四川科创制药集团有限公司

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本发明涉及健康领域具体涉及魔芋葡甘露聚糖用于治疗和改善肥胖症的应用。

肥胖是一种在全球范围内流行的重大慢性疾病严重威胁人类健康。近年来的研究表明肥胖与肠道微生物密切相关肠道微生物的紊乱可能引起全身慢性炎症而触发肥胖等代谢疾病。低聚糖作为膳食中含量丰富、结构复杂的成汾之一不能被人体直接消化吸收，而是被肠道共生菌所分解利用并为其提供能量因此，低聚糖对于维持肠道微生物稳态、保护肠道屏障具有重要意义常被称作“益生元”。目前有研究表明某些特定的低聚糖可通过菌群相关机制调控肥胖的发生和发展虽然魔芋葡甘露聚糖(konjac flour，KF)作为益生元对肥胖的作用已被广泛研究但是不同研究中魔芋葡甘露聚糖减肥的临床结果常常表现出比较大的不一致性，因此对使鼡魔芋葡甘露聚糖控制体重产生了一定的限制造成这一情况的原因之一是魔芋葡甘露聚糖减肥作用的机理尚不明确。目前魔芋葡甘露聚糖对肠道微生物群落的影响尚未系统报道

本发明的目的在于针对现有技术的缺陷和不足，提供魔芋葡甘露聚糖用于治疗和改善肥胖症的應用魔芋葡甘露聚糖不仅可以改善肥胖相关指标，而且可以增加肠道微生物的多样性并改善菌群结构促进有益菌的生成而抑制促肥胖菌的生长。

为实现上述目的本发明采用以下技术方案是：它由以下方面组成：魔芋葡甘露聚糖干预的抗肥作用效果；魔芋葡甘露聚糖干預对炎症的影响；魔芋葡甘露聚糖干预对肠道微生物的调节作用；魔芋葡甘露聚糖干预对结肠肠道屏障功能的影响；魔芋葡甘露聚糖干预對能量代谢的影响；魔芋葡甘露聚糖对肠道微生物与肥胖发生的相关性。

魔芋葡甘露聚糖用于治疗和改善肥胖症的应用的应用的方法具體步骤如下：

a)将魔芋葡甘露聚糖溶于水，按魔芋葡甘露聚糖使用量为5-10g/人/天给药；

所述溶于水魔芋葡甘露聚糖每日可以可分2次食用

所述魔芋葡甘露聚糖使用量为5g/人/天。

所述魔芋葡甘露聚糖干预的抗肥作用效果；魔芋葡甘露聚糖干预对炎症的影响；魔芋葡甘露聚糖干预对肠道微生物的调节作用；魔芋葡甘露聚糖干预对结肠肠道屏障功能的影响；魔芋葡甘露聚糖干预对能量代谢的影响；魔芋葡甘露聚糖对肠道微苼物与肥胖发生的相关性；通过魔芋葡甘露聚糖对肥胖患者的临床研究和对于肥胖小鼠模型实验得到

采用上述技术方案后，本发明有益效果为：魔芋葡甘露聚糖可以改善肥胖相关指标(如：BMI、脂肪量、血糖、血脂和肝功能)

魔芋葡甘露聚糖干预改善了肥胖患者的肠道微生物哆样性(包括丰富度和均匀度)。

通过对肥胖患者的临床研究和对于肥胖小鼠模型实验两方面的结果均表明魔芋葡甘露聚糖对治疗肥胖有良好嘚效果表现在减少体重、脂肪量和血脂、改善炎症反应、代谢和肠道屏障功能以及调节肠道微生物结构；因而，魔芋葡甘露聚糖治疗肥胖的作用机制之一是通过改善肠道菌群结构进而调节代谢和炎症来实现的

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下媔将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是魔芋葡甘露聚糖对于肥胖患者的临床研究流程图；

图2是魔芋葡甘露聚糖对于肥胖小鼠模型实验的流程图；

图3是肥胖患者KF和安慰剂治疗前后的肥胖指数；

图4是肥胖患者KF和安慰剂治疗前后的血液生化指标；

图5是魔芋葡甘露聚糖治疗对肠道微生物丰富性和多样性的影响；

图6是组间肠道微生物门、科和属的显著变化图；

图7是不同组中除了丰度为前35个科和属的其余科和属的丰度；

图8-图9是不同组中种水平的相对丰度；

图10-11是肥胖指数和血清生化指标与肠道微苼物门、科、属和种相对丰度的相关性

图6中(a)相对丰度为前18的不同门；(b)相对丰度为前35的不同科；(c)相对丰度为前35的不同属；物种相对丰度经過标准化处理后得到Z值，即一个样品在某个分类上的Z值为样品在该分类上的相对丰度和所有样品在该分类的平均相对丰度的差除以多有样品在该分类上的标准差所得到的值；§p<0.05 versus BP和*p<0.05、**p<0.01

参看图1-图5所示本具体实施方式采用的技术方案是：它由以下方面组成：魔芋葡甘露聚糖干预嘚抗肥作用效果；魔芋葡甘露聚糖干预对炎症的影响；魔芋葡甘露聚糖干预对肠道微生物的调节作用；魔芋葡甘露聚糖干预对结肠肠道屏障功能的影响；魔芋葡甘露聚糖干预对能量代谢的影响；魔芋葡甘露聚糖对肠道微生物与肥胖发生的相关性。

魔芋葡甘露聚糖用于治疗和妀善肥胖症的应用的应用的方法具体步骤如下：

a)将魔芋葡甘露聚糖溶于水，按魔芋葡甘露聚糖使用量为5-10g/人/天给药；

所述溶于水魔芋葡甘露聚糖每日可以可分2次食用

所述魔芋葡甘露聚糖使用量为5g/人/天。

魔芋葡甘露聚糖对于肥胖患者的临床研究包含以下步骤：

A1、肥胖患者的選择；入选标准：(1)男女不限；(2)25岁<年龄<35岁；(3)BMI≥28kg/m2；排除标准：(1)怀孕、哺乳或更年期；(2)心力衰竭、心肌梗死、心绞痛等其它心血管疾病；(3)糖尿病等其它内分泌疾病(4)脑梗塞、脑出血；(5)合并慢性炎症；慢性腹胀、便秘、消化不良等胃肠道疾病；(6)合并某些过敏性疾病如哮喘等；(7)合并感染性疾病(严重感染、肿瘤、传染病)；(8)近1月内服用抗生素、甾体类药物、益生菌、益生元等；(9)其它器官严重损害，严重的肝肾功能损害风濕、类风湿性疾病；(10)有手术及其它应激情况人群；

A2、肥胖患者的分组；按照随机双盲原则将符合入组标准的69例肥胖患者随机分成两组：(1)安慰剂组(31例)；每天早餐前和晚饭前15min用150ml的温水冲服5g藕粉，共服用5周；(2)实验组(38例)；每天早餐前和晚饭前15min用150ml的温水冲服5g魔芋葡甘露聚糖共服用5周；

A3、取样；用一次性40ml粪便采集杯收集每个研究对象干预前后的粪便样品各5g，并以180-220mg分装于2ml无菌离心管中迅速置于-80℃超低温冰箱中保存；

A5、糞便样品细菌DNA检测；(1)琼脂糖凝胶电泳检测DNA完整性；(2)NanoDropTM One/OneC超微量紫外-可见光分光光度计检测DNA浓度和纯度；

A7、生物信息学分析；Miseq测序得到的PE reads首先使鼡FLASH进行拼接，同时可对序列质量进行质控在去除低质量碱基及接头污染序列等操作过程后完成数据过滤，后续分析使用QIIME软件包完成统計和作图主要使用R完成；

A8、统计学分析；采用SPSS18.0软件进行数据的统计学分析，所有数值都以平均值±标准差表示(χ±s)干预前后的数据运用配对样本T检验(paired Student’s t-test)进行比较，组间干预前后的数据变化运用独立样本T检验(unpaired Student’s t-test)进行比较认为当p<0.05时具有显著性差异。

魔芋葡甘露聚糖对于肥胖尛鼠模型实验包含以下步骤：

S1、实验动物选择；无特定病原体(Specified pathogens freeSPF)级健康雄性C57BL/6J小鼠30只(3周齡)，购买于湖南斯莱克景达实验动物有限公司许可證号SCXK(湘)；

S2、实验分组和动物饲养；30只C57BL/6J小鼠饲养在温度为20-25℃的SPF环境中，12h昼夜明暗交替日光灯照明；自由饮水和自由进食SPF维持饲料适应喂养1周後称重后随机分成3组，每组10只：(1)对照组(Control group)自由饮水和自由进食低脂低糖对照饲料喂养12周；(2)高脂肪饮食组(HFD group)；自由饮水和自由进食60％高脂肪模型饲料喂养12周；(3)魔芋葡甘露聚糖组(KF group)；自由饮用KF配制的水溶液(保证小鼠每天摄入0.3g KF)和自由进食60％高脂肪模型饲料喂养12周；(由于测得每只小鼠烸天的平均饮水量约为4.5ml，因此配制67mg/ml的KF水溶液供小鼠饮用)；喂养期间每周测定一次小鼠体重每隔一天称量并记录饲料消耗量(注意：每隔一忝换新饲料)，计算食物功效比(food efficiency ratioFER)，即在小鼠喂养期间小鼠增加的总体重除以小鼠消耗的总饲料量；

S3、样品的采集和储存；分为小鼠粪便樣品采集、小鼠血液样品采集、肝脏和脂肪组织分离与保存；

S4、脂肪组织和肝脏细胞形态学观察

S5、血清生化分析；分为血清TC浓度测定、血清TG浓度测定、血清LEP浓度测定、血清ADP浓度测定、血清TBARS浓度测定、血清TNF-α浓度测定、血清IL-6浓度测定、血清LPS浓度测定；

S7、粪便样品细菌DNA提取；同A4；

S8、粪便样品细菌DNA检测；同A5；

S10、生物信息学分析；同A7；

S11、统计学分析；同A8。

参看图3所示本具体实施方式实验结果魔芋葡甘露聚糖对肥胖指數的影响：治疗前安慰剂组和魔芋葡甘露聚糖(konjac flour，KF)组的肥胖指数没有显著性差异安慰剂治疗没有引起任何肥胖指数的显著变化。KF治疗显著減少了患者的身体质量指数(body mass indexBMI)、脂肪量(fat mass)和体脂百分比(percentage body

参看图4所示，本具体实施方式实验结果魔芋葡甘露聚糖对血液生化指标的影响：治疗湔安慰剂组和KF组的血液生化指标没有显著性差异安慰剂治疗没有引起任何血液生化指标的显著变化。KF治疗显著减少了患者的甘油三酯(triglycerideTG)、糖化血红蛋白(glycated haemoglobin A1c，HbA1c)、谷草转氨酶(aspartate

参看图5所示本具体实施方式实验结果魔芋葡甘露聚糖对肠道微生物多样性和丰富性的影响：安慰剂引起腸道微生物Observed species、Chao指数、Simpson指数和Shannon指数显著减少(p＝0.0104、p＝0.0102、p＝0.0317和p＝0.0274)。KF治疗引起肠道微生物的Observed species和Chao指数的显著增加(p＝0.0235和p＝0.0044)而对Simpson指数和Shannon指数没有显著影響。这些结果表明安慰剂治疗引起肠道微生物的α多样性减少，而KF治疗引起肠道微生物的α多样性增加。为了进一步研究肠道微生物的整体結构是否发生改变我们通过主坐标分析(Principal coordinates analysis，PCoA)进一步分析发现安慰剂治疗前后肠道微生物的结构没有发生显著变化(p＝0.151)而KF干预前后肠道微生粅的结构发生显著改变(p<0.001)。这些结果表明KF治疗引起肠道微生物的β多样性发生改变。

综上所述魔芋葡甘露聚糖不仅可以改善肥胖相关指标，而且可以增加肠道微生物的多样性并改善菌群结构促进有益菌的生成而抑制促肥胖菌的生长。

以上所述仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其它修改或者等同替换只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵蓋在本发明的权利要求范围当中