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非小细胞肺癌免疫治疗研究进展
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指示前列腺去雄治疗转非的后续治疗意见
状态：就诊前
希望提供的帮助：
请示”超声刀“是否合适？那星做？请示后续治疗意见。转到你院续治可否？非常谢谢！
所就诊医院科室：
上海第六人民医院 泌尿外科
治疗情况：
医院科室：
上海第六人民医院
治疗过程：03年去雄、放疗、打诺雷德、用FTA，13年PSA上升，请示后续治疗。
你好，可以转我院治疗，我们科在浦东分院每周三下午、周五下午都有前列腺肿瘤专病门诊，会系统化治疗，可以将病人资料一起带来看一下。预约电话.
疾病名称：前列腺癌多发盆腔转移骨转移&&
希望得到的帮助：吃阿比后哪个阶段能配合其他减瘤负担方案。
病情描述：2015年11月确诊前列腺癌，腹膜后淋巴转移，多发骨转移，病理分期4加3，pas1000多，开始内分泌治疗，没有放化疗，28天挫来磷酸，30天抑那通，康士得1天1片，截止4月psa降到345，5月发烧经过治疗退...
疾病名称：前列腺癌&&前列癌手术&&
希望得到的帮助：1：本人要求请主任做机器人手术行吗？2：仁济医院的病理报告有效吗？3：住院要多少天，...
病情描述：两年前发现PSA18,未重视，一个月前复查PSA39,十一月二十九日在上海仁济医院行前列腺穿刺：腺癌，3+4=7，骨扫描，MRI未发现骨转移，仁济医院已安排月底手术。
疾病名称：前列腺癌晚期&&
希望得到的帮助：多西他赛阿比特龙？ARV7和基因检测？
病情描述：2015年12月发现并确诊前列腺癌晚期，psa4400，骨转移，肝转移，1月底开始内分泌治疗，治疗时psa5500，2月底大于1万，3月底5100，4月底2400，5月底1080，6月底797，内分泌治疗（比卡鲁胺加亮丙瑞...
疾病名称：前列腺炎，睾丸囊肿，疑似前列腺癌&&
希望得到的帮助：请帮忙给出资料方案
病情描述：男,58岁。左侧睾丸及附丸肿大，有囊肿，触痛明显，中央沟消失。
疾病名称：前列腺癌&&
希望得到的帮助：请问是否确定是前列腺癌？
病情描述：体检发现psa值14，无尿急尿频等症状。骨扫描未见异常，核磁共振检查诊断不排队前列腺癌。请问这个检查结果是否可以确定是前列腺癌？属于什么期？
投诉类型：
投诉说明：（200个汉字以内）
黄翼然大夫的信息
泌尿系统肿瘤诊治
黄翼然，男，1955年1月生于上海。上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科二级教授，主任医师，博士生导师，中...
泌尿外科可通话专家
副主任医师
郑大一附院
副主任医师
上海华山医院
副主任医师
上海市肿瘤医院
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郑大一附院
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上海第一人民医院
好大夫在线电话咨询服务副主任医师 副教授
激素抵抗性前列腺癌的治疗进展
作者：张海梁|发布时间：|浏览量：2087次
从上世纪40年代开始，内分泌治疗（包括手术或药物去势、雄激素受体拮抗剂、以及其他抗雄激素药物）已经成为了晚期转移性前列腺癌的一线治疗方案。然而，既往研究已发现，几乎所有一开始对内分泌治疗敏感的前列腺癌患者最终都将发展成激素抵抗，即对内分泌治疗无反应或内分泌治疗反而促进疾病进展，导致不可逆的临床进展恶化，并最终导致患者死亡。内分泌治疗的中位敏感期一般为18～24个月，仅有极少部分（约8％）患者可长期保持对内分泌治疗的敏感性。一旦发展为激素抵抗，前列腺癌患者的中位生存时间仅12个月。上世纪90年代以前，激素抵抗性前列腺癌的治疗是乏术的；然而随着新的治疗方案的不断涌现，人们对之不再一筹莫展。复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科张海梁
激素抵抗的定义
必须同时满足以下条件：
1，& 血浆睾酮达到去势水平（通常定义去势水平为&50ng/ml）；
2，& 连续3次间隔2周测得的血浆PSA递次上升；
3，& 停用抗雄药物至少4周（康士得需停药至少6周）；
4，& 在运用二线内分泌治疗的情况下，PSA仍持续上升；
或出现骨或软组织病灶继续进展。
对雄激素抵抗或激素非依赖的产生机制还没有确切阐明，主要的可能假设是：
1，& 激素抵抗性前列腺癌细胞克隆的选择生长；
2，雄激素受体发生变异；
3，前列腺癌细胞适应去雄环境；
4，前列腺癌细胞信号传导途径发生改变；
5，抗凋亡基因的上调等（1）。
激素抵抗性前列腺癌（Hormone Refractory Prostate Cancer，HRPC）的治疗是一种多学科，多策略的综合治疗。
一，维持雄激素剥夺治疗
如果患者血睾酮未达到&50ng/ml，应继续使用LHRH-a（促黄体生成素释放激素类似物），确保血睾酮维持于去势水平（4，5）。
在过去很长一段时间内，前列腺癌一直被认为是一种对化疗不敏感的恶性肿瘤。1988年至1992年间，先后有26种化疗单药被运用于前列腺癌的治疗，总体反应率仅8.7％，中位生存时间10-12个月，疗效让人失望；而且化疗带来众多的毒副作用，使化疗一度遭遇冷落（2）。多西他赛的出现为前列腺癌的化疗开辟了崭新的前景，2004年ASCO上报道的两个III期临床试验TAX327和SWOG9916更是确立了以多西他赛为核心的化疗在HRPC治疗中的首选地位。
1，一线化疗方案
TAX327临床试验证实了多西他赛联合强的松比米托蒽醌联合强的松有更高的生存时间，延长25％。推荐方案剂量为多西他赛75mg/m2，d1，每3周1次静脉滴注，联合强的松5mg，口服bid，d1-21，每21天为1周期。该剂量组合的生存率比同期对照的多西他赛30mg/m2，d1，每周1次静脉滴注方案的生存率略高，并明显高于米托蒽醌12mg/m2每3周1次静脉滴注，中位生存时间分别为18.9个月，17.4个月和16.5个月(3)。
SWOG9916临床试验比较了多西他赛联合雌二醇氮芥和米托蒽醌联合强的松的治疗差异。推荐方案为多西他赛75mg/m2，d1，每3周1次静脉滴注，联合雌二醇氮芥280mg，d1-5，每日2次口服，每21天为1周期。2组的中位生存时间分别为17.5个月和15.6个月（4），多西他赛联合雌二醇氮芥使生存时间延长了20％。
多西他赛主要通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，起到破坏肿瘤细胞的有丝分裂，抑制肿瘤生长、促进肿瘤凋亡的作用。另一方面，基于转移性前列腺癌无论是原发灶或转移灶均高表达Bcl-2抗凋亡基因，Bcl-2的磷酸化会抑制其抗凋亡作用，而多西他赛是一个高效的磷酸化促进剂，因此它能抑制了Bcl-2基因的抗凋亡作用，诱导前列腺癌细胞凋亡。2个III期临床试验都是以多西他赛为中心的，目前还没有试验比较多西他赛联合强的松和多西他赛联合雌二醇氮芥之间的治疗差异，因此，这2个方案究竟哪个更好，尚不得而知。
但是，因为雌二醇氮芥有较明显的致静脉血栓的副作用，必须在应用的同时加用抗凝药物，如阿司匹林。相比之下，联合强的松的治疗并没有增加太多的毒副作用，而且血液毒性和胃肠道反应也相对较轻，绝大多数患者可以安全耐受。因此，多西他赛联合强的松可能更容易被患者接受。
以多西他赛为中心的化疗在HRPC治疗中的成功运用，使人们开始探索其在更早期前列腺癌的辅助或新辅助治疗中的应用前景。
2，二线化疗方案
米托蒽醌是第一个被证实对HRPC有效的化疗药物，也是第一个被FDA正式批准应用于HRPC治疗的化疗药物。它是通过和DNA分子结合产生作用，抑制核酸合成而导致前列腺癌细胞死亡。米托蒽醌联合强的松能比单用强的松更好地控制前列腺癌患者的症状，明显提高患者的生活质量（40％以上），在过去的十余年里被认为是HRPC的标准化疗方案。不过，米托蒽醌的应用并没有增加HRPC患者的生存率（5）。该方案的推荐剂量为米托蒽醌12mg/m2，d1，每3周1次静脉滴注，联合强的松5mg，口服bid，d1-21。虽然在多西他赛出现后，该方案已退居二线，但在多西他赛方案耐药的情况下，仍可对一部分患者产生抗肿瘤作用，减轻症状，降低血浆PSA。其原因可能在于米托蒽醌和多西他赛的作用机理不同，两者可能有不同的抗瘤谱。
吉西他宾为主的化疗方案是多西他赛无效时的又一选择。国内报道15例HRPCPSA反应率93％（14/15），其中10例患者的血PSA值降至正常水平（&4ng/ml），4例患者PSA值下降超过50％（6，7）。Morant等（6）发现吉西他宾具有明显止痛和缓解其他症状的作用，即便PSA并无下降，患者的生活质量也有所改善。具体方案为：吉西他宾mg/m2，d1、8，顺铂30mg/m2，d2、8、9。
3，其他可选方案
主要是以雌二醇氮芥为中心的化疗方案。
（1） 雌二醇氮芥联合米托蒽醌：口服雌二醇氮芥140mg每天3次，米托蒽醌每疗程总剂量20mg，每2周为1疗程重复给药，50%的患者血PSA下降&50％，27％的患者出现可测量的软组织肿块体积减小，平均见效时间为9.2个月，平均生存期为15个月。
（2） 雌二醇氮芥联合依托泊苷：依据以往的经验，该方案通常有40％～50％的反应率，虽然副作用较多，但多可耐受。
（3） 雌二醇氮芥联合紫杉醇联合长春瑞宾：联合应用三个作用于微管的药物的Ⅰ期临床试验，雌二醇氮芥300mg/m2口服每天3次，第1、2、3、8、9、10天给药；长春瑞宾20mg/m2静脉滴注每天1次，第3、10天给药；紫杉醇40～50mg/m2逐渐加量静脉滴注每天1次，第3、10天给药；3周为1周期重复给药。总的PSA反应率约50％。
（4） 其他雌二醇氮芥联合多种药物的化疗：国内有学者联合应用雌二醇氮芥、米托蒽醌、酮康唑及依托泊苷治疗HRPC。CR17％，PR58％，SD17％，CR和PR持续4~14个月，平均9个月，疗效肯定。
1，& HRPC相关骨痛和骨相关事件的治疗
HRPC相关骨痛的产生主要有以下2个原因：①之前的内分泌治疗造成骨质丢失、骨密度下降和骨质疏松；②骨转移进展，造成进行性骨破坏。
大约70-80％的HRPC患者发生骨转移，主要累及脊柱、骨盆和胸廓肋骨。这些患者往往会发生骨并发症，即骨相关事件，主要包括：病理性骨折、脊髓压迫和严重骨痛（需放疗姑息止痛）等。骨并发症在很大程度上影响了HRPC患者的生存时间和生活质量，因此，减少骨并发症的发生就等于延长了生存，提高了生活质量。
1，二膦酸盐：有预防骨破坏和延缓骨转移灶播散的作用，可以明显降低骨骼并发症的发生。它可以抑制正常和病理性的破骨反应，主要机制有：①直接抑制破骨细胞的黏附、分化和存活；②间接减少破骨细胞对成骨细胞的抑制作用。
（1） 唑来膦酸盐：是最新一代的二膦酸盐，已被FDA批准用于一线内分泌治疗失败后有骨转移的前列腺癌患者。在Zometa 039 III期临床试验中，间隔1月运用唑来膦酸盐4mg 1次能明显减少骨相关事件的发生率（P＝0.02），并且平均生存时间有所延长（P＝0.09）。多因素分析显示，总体发生骨相关事件的危险性下降36％（12）。唑来膦酸盐是否有利于生存率的提高还需要进一步研究证实。
（2） 帕米膦酸盐和氯膦酸盐：多个多中心随机对照研究的联合分析显示，帕米膦酸盐和氯膦酸盐与安慰剂相比，并未明显改善骨痛评分，也没有减少骨相关事件的发生。
（1） 局部外照射：对明确的骨转移病灶进行局部外照射，单次剂量8Gy，可以有效而快速地缓解骨痛症状。回顾性和前瞻性研究显示，骨痛缓解率达80～100％，完全缓解30％，有效时间6个月左右。对病理性骨折和脊髓压迫也有一定作用。当然，必要时，手术解除压迫也是很好的选择。
（2） 骨示踪核素治疗（核素内照射）：目前运用最多的是89Sr和153Sm，主要用于多发广泛性骨转移疼痛，止痛率为80％。其原理是利用放射性核素产生的β射线的杀伤作用缓解骨转移疼痛。其中，氯化锶（89Sr）的半衰期为50天，内放射作用持续时间90天，主要的毒副作用是骨髓抑制。而153Sm-EDTMP的半衰期仅46小时，其骨髓抑制副作用要比89Sr小的多，相对比较安全。值得一提的是，核素内照射治疗骨痛应当是在HRPC患者已经接受过一线、二线化疗和二膦酸盐治疗后，疼痛仍持续进展时才予考虑，否则过早地运用，一旦发生骨髓抑制是很难纠正的，还有可能造成患者骨髓的不可逆损害，使患者无法接受其他有效的治疗，如一线化疗。
2，& 靶向生物治疗
靶向生物治疗是肿瘤治疗的热点之一，随着研究的不断深入，越来越多的受体或配体相关药物以及免疫相关治疗被运用于肿瘤的治疗，酪氨酸激酶抑制、血管生成抑制剂、内皮素-1抑制剂、疫苗治疗、以及单克隆抗体在临床试验中都有较高的安全性，其中有不少是针对HRPC的。
1，骨化三醇：是类固醇激素维生素D的活性形式，其受体分布于前列腺癌细胞内，具有一系列的抗癌活性，包括诱导分化和凋亡。体外研究发现其对多种前列腺癌细胞株具有抗增殖活性，并能增强包括泰素和铂类等多种细胞毒药物的抗肿瘤活性。II期临床试验联合骨化三醇和多西他赛治疗37例HRPC，具体方案为0.5ug/kg第1天口服每周1次，多西他赛36mg/m2第2天静脉滴注每周1次，连续6周休息2周，8周为1周期。结果发现81％的患者PSA下降超过50％，而PSA下降超过75％的患者达到了59％，中位生存时间19.5个月，1年生存率89％。相关的一个比较骨化三醇联合多西他赛与单用多西他赛治疗HRPC的多中心II期对照研究已经结束入组，其结果将于今年下半年报道。
2，Atrasentan：内皮素-1在转移性HRPC较正常前列腺上皮及局限性前列腺癌上皮表达更高，其功能在于诱导前列腺癌细胞的增殖，并作为成骨细胞的有丝分裂原抑制破骨。Atrasentan是一种高选择性内皮素受体A拮抗剂，已经被FDA批准运用于前列腺癌的治疗。2个多中心随机双盲II期临床试验M96-594和M96-500评价了Atrasentan在HRPC中的疗效。Atrasentan的推荐剂量为10mg，与安慰剂相比，PSA进展时间被延长了1倍多，中位疾病进展时间推迟近50％（8，9）。
3，Bevacizumab（Avastin）：是特异性血管内皮生长因子抗体，通过抑制血管生成起到抗肿瘤作用。GALGB 90006临床II期试验中，多西他赛、雌二醇氮芥和bevacizumab被联合应用治疗HRPC，剂量为多西他赛70mg/m2 d2，雌二醇氮芥280mg d1-5 每日2次口服，bevacizumab 15mg/kg d2，每21天为1周期。PSA反应率达81％，中位生存时间为21个月（10）。另一个随机双盲对照的III期临床试验GALGB 9040将在今年年底开始入组病人，评价多西他赛联合强的松再加bevacizumab对HRPC总体生存率的影响。
4，Thalidomide（沙力度胺）：具有抗血管生成活性。Figg（13）等进行的一项随机的Ⅱ期临床试验显示，应用thalidomide单药治疗HRPC，剂量从200mg/d渐增至1200mg/d，结果18%的患者PSA下降50%以上。Dahut等（11）的II期临床试验比较了多西他赛单药和沙力度胺联合多西他赛治疗HRPC的疗效差别，PSA反应率分别为37％和53％。
5，Provenge（APC8015）：是一种前列腺癌肿瘤疫苗，是将从每个患者体内通过分离、扩增并在前列腺磷酸抗原（PAP）中孵育活化的方式收集雄激素呈递细胞重新注入此患者体内，利用产生的抗肿瘤免疫反应达到治疗HRPC的目的。III期临床试验D9901证实了其能延长无症状的转移性激素抵抗前列腺癌患者的生存时间。观察36个月，接受Provenge治疗患者的中位生存时间为25.9个月，相比安慰剂组为21.4个月；而且在生存率方面，Provenge组为34％（28/82），明显高于安慰剂组的11％（5/45）。另外，Gleason评分≤7分的患者治疗效果要好于Gleason评分≥8分者。
6，Genasense：癌基因Bcl-2在激素抵抗性前列腺癌细胞中是过度表达的。Genasense是一种反义Bcl-2寡聚核甘酸，在临床前期的试验中显示出对Bcl-2基因强大的抑制作用，能延迟激素抵抗的转变，并且能增强前列腺癌的化学敏感性。临床前期研究发现Bcl-2反义寡聚脱氧核苷酸还可以通过增强泰素的细胞毒作用，产生抑制前列腺癌细胞生长的作用。
7，诱导分化药物13-顺式-维甲酸联合干扰素：实验室研究已经证实13-顺式-维甲酸+联合干扰素能够降低Bcl-2的表达，ECOG3899研究显示13-顺式-维甲酸+干扰素联合紫杉醇治疗晚期前列腺癌具有一定的临床疗效，目前13-顺式-维甲酸+干扰素联合泰索帝治疗HRPC的研究正在进行当中。
8，其他：尚处于早期开发中的药物包括酪氨酸激酶抑制剂如imatinib（Gleevec）、gefitinib（Irresa）、sunitinib、erlotinib以及蛋白酶抑制剂bortezomib。J591是一个前列腺特异膜抗原（PSMA）单克隆抗体，目前也在临床试验中。
目前HRPC的标准治疗应该是雄激素剥治疗、化疗和二膦酸盐的应用，以多西他赛为核心的化疗是当今HRPC治疗中唯一可提高生存率的治疗，诸多处于探索中的生物治疗方案很有希望成为将来替代化疗的治疗方法。
参考文献：
1.&&&&&&&&&& Alan S, Martin G, Antonio H, etc. Mechanisms of the development of androgen independence in prostate cancer. World J Urol (?9
2.&&&&&&&&&& Yagoda A, Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone-resistant prostate cancer. Cancer 1993 (71): .
3.&&&&&&&&&& Tannock IF, deWit R, Berry WJ, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 02-1512.
4.&&&&&&&&&& Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 13-1520.
5.&&&&&&&&&& Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study. J ClinOncol 6?2513.
6.&&&&&&&&&& Qin ZK, Yang GW, Zhou FJ, Han H, Liu ZW, Zhou NN, Wu ZG. Short-term efficacy of combined chemotherapy of gemcitabine and cisplatin on advanced hormone refractory prostate cancer. &Ai Zheng. ):1700-3. Chinese.
7.&&&&&&&&&& Morant R, Bernhard J, Maibach R. Response and palliation in a phase II trial of gemcitabine in hormone-refractory metastatic prostatic carcinoma. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). Ann Oncol. ):183-188.
8.&&&&&&&&&& Carducci MA, Padley RJ, Breul J, et al. Effect of endothelin-A receptor blockade with atrasentan on tumor progression in men with hormonerefractory prostate cancer: a randomized, phase II, placebo-controlled trial. J Clin Oncol ?689.&
9.&&&&&&&&&& Nelson JB, Nabulsi AA, Vogelzang NJ, et al. Suppression of prostate cancer induced bone remodeling by the endothelin receptor A antagonist atrasentan. J Urol 43?1149.
10.&&&&&&& Picus J, Halabi S, Rini B, et al. The use of bevacizumab (B) with docetaxel (D) and estramustine (E) in hormone refractory prostate cancer (HRPC): initial results of CALGB 90006 [Abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol .
11.&&&&&&& Dahut WL, Gulley JL, Arlen PM, et al: Randomized phase II trial of docetaxel plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol , 2004 (22): .
12.&&&&&&& Saad F, Gleason DM, Murray R, et al: A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst , 2002 (94): .
13.&&&&&&& Figg WD, Dahut W, Duray P, et al. &A randomized phase II trial of thalidomide, an angiogenesis inhibitor, in patients with androgen-independent prostate cancer. Clin Cancer Res. 2001 J 7(7):.
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