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DAA小分子药物治疗慢性丙型肝炎
&&&& 丙型肝炎HCV感染的治疗近年来取得了令人鼓舞的进展，PEG-IFN联合利巴韦林是现阶段丙肝治疗的标准方案，50%~90%的患者（根据基因型的不同）可以达到持续性病毒学应答（SVR），获得治愈。但是仍有部分患者特别是一些难治性患者效果不佳或不适合标准方案的治疗。
&&&& 近年来研究发现的直接作用抗病毒药物(Direct Acting Antiviral agent，DAA)给难治性丙肝带来了希望。目前发现的DAA小分子药物主要作用于HCV的NS3/NS4蛋白酶及NS5B RNA聚合酶。Telaprevir（TVR）是目前最有前景的HCV蛋白酶抑制剂，近期报道的PROVE-2试验发现每日3次TVR 750mg联合标准方案治疗12周，然后用标准方案继续治疗24周，对初治的基因1型丙型肝炎可获得69%的SVR。PROVE-3试验证实此方案对初治失败的（无反应或复发者）基因1型丙型肝炎也取得了52%的SVR，而且复发率仅4%，明显低于标准方案48周28%的复发率。这些结果说明TVR联合标准方案治疗基因1型慢性丙肝（无论初治患者还是初治失败者）均获得较高的SVR。另一种小分子药物，R7128，是一种HCV RNA聚合酶抑制剂，联合标准方案治疗初治基因1型慢性丙肝患者的RVR近90%，复治的基因2、3型丙肝患者的RVR也达到了90%。
&&&& 尽管DAA联合标准方案治疗初治的或治疗失败的基因1型慢性丙肝患者取得了令人鼓舞的效果，给这些患者带来了希望，但仍面临诸多挑战：首先这些DAA小分子药物的疗效取得均建立在联合标准方案的基础上，从而药物的副反应可能增加，患者的耐受性降低，而且，还存在一些不适合或不能耐受标准方案治疗的慢性丙肝患者，无法获益于新的联合治疗方案。其次，DAA小分子药物单药治疗，特别是蛋白酶抑制剂类药物，虽然可获得较理想的HCV抑制，但HCV很容易发生耐药突变，一般治疗2周左右即可产生耐药突变。近来研究还发现很多基因1型慢性丙肝患者在基线水平就已存在这些药物的耐药位点，影响药物对HCV的抑制作用。另外用药后还容易出现多耐药位点。尽管此次ESAL报道用HCV聚合酶抑制剂R7128 治疗基因1、2、3型患者4周，尚未发现针对R7128的S282T耐药突变，但长期用药的耐药情况尚不清楚。最后，DAA小分子药物联合用药方案也需要更多的研究，对于那些不适合IFN治疗的患者，DAA药物之间的联合用药，如蛋白酶抑制剂与聚合酶抑制剂二联，或与利巴韦林三联等，能否降低耐药突变的发生或提高SVR，为不能接受IFN治疗的难治性丙肝患带来福音，我们拭目以待。
&&&& 总之，DAA小分子药物的研究方兴未艾，新的药物不断出现，给一些难治性丙肝患者带来了希望，已成为抗HCV药物治疗研究的重要方向，随着低耐药、高疗效、副作用少的此类药物不断开发，以及新的药物联合方案的研究，相信在不久的将来必将给慢性丙肝的治疗带来新的突破。
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急救电话：DAA不是神药！
↑点击上方“医学界临床药学”加关注哦↑最近DAA火的厉害，丙肝患者们都仿佛看到了神药一般的去追捧，不论是索非布韦还是其他看不懂名字的进口药，不论是通过代购去他国买到还是自己通过旅游出国去买，不问是不是合适吃该怎么吃，也不管是不是仿制药，就是买到了吃了再说。这样对疾病的管理是相当不利的，DAA不是神药，大家都应该理性的去看待。小雨今天就与大家来分享关于丙肝患者选用DAA的问题。来源：雨露肝霖您知道什么是DAA吗？　　DAA（direct-acting antiviral agents），直接抗病毒药物。DAA对于慢性丙型肝炎的抗病毒治疗是一个重大的发展。DAAs主要分为NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂等。2010年之后陆续有各种DAA药物被批准上市，也陆续有新的DAA药物进入临床试验。从boceprevir，telaprevir开始到现在的sofosbuvir，ledipasvir。下图为已批准上市的和在研的DAA药物。　　实在是有些多，而且名字实在是有些难记。而2015年美国、欧盟及部分亚太国家批准上市的DAA药物如下：　　不过，至今在中国还没有任何一种DAA上市。您听到的DAA疗效是不是这样的？　　不可否认的是DAA确实是提高了丙肝患者整体的持续病毒学应答（SVR）。您听到的DAA疗效是不是这样的：DAA在您心里是神药吧？　　不仅仅是因为听到，还有一些患者可能已经在用某些DAA进行治疗了，而且治疗后不久HCV RNA可能已经转阴了。于是患者圈中便开始一传十，十传百，传着传着DAA成了神药了，只要是个丙肝患者便开始想方设法的去弄DAA，不管是sofosbuvir单药还是复合片Harvoni，吃了再说。　　那么，问题来了！1.DAA实际疗效有那么好吗？　　DAA的整体疗效是不错的，特别是对于欧美患者来说，从50%的SVR提高到90%，确实是大的飞跃。但是，并不是任何一种DAA，任何一种丙肝患者的疗效都可达到90%。例如，今年8月发表在gastorenterology上的关于sofosbuvir的研究结果表明：sofosbuvir联合利巴韦林治疗基因2/3型患者16周SVR仅为72%，24周也仅达到85%，加入长效干扰素后可达90%以上。对患有肝硬化的基因3型的患者，治疗16周SVR仅为51%。　　因此，2.DAA您拿的到吗？怎么拿到？　　现在大家都在讨论DAA的可及性的问题，也就是咱们中国丙肝患者拿得到DAA药物吗？首先看看DAA在中国的临床试验进展。基本上最快的也只在临床总结阶段，大多数都还处在临床申请和刚开始临床的阶段，保守估计，至少3年之内我国都还没有DAA的上市。　　那么，即便如此，中国患者还是能通过各种途径拿到DAA药物，包括代购，旅行团出国购买等方式，而且药物价格还挺美丽。但是其中的问题是：　　DAA药物存在大量的仿制品　　大多数都是不正规的购入　　患者对DAA盲目崇拜，但是购买和使用大多不规范。　　因此，患者使用这些途径得来的DAA风险是很高的，安全性也存在问题。现在国际上大都推荐DAA的组合或是复合片来治疗丙肝，但是大多数患者通过不正规途径购买到的DAA为单药，因此疗效可能并没有期望的好，且耐药屏障低。3.DAA您治的起吗？　　DAA药物的价格您应该是听说过的，大多需要几十万人民币/疗程。　　但是中国患者的经济负担是巨大的。根据国家统计局数据，2014年我国城镇居民人均可支配收入仅为20167元，而农村居民仅为10489元。如此高昂的DAA价格，大多数人是无法承受的。　　但是通过不正规方式获得的DAA的价格，就另当别论了。在风险高的基础上获得的低价似乎并不会让人太安心。4.DAA的耐药和复发您心里有数吗？　　DAA的疗效一直是关注的焦点。而耐药和复发是最近才陆续成为讨论的热点。关于DAA治疗过程中的耐药和治疗后长期随访的复发率还并未有公开结果发布。只是在相关文献中了解到其耐药和复发率约为1%-7%，且仅为短期的数据。　　最近比较受关注的是DAA的基线耐药突变体存在的问题。最近有多篇高水平文章报道了相关问题，即患者在治疗起始就拥有某些DAA的耐药突变株，可能会影响其治疗结果，因此选择药物的时候需要避开这些相关的DAA药物。另外患者最好在DAA治疗前进行基因测序来进行药物选择判断。例如：对于基因1型患者使用如下DAA组合时，如果存在基线RAVs，其SVR会急剧下降。　　近期，魏来教授发表在中国医学杂志英文版上的一篇 “中国初治基因1b型丙肝患者的直接抗病毒药物耐药相关多态性”文章。　　文中研究了与DAA治疗失败相关的耐药相关突变体发现： 56.6%患者存在simeprevir耐药相关的S122G突变体，10.1%的患者存在与Daclatasivr + ledipasvir耐药相关的Y93H突变体，而94.2%的患者存在与sofosbuvir耐药相关的C316N突变体。表明大多数的中国基因1b型丙肝患者都存在DAA相关的耐药相关突变株。因此中国基因1b型丙肝患者进行DAA治疗前可能需要进行HCV 基因组相关测序。这对于使用DAA药物的患者来说又会增加额外的经济和心理负担。DAA安全吗？　　FDA关于DAA相关安全性问题的几次警告相信您也并不陌生：　　虽然这些严重的不良反应都是相关的特殊患者服用了可能与DAA药物有相互作用的药物造成，但这难免会让人担心DAA与更多药物之间的相互作用问题。近期也有高分文章对胺碘酮和索非布韦的相互作用进行了讨论，建议在DAA研发时进行更广泛的药物间相互作用的研究。　　这些您知道吗？1.中国患者的疗效您知道吗？　　中国丙肝患者的标准治疗方案为聚乙二醇干扰素联合利巴韦林。由于中国丙肝患者大多为IL28B CC基因型，对于标准方案的治疗疗效存在优势。基因1/4/6型患者SVR可达80%以上，基因2/3型患者甚至可达90%。这与DAA的实际疗效是相当的，即便是稍低于DAA，那么您愿意多花几十万的价格去获得那增加的不到10%的SVR吗？另外，使用标准方案治疗的患者获得SVR后可以获得长期随访期间持久的病毒学应答，而DAA药物还未有相关数据。　　上个月在北京举办的“中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议”上，侯金林教授提到，马上将会有第一支国产长效干扰素的上市，且性价比高，应该是中国丙肝患者不错的选择。2.最新指南怎么说？　　2015版《丙型肝炎防治指南》于上月在北京正式发布。虽然此次丙肝指南中加入了相关DAA治疗的推荐，但是我们看看整体推荐意见如下：　　推荐意见4：PR（聚乙二醇干扰素联合利巴韦林）方案是我国现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证的患者。　　推荐意见5：以DAAs为基础的抗病毒方案包括DAA联合PR，DAAs联合利巴韦林，以及不同DAAs联合或复合制剂，三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者。即使医疗资源有限，也要在考虑患者意愿，病情及药物可及性的基础上，决定优先接受抗病毒治疗的患者。　　在待解决的问题中也提到了DAA的相关问题，说明还有待进一步研究确定：　　DAA治疗慢性丙肝获得SVR后长期有效性和安全性问题。　　DAA治疗丙肝肝硬化及失代偿患者，获得SVR后改善疾病并发症及预后研究。　　DAA治疗对预防肝硬化及其并发症和HCC的长期影响。　　DAA的耐药及药物相互作用，特别需要关注DAA与中草药相互作用的问题。　　对DAA与PR治疗策略进行药物经济学评价。　　总的来说，我国丙肝患者现阶段标准治疗方案仍然为聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗。但是对于有DAA治疗需求的患者，可考虑多方面因素来接受治疗。DAA的长期有效性和安全性问题以及耐药、药物相互作用仍然需要进一步的研究。想与全国成千上万的同行们分享您的经验与知识吗？快来加入我们吧！来稿来信请以word文档形式发送至邮箱zhaochenglong@，并注明姓名、职称、工作单位以及联系方式等，稿费：100~300；加小编微信，有机会进入我们的QQ群与微信群，与更多同行交流学习，请务必注明工作单位与姓名，否则小编容易忽略哦。
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2015 AASLD丙型肝炎指南解读——DAA药物治疗的临床应用及管理
发布：　|　来源：临床肝胆病杂志　|　浏览：626
DAA可有效清除患者体内的HCV，改善或减轻疾病进程，达到治愈目的。日美国肝病学会发布丙型肝炎诊治指南，为临床规范合理使用DAA提供依据，同时明确丙型肝炎患者治疗前、治疗中及治疗后的监测指标，实现真正意义上的治愈。随着临床上
DAA已逐渐广泛开展应用，规范合理使用DAA及监测指标的完善刻不容缓。
慢性丙型肝炎(CHC)初治患者，基因1、4、5、6型首推复方单片Harvoni(ledipasvir +
sofosbuvir)，疗程12周，合并肝硬化的患者疗程增至24周;或者选用sofosbuvir+利巴韦林(ribavirin,
RBV)疗程24周，若加用simeprevir，疗程缩至12周，干扰素耐受患者可加用聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)(sofosbuvir+ PEG-IFN+
RBV)方案，现有临床数据显示基因1、4型也可选用片剂组合 ViekiraPak (paritaprevir+ ritonavir+
ombitasvir+Dasabuvir，PrOD)+RBV或者复方单片PrO(paritaprevir/ ritonavir/ ombitasvir)+
RBV，无肝硬化患者疗程
12周，肝硬化患者延至24周。基因2型使用sofosbuvir+RBV治疗12周，肝硬化患者延长至16周。基因3型推荐sofosbuvir+
PEG-IFN+RBV治疗12周，干扰素不耐受仅使用sofosbuvir+RBV治疗患者，疗程需增至24周。
未使用DAA治疗的经治患者推荐复方单片Harvoni，疗程12周;或
PrOD+RBV，基因1a型患者疗程12周，基因1b型患者不加用RBV治疗12周;或sofosbuvir+simeprevir，疗程12周。合并肝硬化患者疗程增至24周，或联合RBV时维持12周疗程。经PEG-IFN联合DAA治疗失败的患者，指南建议筛查相关耐药位点，慎重选择治疗方案。已知的不同药物的耐药位点信息见表1。其中非结构蛋白酶3区(NS3)的Q80K多态性在基因1型中较常见，对simeprevir耐药，继而产生低应答率;非结构蛋白酶5A区(NS5A)若不存在耐药位点，可用Harvoni+RBV方案;若存在NS5A耐药位点但未检测到NS3区耐药位点，可用
sofosbuvir +
simeprevir方案。因此，经治患者治疗前筛查预存耐药位点具有一定的临床指导意义，同时也为治疗失败患者提供其他有效治疗方案。
感染CHC可能无明显症状，大多数被感染者并不知情。因此注射吸毒或人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性的男同性恋等存在高风险的人群建议每年进行HCV检测，首先进行HCV抗体检测，一旦血清检测结果呈阳性，可结合HCV
RNA检测来断定是否感染。
抗病毒治疗前12周内完善以下实验室检测：
丙型肝炎基因型和基因亚型;HCV RNA定量;全血细胞计数(Complete blood
count,CBC);国际标准化比值(INR);肝功能指标(白蛋白、TBiL和DBiL、ALT、AST、ALP水平);肾小球率过滤(glomerular
filtration rate，GRF);使用干扰素者需检测促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)。
对于丙型肝炎特殊人群需特异性选择合适的治疗方案来控制疾病的进展，警惕不良反应。HIV/HCV共感染者需评估药物间的相互作用，为确定治疗方案提供依据。若使用simeprevir，其与抗逆转录病毒药物间存在相互作用，与efavirenz、darunavir、etravirine等药物联合使用时显著降低simeprevir的血药浓度。肝移植患者常应用的质子泵抑制剂，会减弱ledipasvir的吸收。对于育龄妇女在接受含RBV抗病毒治疗方案前，建议做血清妊娠检测，同时避免怀孕，直至停止用药半年后。
抗病毒治疗中应注意临床监测及电话随访以确保药物依从性，同时监测不良事件的发生和新处方药可能发生的药物间相互作用;治疗4周时应检测CBC、肌酐水平、计算GFR、肝功能指标作为临床评估。接受干扰素治疗的患者每12周检测TSH。服用RBV的患者检测CBC，监测药物的毒性作用。若治疗期间HCV
RNA检测不到或者水平不持续升高，抗病毒治疗方案不应中断。若治疗4周时ALT值升高
10倍以上应及时终止治疗，或者虽然ALT值未升高10倍以上但是伴随乏力、恶心、呕吐、黄疸及胆红素、ALP或
INR升高时也应该终止治疗，不伴随这些症状时应在6周和8周时重复检测，如检测指标持续升高，同样应考虑终止治疗。治疗4周后HCV
RNA定量阳性，2周后重复检测HCV RNA定量，当治疗6周时或更长时间HCV
RNA定量数值升高10倍，则应终止治疗，避免后续治疗出现交叉耐药，保证治疗的有效性。
最终未获得病毒学应答的患者应每半年到一年定期监测肝功能、CBC、INR等指标评估疾病进展情况。处于进展期肝纤维化(F3或F4)的患者建议每半年进行超声检查，监测肝癌的发生。肝硬化患者应行内镜检查监测食管静脉曲张。进展期及肝硬化患者尽管达到了持续病毒学应答，但是依然有复发的可能，因此需定期监测。使用过sofosbuvir或simeprevir的基因1a型患者或者使用过NS5A类药物的基因1型患者可做相关基因检测以便后续治疗方案的选择。
获得持续性病毒学应答且不合并进展期肝纤维化的患者(F0～F2)随访同健康人群。但当存在持续性HCV感染风险或存在无法解释的肝功能异常进展时需检测HCV核酸来评估是否为HCV复发或者再感染。存在进展期肝纤维化(F3或F4)患者建议每年两次超声检查监测肝癌的发生。肝硬化患者需行内镜检查监测静脉曲张，并及时治疗和随访。同时接受免疫抑制剂治疗(如糖皮质激素、抗代谢药物、化疗药物等)患者的随访同健康人群，不建议预防性随访监测HCV复发。
DAA应答率高、副作用低，具有广泛临床应用前景，在中国已开展临床试验，不久也将应用于临床。鉴于DAA存在耐药性，尤其是我国存在难治型及治疗失败的患者，需规范合理使用DAA，完善监测指标，定期监测来提高疗效同时减少耐药的发生，优化选择治疗方案，实现真正意义上的治愈。
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