严峻耐药形势下碳青霉烯类抗生素的临床应用_佘丹阳_百度文库
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严峻耐药形势下碳青霉烯类抗生素的临床应用_佘丹阳
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【关键词】&&碳青霉烯类抗生素 药理学特性 耐药 临床应用
第一个天然碳青霉烯（carbopenems）类抗生素硫霉素(thienamycins)于1976年由默克公司从牲畜链霉菌（streptomyces cattleya）中发现。碳青霉烯类抗生素是一种非典型β内酰胺类抗生素，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌具有很强的抗菌活性。属于繁殖期杀菌剂，对多种β内酰胺酶高度稳定，在临床上被用于治疗重症细菌性感染、多重耐药株感染、医院获得肠杆菌属细菌的感染或免疫功能低下者感染。目前，已有两代产品应用于临床，分别以亚胺培南和美洛培南为代表。
& & 现对该类药物的药理学特性、耐药情况、临床应用作一概述。
& & 1&&品种介绍
& & 由于天然的碳青霉烯类抗生素的不稳定性，目前应用于临床的都是半合成的碳青霉烯类抗生素。目前已经上市的有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、比阿培南、艾他培南和多尼培南，在临床使用过程中均获得了较高的评价。
& & 1.1&&亚胺培南(imipenem)& &亚胺培南（商品名泰能）是第一代碳青霉烯类抗生素的代表品种，其对肾脱氢肽酶1(dehydropeptidasse1, DHP1)不稳定，易被降解，降解后产生肾毒性，因此，临床上与DHP1抑制剂西司他丁按一定比例(通常为1∶1) 制成复方制剂联合使用，以防止亚胺培南在肾小管处被破坏，减少亚胺培南的肾毒性[1]。
& & 1.2&&帕尼培南(panipenem)&&帕尼培南（商品名克倍宁）为亚胺培南的类似物，与亚胺培南相比，其对DHP1的稳定性强。由于其肾毒性，临床上与有机阳离子转移抑制剂倍他米隆按一定比例(通常为1:1)制成复方制剂联合使用。
& & 1.3&&美罗培南(meropenem)&&美罗培南（商品名美平）是第二代碳青霉烯类抗生素的代表品种，是第一个可以单独使用的碳青霉烯类抗生素[4]。对中枢神经系统及肾脏都很安全，增强了对革兰阴性杆菌，特别是对铜绿假单胞菌(PA)的抗菌活性。
& & 1.4&&比阿培南(biapenem)&&比阿培南是继美罗培南以后第二个可以单独给药的碳青霉烯类抗生素，与其他已上市的碳青霉烯类抗生素相比，其肾毒性几乎为零，且无中枢神经系统毒性，是更安全、有效的碳青霉烯类抗生素[3]。
& & 1.5&&艾他培南(ertapenem)&&艾他培南是一种广谱长效、对DHP1稳定的碳青霉烯类抗生素,有较高的蛋白结合率,半衰期也较长[4]。
& & 1.6&&多尼培南(doripenem)&&多尼培南是一种新的碳青酶烯类广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数β内酰胺酶稳定的特点。
& & 2&&作用机制
& & 碳青霉烯类抗生素通过抑制胞壁粘肽合成酶即青霉素结合蛋白(penicillin binding protein, PBP) 阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀、溶解而杀灭细菌。
& & 作用特征:①抗菌谱广。对革兰阳性的需氧菌、厌氧菌和革兰阴性的需氧菌、厌氧菌均有抗菌作用，但对真菌无作用。②抗菌作用强。其最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)非常接近，此外本类抗生素对细胞壁有强大的穿透力，可通过鲍林蛋白以外的通道穿过细胞膜而起作用。③对多数细菌产生的β内酰胺酶高度稳定(包括超广谱β内酰胺酶ESBLs)，与第3代头孢菌素无交叉耐药性，对一些耐药致病菌也有较强的抗菌作用。④具有抗生素后效应(PAE)[5]。PAE是指细菌与抗生素短暂接触后，当药物浓度下降至低于MIC或消失时，细菌的生长仍受到持续抑制的现象。美罗培南对大部分阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌及粪肠球菌能产生长达几小时的PAE。用4 MIC的帕尼培南和亚胺培南与细菌共同孵育2小时后，两者对金葡菌、粪肠球菌、大肠埃希菌、绿脓杆菌的PAE分别为2.18、1.69、2.58、2.67小时和1.42、1.44、1.72、2.09小时，可见帕尼培南对此4种菌的PAE显著优于亚胺培南[7]。碳青霉烯类药物对革兰阳性和革兰阴性菌呈明显的浓度依赖关系，随着药物浓度的增加，PAE有增加的趋势[8]。
& & 3&&临床应用
& & 碳青霉烯类抗生素适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染，是治疗产ESBLs菌株感染疗效最佳的一类药。临床上主要用于敏感菌引起的呼吸、泌尿、生殖系统感染，腹腔、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症等。
& & 3.1&&亚胺培南&&临床上使用的是亚胺培南和西司他丁1:1的复方制剂，对敏感菌引起的败血症、尿路感染和妇科感染的有效率在95%以上，对软组织、骨关节和腹腔内感染的有效率超过90%，下呼吸道感染的有效率为85%，细菌清除率76%～92%[9]。本品不适合用于脑膜炎的治疗，不得与阿昔洛韦联用。
& & 3.2&&帕尼培南&&临床上使用的是帕尼培南和倍他米隆1∶1的复方制剂，推荐剂量每天1g，分2～3次给药。对127例细菌感染患者[10]，本品的临床有效率达89.0%，对68例下呼吸道感染的有效率为85.3%，痊愈率为57.3%；对35例尿路感染的临床有效率为97.1%，痊愈率为80.0%；治疗腹腔感染24例有效率87.5%，痊愈率70.8%。
& & 3.3&&美罗培南&&适用于治疗由单一或多种细菌引起的成人及儿童感染、重度肺炎、院内获得性肺炎、其他抗生素治疗无效的尿路感染、脑膜炎、败血症等[11]。临床观察表明美罗培南对急性呼吸道感染的临床有效率为86.38%[12]，泌尿科感染的有效率为75.5%，妇产科感染的有效率为92.65%，眼科疾病的治疗有效率达90.0%[13]。但美罗培南与疫苗合用可使疫苗失效，与丙戊酸钠合用可使后者的血药浓度降低，导致癫痫发作[1] 。
& & 3.4&&临床给药方案&&由于碳青霉烯类具有较长的PAE，故可适当延长给药的间隔时间，每天2～3次给药即可满足中重度感染的需要。常用的给药方法有多次间歇给药和单次持续静脉给药。持续静脉给药的疗效优于多次给药，这在难治性病原体如铜绿假单胞菌所致感染的治疗中表现得尤为突出，是目前临床上最佳的给药方案[14～16]。另外，对于存在负荷过重、左心衰或肾衰竭，需要限制液体入量的患者，用少量液体快速给药则显得更为方便。亚胺培南由于溶解度较低不能静脉快速给药，但美洛培南可以采用此法，且能为不同患者所耐受，包括儿童和老人。
& & 4&&不良反应及耐药性
& & 4.1&&不良反应& &碳青霉烯类抗生素不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少或增多、血红蛋白减少等，并可致抗人球蛋白试验阳性，ALT或AST升高，血胆红素或碱性磷酸酶升高，但一般能为患者所耐受。同时，可导致皮疹、瘙痒、发热、休克等过敏反应，因此对过敏体质者慎用。而当超剂量使用时可出现神经系统毒性，如头痛、耳鸣、听觉暂时丧失、肌肉痉挛、精神错乱、癫痫等，尤其是肾功能不全伴癫痫者，所以一旦出现震颤、肌肉痉挛或癫痫，应立即减量或停药[17]。
& & 4.2&&耐药性
& & 4.2.1&&耐药机制&&细菌对碳青霉烯类耐药的机制包括四个方面[18～19]：①产β内酰胺酶(金属酶与丝氨酸酶)，水解碳青霉烯类；②PBP亲和力降低；③主动外排机制；④外膜蛋白D2的缺失，导致药物难以到达PBP结合位点。其中产金属β内酰胺酶是其最重要的耐药机制。
& & 4.2.2&&天然耐药&&临床上某些细菌对碳青霉烯天然耐药，如嗜麦芽寡养单胞菌、气单胞菌属、黄杆菌属、高曼军团菌、腊状杆菌及少数脆弱拟杆菌。其耐药机制主要是产染色体介导的金属酶。这些染色体金属酶具有种属特异性，属非获得性酶。
& & 5&&小&&结
& & 碳青霉烯类抗生素自问世以来，因其抗菌谱广、抗菌活性强、耐受性良好、毒性较低等特点而成为临床用于治疗重症细菌性感染、多重耐药株感染、医院获得肠杆菌属细菌感染的有力武器。但近年来，临床菌株产获得性金属β内酰胺酶的报道日渐增多，细菌对于碳青霉烯类抗生素耐药的形势越来越严峻，因此，临床应用本类抗生素时在严格掌握适应证的同时，应当注意改善给药方案，以减少用量，防止细菌耐药情况的发生。
【参考文献】
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13Norrby SR,Newell PA,Faulkner KL,et al.Safety profile of meropenem: international clinical experience based on the first 3125 patients treated with meropenem.J Antimicrob Chemother,1995,36(Suppl A):207
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18Limanaky AS,Musi MA,Viale AM.Loss of a 29kilodalton outer membrane protein in Acinetobacter baumarmii is associated with imipenecn resistance.J Clin Microbiol,):4776
19Nordmarm P,Poirel L.Emerging carbapenemsase in Gramnegative aerobes.Clin Microbiol Infect, ):321
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