头孢噻肟钠（Cefotaxime Sodium），商品名头孢噻肟钠(天心药业)、喜福德。所致的、、、、、软组织的感染、感染、道感染、感染。可以作为脑膜炎，尤其是婴幼儿脑膜炎的选用药物。
本药品被归类到、、等药品分类。
.副作用发生率低，主要反应为和，，或轻度升高等，偶有、麻木和面部潮红者。
对头孢菌素类者。
1．交叉：对一种或头霉素者对其他或头霉素也可能过敏。对或过敏者也可能对本品过敏。
2．对诊断的干扰：应用本品的病人(Coombs)试验可出现阳性；孕妇产前应用本品，此反应可出现于。用法测定可呈。、、、或值可增高。
3．头孢噻肟钠1.05g约相当于1g，每1g头孢噻肟钠含钠量约为2.2mmol(51mg)。1g头孢噻肟溶于14ml形成。
4．配制液时，0.5g、1.0g或2.0g的头孢噻肟分别加入2ml、3ml或5ml灭菌注射用水。供的溶液，加至少10～20ml灭菌注射用水于上述不同量的头孢噻肟内，于5～10分钟内徐缓注入。时，将静脉注射液再用适当溶剂稀释至100～500ml。肌内注射剂量超过2g时，应分不同部位注射。
5．减退者应在减少剂量情况下慎用；有疾病或肾功能减退者慎用。
6．本品与不可同瓶滴注。
7.本品可经乳汁排出，妇女应用本品时虽无发生问题的报告，但应用本品时宜暂停哺乳。本品可透过盘屏障进入血循环，孕妇应限用于有确切适应证的患者。
8.婴幼儿不能肌内注射。对药过敏及严重患者慎用。
注意：同种药品可由于不同的包装规格有不同的用法或用量。本文只供参考。如果不确定，请参看药品随带的说明书或向医生询问。
剂量和给药途径决定于的敏感度、的严重程度和病人的状况，最大剂量不超过12 g/日。
1 g，。 无的感染 1 g/12 hr，肌注或。 中等或严重感染 1-2 g/8 hr，肌注或静注。 危及生命的感染 2 g/4-6 hr，静注。 手术后感染的预防 手术前30-90分钟肌注或静注单剂量1 g。 剖腹手术 断脐前给予产妇1 g，6-12 hr后可使用第2次或第3次剂量各1 g，肌注或静注。 1周以内 50 mg/kg体重/12 hr，静注。1-4周新生儿 50 mg/kg体重/8 hr，静注。1个月-12岁儿童 体重小于50 kg者，剂量为50-180 mg/kg体重/日，肌注或静注，分4-6次给药，严重感染者可用较大剂量 ；体重为50 kg以上者，可参照成人的一般用量。
1．与或合用对假单胞菌均有协同作用；与合用对、克雷伯菌和铜绿假单胞菌有协同作用。
2．与联合应用时，用药期间应随访。
3．大剂量与强联合应用时，应注意肾功能变化。
4．头孢噻肟可用或液稀释，但不能与液混合。
5．与或等合用，可使本品的总清除率降低，如两者合用需适当减低剂量。
本品主要成分为头孢噻肟钠，其名为(6R,7R)-3-［(氧基)甲基］-7-［2-氨基-4-基-(亚氨基)乙酰氨基］-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-盐。其分子式：C16H16N5NaO7S2分子量：477.45。
本药为，广，对、、和某些有活性，特别是对革兰阴性菌作用更强，对β-内酰胺酶高度稳定。
密闭，在凉暗干燥处保存。
头孢噻肟钠
生产企业：
批准字号：国药准字H
包装规格：
头孢噻肟钠
生产企业：
批准字号：国药准字H
包装规格：
头孢噻肟钠(天心药业)
包装规格：0.5g 1.0g
包装规格：2.0g/瓶
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注射用头孢噻肟钠（Cefotaxime Sodium for Injection），商品名赛福隆、凯福隆、普泰、拉法、新亚雅太、知君利尔、安塞铭、海灵、泰可欣、达力隆。
本药品被归类到、、、、、、、、、、等药品分类。
注：图片为随机配用，并非广告，患者选购时应听从医师建议。
孢噻肟为，广，对、奇异、克雷伯菌属和属等等有强大活性。对普通变形杆菌和杆菌属亦有良好作用。阴沟肠杆菌、产气对本品比较。本品对假单胞菌和产碱杆菌无活性。
孢噻肟对流菌、奈瑟菌(包括产β内酰胺酶株)、奈瑟菌和卡他莫拉菌等均有强大作用。本品对的抗菌活性较差，
、链球菌等革兰阳性球菌的活性强。
属对本品耐药
本品0.5g或1.0g后，0.5小时达血(Cmax)，分别为12mg/L和25mg/L，8小时后血中仍可测出有效浓度。于5分钟内本品1g或2g，即刻血药峰浓度分别为102mg/L和215mg/L，4小时后2g组尚可测得3.3mg/L。30分钟内1g后的即刻为41mg/L，4小时的血药浓度为1.5mg/L。
广泛分布于全身各种组织和体液中。正常中的很低;脑膜炎患者应用本品后，脑脊液中可达有效浓度。分泌物、溢液、、脓液、、壁、、中亦均可达有效浓度。
本品可透过血-进入血循环，少量亦可进入乳汁。病人静脉注射2g后，液物浓度为0.3～2.3mg/L。结合率30%～50%。1/3～1/2的药物在体内成为去乙酰头孢噻肟(抗菌活性为头孢噻肟的1/10)和其他无活性的。
本品血(t1/2b)为1.5小时，老年人的t1/2b(2～2.5小时)较年轻人为长，者t1/2b可延长为14.6小时。约80%(74%～88%)的给药量经，其中约50%～60%为原形药，10%～20%为去乙酰头孢噻肟，头孢噻肟经胆汁排泄的量甚少，约为给药量的0.01%～0.1%。可使头孢噻肟的肾清除减少5%，t1/2b延长45%。能将62.3%的药物自体内清除。对药物的清除量很少。
适用于敏感所致的及其他下、、、、、、、道感染、骨和感染等。可以作为小儿脑膜炎的选用药物。
注意：同种药品可由于不同的包装规格有不同的用法或用量。本文只供参考。如果不确定，请参看药品随带的说明书或向医生询问。
临用前，加适量使溶解，溶解后立即使用。
成人：肌内或，1次0.5～1g，1日2～4次。一般用2g/日，分成两次或;中等或较重感染3～6g/日，分为3次肌注或静注;等6～8g/日，分为3～4次给药;极重感染1日不超过12g，分为6次静脉给药;用1g肌注(单次给药已足)。静滴，2～3g/d。
小儿：肌注或静注1日量为50～100mg/kg，分成2～3次给予。
婴幼儿不能肌注。
不良反应发生率低，约3%～5%。
有和、、、、、等。
或轻度升高、暂时性和升高等。
、酸性或少见。
偶见、麻木、和面部潮红。
极少数病人可发生粘膜。
对头孢菌素者及有或即刻反应史者禁用本品。
对过敏及严重、者禁用本品。
用药前需进行。
交叉：对一种或头霉素者对其他或头霉素也可能过敏。对或过敏者也可能对本品过敏。
对诊断的干扰：应用本品的病人(Coombs)试验可出现阳性;孕妇产前应用本品，此反应可出现于。用法测定可呈。、、、或值可增高。
1.05g约相当于1g，每1g头孢噻肟钠含钠量约为2.2mmol(51mg)。1g头孢噻肟溶于14ml形成。
配制液时，0.5g、1.0g或2.0g的头孢噻肟分别加入2ml、3ml或5ml灭菌注射用水。供的溶液，加至少10～20ml灭菌注射用水于上述不同量的头孢噻肟内，于5～10分钟内徐缓注入。时，将静脉注射液再用适当溶剂稀释至100～500ml。肌内注射剂量超过2g时，应分不同部位注射。
减退者应在减少剂量情况下慎用;有疾病或肾功能减退者慎用。 7 本品与不可同瓶滴注。
与或合用对假单胞菌均有协同作用;与合用对、克雷伯菌和铜绿假单胞菌有协同作用。
与联合应用时，用药期间应随访。
大剂量与强联合应用时，应注意肾功能变化。
头孢噻肟可用或液稀释，但不能与液混合。
与或等合用，可使本品的总清除率降低，如两者合用需适当减低剂量。
本品主要成分为，其名为(6R,7R)-3-［(氧基)甲基］-7-［2-氨基-4-基-(亚氨基)乙酰氨基］-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-盐。 分子式：C16H16N5NaO7S2=477.45。
密闭，在凉暗干燥处保存。
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包装规格：1g。
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& 2015 Yixue 医学百科 - 京ICP备号-5 - 京公网安备20号一种新的复方头孢噻肟钠舒巴坦钠的检测方法
专利名称一种新的复方头孢噻肟钠舒巴坦钠的检测方法
一种新的复方头孢噻肟钠舒巴坦钠的检测方法
背景技术头孢噻肟钠(cefotaxime sodium, CTX)是1977年德国赫司特公司研制开发的第 一个三代头孢菌素，用于治疗多种革兰氏阳性菌和阴性菌所致的感染性疾病，具有抗 菌谱广，抗菌活性强，组织分布少，低毒等特点。该产品上市近30年，在全世界多 个国家与地区使用，受到广泛好评，至今仍是临床一线用药。
由于大量和广泛的临床应用，甚至近年来滥用的出现，临床上产生了耐头孢噻肟
的耐药菌。这类耐药菌大多数是通过产e-内酰胺酶降解头孢噻肟起作用的，这样降
低了头孢噻肟钠的抗菌活性。针对这种情况开发的P -内酰胺酶抑制剂与抗生素合用 后可有效抑制细菌的耐药性，恢复抗生素的活性，因此，采用"抗生素+P-内酰胺酶 抑制剂"的复方组合能有效地抑制了产酶菌的耐药问题。由这种思路开发的复方制剂 如"阿莫西林克拉维酸"、"头孢哌酮钠舒巴坦钠"、"哌拉西林钠舒巴坦钠"等在临床 上获得了很大的成功。以头孢噻肟钠为主药的复方抗生素"头孢噻肟钠"加上"舒巴 坦钠"的组合包装在临床上也有使用，并且获得很好的效果(朱培成，1999;李复雄 等，2004)。这样的组合使用在临床上已被证明是安全、有效的。但从制剂的角度来 看，因为头孢噻肟钠含有一定水分，而舒巴坦钠遇水降解，不稳定，如果简单的将两 者混合到一起，则无法解决产品的稳定性问题，须在制剂工艺上解决产品的稳定性问 题。同时由于之前没有复方制剂，均是单一成分做检测，两者混合后的复方检验需要 建立新的检测方法，这样的检测方法能够检测出复方中单一成分的含量和有关杂质， 同时，这一检测方法对单一成分的测定还不能受到另一成分的影响，而且能够达到专 属灵敏、简便操作等要求，并能够在制剂工厂以及各地检测机构或医院对产品质量进 行检査，针对这样的要求我们建立了一个新的检测复方头孢噻肟钠舒巴坦钠的方法。
我们采用在工厂、药品检验所、医院等常见的高效液相色谱法(HPLC)通过优化 流动相、流速、检测波长等指标，建立了一种新的检测方法，这种方法可以检测复方头孢噻肟钠舒巴坦钠中两种单一成分的含量和有关物质，而不会出现两种成分相互影 响与干扰，该方法简便易行、操作步骤少，方法专属性强、灵敏度高、线性范围大、 重复性好等，可用于复方制剂和原料的常规检测。
实施例一、复方原料与制剂的初步检测
实验采用"注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠"，比例为2: 1，规格为1.5g，因其他配 比和规格在制剂上简单的装量变化，其原料来源、制备工艺均无显著差异。故用该配 比、规格样品进行研究。
试验样品为白色、类白色或微黄白色粉末，进行以下各种试验。
1、 鉴别试验
两种组分舒巴坦和头孢噻肟均以钠盐形式存在，灼烧时应呈现钠盐的火焰反应。 取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取本品，在无色的火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。
两种组分舒巴坦钠和头孢噻肟钠极性不同，可通过HPLC法进行分离，并用对照品 进行对照鉴别。取本品和舒巴坦和头孢噻肟的标准品，分别用流动相制成每lml含 0. 5mg头孢噻肟钠和0. 25mg舒巴坦钠的溶液，按照本专利以下描述的含量测定项下高 效液相色谱法试验，结果供试品峰与对照品峰一致。(试验方法见实施例二、三)
2、 检测试验
试验样品酸度检査取试验样品加注射用水制成每ml含150mg的溶液，用酸度 计测定，结果试验样品的pH在4.5—5.5之间，为合格产品。
试验样品溶液澄清度检查取试验样品5瓶，分别加水制成每lml中约含本品 O.lg的溶液，与1号浊度标准液进行比较，检查澄清度。结果试验样品为澄明液体， 未超过l号浊度标准液，澄清度符合相关规定，为合格样品。
试验样品溶液颜色检査取试验样品5瓶，加水溶解，置于25ml的纳氏比色管中， 加水稀释至10ml，与黄色色调标准比色液比较。结果试验样品为澄明液体，颜色不深 于5号黄色标准比色液，符合相关规定，为合格样品。
试验样品澄明度检査取试验样品本品五瓶，每瓶用注射针注入4ml注射用水使 溶解后，照澄明度检査细则和判断标准操作，检査澄明度。结果试验样品溶液为澄明液体，毛、点总数未超过5个，其中色点数未超过3个，符合澄明度检査细则和判断 标准规定，为合格样品。
试验样品水分检查取试验样品lg，按水分检测法测定，结果试验样品水分含量
均在2%左右符合标准，为合格样品。
由于该制剂是由无菌原料直接分装的，所以，原料与制剂的成分、含量上完全一 样，没有差别。采用本专利的检测方法对原料进行的检测，得到与制剂相同的结果。
实施例二、复方原料与制剂的分析和质量控制方法
为控制产品的质量，必须对产品中的有可能出现的杂质进行分析研究。之前由于 没有将两个物质混合在一起使用的经验，所以现有的资料也只有对单一头孢噻肟钠 (或舒巴坦钠)中有关杂质的检验方法。
这样的检验方法虽然是对单一物质检验有效，但是否能够检验混合物中的有关杂 质还不清楚，因为制备成混合制剂以后两种主要成分是否会相互影响对方的检测，两 种杂质是否也会影响对方的检测有很多不确定因素，需要进行大量的试验来验证。所 以，我们根据头孢噻肟钠、舒巴坦钠单一物质检测方法，建立了相应的对复方物质中 杂质的检测方法。
1、有关杂质物质检测
由于HPLC方法已经能够很好地用于单一的两种成分检测，因此我们采用HPLC方 法建立复方的杂质检测方法。
试验首先进行破坏性试验，按照药物稳定性试验指南分别进行了 1)碱破坏分
别取头孢噻肟钠、舒巴坦钠约25mg，以及样品用O. lmol/L的Na0H溶液20ml溶解，室 温放置6小时。2)、然后采用酸破坏分别取头孢噻肟钠约25mg、舒巴坦钠约12mg， 以及样品用0.1mol/L的盐酸溶液20ml溶解，室温放置6小时。3)、再采用氧化降解: 分别取头孢噻肟钠约50mg、舒巴坦钠约25mg，以及样品用30%H20220ml溶解，置室温 6小时。
取经过上述三种破坏性试验的溶液精密量取5ml，置25ml量瓶中，用流动相(配 方见后)稀释至刻度，在下述色谱条件下测试，检测舒巴坦钠、头孢噻肟钠是否有明 显降解，以降解产物峰与主峰分离&2.0，头孢噻肟钠降解产物与舒巴坦钠主峰分离度&1. 5为合格标准的判断指标。
我们首先采用如下的色谱条件进行筛选最佳的检测方法
色谱条件(l):试验采用Waters 515泵，Waters2487紫外检测器；色谱柱Ultimate XB-NH2正相分析柱；规格5um， 4.6*50流动相正己垸-氯仿溶液(2: 1);检 测波长220 nm—260流速0.1 3ml/进样量10 30ul。
色谱条件(2):试验采用Waters 515泵，Waters2487紫外检测器，色谱柱采用 Hypersil 0DS2 250X4. 6mm，流动相采用0. 00125mol/L四丁基氢氧化铵(磷酸调 节pH至5.0-5.4):乙月青=75-90:25-10，流速0. 1 3. Oml/min，检测波长采用 210-230nm，柱温为室温，进样量为10-30ul。
色谱条件(3):试验采用Waters 515泵，Waters2487紫外检测器，色谱柱采用 Hypersil 0DS2 250X4. 6ram，流动相采用0. 05mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇(70 89: 30~11)，流速0.广3. Oml/min，检测波长采用210-230nm，柱温为室温，进样量为10-30 ul。
色谱条件(4):试验采用Waters 515泵，Waters2487紫外检测器，色谱柱采用 Hypersil 0DS2 250X 4. 6mm，流动相采用0. 05mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(65 90: 45 10)，流速0. 1 3. Oml/min，检测波长采用210-230nm，柱温为室温，进样量为10-30 P 1。
采用上述方法检测发现，色谱条件(1)、 (3)、 (4)虽然也可以用于检测但两者 的分离度都小于1.0，两组分都分不开，而色谱条件(2)的分离度较好，但还需优化。 经过三种破坏性试验的样品在色谱条件(2)试验条件下舒巴坦钠、头孢噻肟钠均无 明显降解，头孢噻肟钠杂质峰与舒巴坦钠主峰分离度M.5。
哪是不是方法学不够灵敏没检测出杂质？还是本身就没有出现杂质？对此，我们 首先采用LC-MS对样品进行了检验，发现经过上述三种破坏试验的样品，在LC-MC检 测条件下也没有发现有杂质出现，说明本检验方法是可靠。
更进一步，我们采用极端手段将上述的破坏条件增强2-10倍，用LC-MS首先检 测以保证出现杂质，观察本试验条件是否可以检测出来。结果发现，采用更强烈的破 坏条件后，头孢噻肟钠和舒巴坦钠均在不同程度上出现了降解，这样的降解在3倍强 化的酸破坏的条件下刚刚出现，杂质量很低，用LC-MS可以检测到杂质的出现，更强烈破坏条件可以产生更多的杂质。我们采用上述建立的检测方法，对于3倍强化的酸 破坏的条件下刚刚出现杂质进行分析，结果该方法可以发现杂质的出现。
我们以"3倍强化的酸破坏的条件下刚刚出现杂质的溶液"作为检测对象，对我 们建立的HPLC检测方法进行了优化，最后确定了以下方法作为最佳鉴定方法
色谱条件试验采用Waters 515泵，Waters2487紫外检测器，色谱柱采用 Hypersil0DS2 250X 4.6mm，流动相采用0. 00125mol/L四丁基氢氧化铵(磷酸调 节pH至5.0):乙腈=82.5:17.5 ，流速1. Oml/min，检测波长采用230nm，柱温为 室温，进样量为10ul。
我们以上述检验方法，对检验样品进行了检测，结果如下-
样品溶液制备取本品适量，精密称定，用流动相溶解制成每lml中含头孢噻肟 钠0. 5mg和舒巴坦钠0. 25mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取0. 33 ml至10ml 量瓶，用流动相稀释至刻度，作为对照溶液。取对照溶液10ixl注入液相色谱仪，调 整仪器灵敏度，使头孢噻肟峰高度约为记录仪满量程的10~25%;再精密量取上述两种 溶液各IO ul分别进样，记录供试液色谱图至头孢噻肟主成分峰保留时间的2倍。 供试品溶液的色谱图中如显示杂质峰，计算各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主 成分的峰面积。
试验检验了三批生产样品有关物质检査结果均符合规定。结果见表1及图广3
表1 有关物质检查结果
批号 有关物质(％) 结论
wm 符合规定
wm 符合规定
wm 符合规定
2、头孢噻肟钠聚合物
由于头孢噻肟钠还有聚合物产生，如果聚合物含量高会导致不良反应的发生，需 要在产品中控制聚合物的含量，按照相关要求必须对聚合物进行检测。以往，只有在 单方头孢噻肟钠中进行聚合物的检测，还没有关于复方头孢噻肟舒巴坦钠混合后中进行聚合物测定的研究报告，是否单方测定的条件可以准确反应复方中的情况，或者说， 复方混合物是否会影响原来条件的检测的准确性，对此，我们也进行了研究。
我们首先进行了头孢噻肟聚合物色谱条件与测定方法试验。
色谱条件采用仪器是Waters 515泵加上Waters2487紫外检测器，色谱柱为葡 聚糖凝胶柱(G-10)，流动相A采用磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠21.85g，磷酸二氢 钠5. 83g，加水1000ml溶解，调节pH至7. 0)，流动相B采用0. 01%十二烷基硫酸钠 溶液，流速为1. 5ml/min，检测波长为254nm，柱温采用室温，进样量采用100ul。
对照品溶液取头孢噻肟钠对照品约25mg，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻 度，摇匀。首先进行系统适用性试验，以流动相A为流动相，用lmg/ml蓝色葡聚糖 2000溶液进样100 ix 1，理论塔板数以蓝色葡聚糖2000计算大于700;再以流动相B 为流动相，取对照品溶液，反复进样100yl，头孢噻肟钠峰面积值的相对标准差为 0.71%，小于5%。结果见下表2及图4~10。
表2头孢噻肟钠精密度测定结果
均值 RSD.71%
根据上述结果表明，原来用于单方中聚合物检测的方法是可以用于复方药物中 的头孢噻肟钠聚合物的测定的。
为了进一步验证这样的情况，我们对于上述方法采用了LC-MS验证，结果发现， 采用上述方法测定的结果和LC-MS方法测定的结果能够很好的对应，说明复方药物虽 然是混合物，但是这样的混合物并不影响原来测定聚合物方法的专属性和灵敏度。
依此，我们对试验样品进行了头孢噻肟聚合物测定
取试验样品约0. 2g，精密称定，置lOml量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度， 摇匀。立即取100ul注入色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图；另 取对照品溶液100yl注入色谱仪，以流动相B为流动相，记录色谱图，按外标法计 算。本品含头孢噻肟聚合物以头孢噻肟计不得过1.0%为合格作为检测指标，结果三批样品的头孢噻肟聚合物含量均符合规定。结果见表3及图1广15。
表3 头孢噻肟聚合物检查结果
&table&table see original document page 9&/column&&/row&&table&实施例三、用于该复方制剂的新检测方法的建立和制剂含量测定验证
为控制产品的质量，对复方制剂中两个主要成分的含量控制是个重要指标，对于 单一头孢噻肟钠、舒巴坦钠两种含量检测已经有比较多的研究方法建立，中国药典也 有指定的方法。但是，在制备成混合物后，是否这样的方法仍然能够用于混合物中成 分的检测？或者说，混合物中两个物质是否会相互影响对方的检测？这样的问题尚无 人进行研究，其中还有很多不确定因素需要面对和解释。对此，我们对于如何开展复 方制剂中两种成分的含量进行检测方法进行了研究。
由于HPLC方法已经能够很好地用于单一的两种成分检测，同时HPLC方法也是中 国药典推荐的方法，因此，我们采用HPLC方法建立复方的两个成分含量的检测方法。
色谱条件选用仪器Waters 515泵和Waters2487紫外检测器，试验采用色谱 柱为Hypersil 0DS2 250X 4.6, ， 5流动相0. 00125mol/L四丁基氢氧 化铵溶液(磷酸调节pH至5.0)-乙腈(82.5:17.5)，流速为1. Oml/min，检测波长 为230nm，柱温为室温，进样量为10yl。
流动相的选择和优化本品为复方制剂，流动相的选择主要考虑两主峰的出峰时 间，分离效果以及主峰与杂质峰的分离情况，选用磷酸二氢钾溶液-甲醇为流动相及 磷酸二氢钾溶液-乙腈为流动相测定时，两组份的分离度太小，而且头孢噻后钠的保 留时间过长，不适于测定。适当调节流动相组成。为避免头孢噻肟保留时间过长，采 用离子对试剂四丁基氢氧化铵溶液浓度为0. 00125mol/L。当选择0. 00125M四丁基氢 氧化铵溶液(磷酸调节pH至5.0)-乙腈(75 80: 25 20)和(85 90: 15~10)为流动 相时，头孢噻肟杂质峰与舒巴坦主峰和头孢噻肟主峰分离度不好(R〈1.5)，将流动相 组成调节为四丁基氢氧化铵溶液(磷酸调节pH至5.0)-乙腈(82.5: 17.5)，头孢噻 肟杂质峰与舒巴坦主峰和头孢噻肟主峰分离度均大于1.5，能获得较佳的分离效果。检测波长的选择和优化分别将浓度为20Pg/ml的头孢噻肟钠，134.4pg/ml 的舒巴坦钠在200 300rim范围内进行紫外扫描，结果舒巴坦钠和头孢噻肟钠在230nm 处均有较大吸收，且头孢噻肟钠吸收度远高于舒巴坦，故选择230ran作为测定波长。
在上述研究的基础上，我们采用选定的色谱条件首先进行了系统适用性试验，在 上述色谱条件下，溶剂峰保留时间约3min，不千扰主成分测定。分别注入舒巴坦、头 孢噻肟对照品以及样品供试溶液，记录色谱图。舒巴坦保留时间13.198min，理论塔 板数为13722;头孢噻肟保留时间23. 685min，理论塔板数为10027。样品溶液谱图中， 舒巴坦主峰(13.165min)与杂质峰(11. 532min, 14. 565min)分离度，头孢噻躬主峰 (23.665min)与杂质峰(20.065min)分离度均大于2. 0 (见图16 18)。
我们进一步对检测方法的线性范围进行了研究精密称取舒巴坦钠对照品(批号 102，纯度92.0%) 42. 40mg，头孢噻肟钠对照品(批号，纯 度90. 6%) 80. OOrag，置于50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度。精密吸取1. 00, 2.00， 3.00， 4.00, 5.00ml溶液，置于10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度。各精密 吸取10ul进样测定，以峰面积对进样浓度进行回归。结果表明，舒巴坦钠在 0.078016mg/ml 0.39008mg/ml浓度范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系；头孢 噻肟钠在0.14496 mg/ml 0.7248 mg/ml浓度范围内，峰面积与浓度呈良好的线性 关系。结果见表4，线性图见图19~23。
表4 舒巴坦钠与头孢噻肟钠线性范围
舒巴坦 头孢噻肟
C (mg/ml)AC (mg/ml)A
回归A = 33341.8 +
方程(r=0. 9995)(r:=0. 9998)再进一步，我们对这个检测方法的精密度进行了试验，采用舒巴坦钠浓度为 0. 19504mg/ml，头孢噻肟钠浓度为0. 3624mg/ml的对照品溶液，按照前述含量测定方 法，进样10" 1测定。重复测定六次，其峰面积值的相对标准偏差，舒巴坦钠为0. 63%， 头孢噻肟钠为0.64%。结果见表5，色谱图见图24 29。
表5 精密度试验结果
舒巴坦 Aver RSD
A 31986 Aver 3336393 RSD 0.64%
我们对这个方法的灵敏度也进行了研究，取舒巴坦钠浓度为1.952ug/ml，头孢 噻肟钠浓度为3. 624 u g /ml的对照品溶液，照前述含量测定方法，进样5u 1测定。 以信号是噪音的3倍所对应的样品量进行计算，结果舒巴坦钠的检测灵敏度为 1. 21ng，头孢噻肟钠的检测灵敏度为0. 32ng。
我们还对这个检测方法进行了重复性试验，称取同一批号的样品6份，按照前述 含量测定方法制备供试液，测定舒巴坦钠和头孢噻肟钠的含量。测得舒巴坦钠含量相 对标准偏差为0.75%，头孢噻肟钠含量相对标准偏差为0. 88%,结果见表6，色谱图见 图30 35。
表6 重复性试验测定结果
123456均值RSD%
舒巴坦(%)29. . . . 850. 75
头孢噻肟(%)59. . . . 190. 88
我们还进行了样品检测的回收率试验，精密称取试验样品60. 08mg,于5(M量瓶， 加流动相溶解并稀释至刻度。精密吸取样品溶液5ml，于10ral量瓶，分别加入对照品&table&table see original document page 12&/column&&/row&&table&坦钠和头孢噻肟钠的含量。
=a"対x f7。
A对x样x W样x标不量 说明W对对照品的称样量，W样样品的称样量，W装样品的平均装量，A标
对照品的峰面积，A样样品的峰面积，对％:对照品的纯度，标示量样品的标示量
三批样品含量测定结果见表8，色谱图见图45~50。
表8 三批样品含量测定结果
头孢噻肟％
卿0201 wm0202 wm0203
100. 88 100. 52
100.41 99.86 100. 04
由于该制剂是由无菌原料直接分装的，所以，原料与制剂的成分、含量上完全一 样，没有差别。采用本专利的检测方法对原料进行的检测，得到与制剂相同的结果。
实施例五、新检测方法对不同配比的复方制剂的检测
釆用上述实例建立的检测方法，我们对不同配比的头孢噻躬钠舒巴坦钠的复方制 剂进行了检测，以观察这样的方法是否可以用于不同的配比的复方制剂的检测，结果 发现，对于头孢噻肟钠/舒巴坦钠20: 1， 10: 1， 8: 1， 6: 1, 5: 1， 4: 1， 3: 1， 2: 1， 1: 1， 1: 2， 1: 3， 1: 4， 1: 5， 1: 6， 1: 8， 1: 10, 1: 20等17个不同配比的 样品的检测，本专利建立的新方法均能很好的对两个组成成分进行测定，该方法有很 好的灵敏度和可靠性。
实施例六、采用该种检验方法评判为合格制剂的进行动物试验的结果
根据GMP规范进行三批样品制备，按照本专利实例一、二、三的方法对三批样
品进行检验，采用上述标准检验合格的制剂样品进行动物试验，检査通过上述新检测 方法检验合格的样品是否能够符合动物试验的要求。
试验样品首先进行无菌检査。在无菌室内进行无菌操作，取三批试验样品各6 支，分别加入100ml0.9y。无菌氯化钠溶液使溶解，摇匀，打开滤器盖，在火焰旁打开 样品供试液的塞子使瓶口通过火焰，立即倒入滤器中，并闭滤器盖，打开排液架的阀门，启动真空泵进行减压抽滤，待干后，用灭菌生理盐水照上述操作冲洗滤膜3次， 每次100ml。打开抽气瓶排气管，将过滤器取下，用灭菌镊子将滤膜取出放入灭菌双 碟中。用灭菌剪刀将滤膜平均分成3份，分别置于各含50ml硫乙醇酸盐流体培养基 和改良马丁培养基的容器中，其中一份做阳性对照。按规定的温度培养14天。培养 期间逐日观察并记录是否有菌生长。结果无细菌生长，无菌试验符合规定，为合格产
试验样品进行异常毒性检査取三批试验样品，加氯化钠注射液制成每lml中 含0.15g的溶液，取15只小鼠分成三组，每组5只尾静脉注射同一批号的溶液0. 5ral， 观察48小时的内无异常反应也无死亡，结果为合格产品。
试验样品进行热原检查取三批试验样品，加灭菌注射用水制成每lml中含 0. 15g的溶液，取9只家兔分成3组，每组3只，测定其正常体温后15分钟内，剂量 按家免体重每lkg注射lml，自耳静脉缓缓注入规定剂量并温热至38"C的供试品溶液， 然后每隔30分钟测量其体温1次，共测6次，以6次体温中最高的一次减去正常体 温，即为该兔体温的升高温度。各兔体温升高均低于0.6°C，而且每组家兔体温升高 总和低于1.4。C，因此三批样品可判断为热源检查符合规定，三批样品为合格产品。 结果见表9表9:热原检査结果
家兔体重注射前家兔平均注射后家兔体温
&table&table see original document page 15&/column&&/row&&table&2.附图说明
图1是wm0201批有关物质检査图谱 图3是to0203批有关物质检查图谱 图5是头孢噻肟聚合物精密度2图 图7是头孢噻肟聚合物精密度4图 图9是头孢噻肟聚合物精密度6图 图11是头孢噻肟聚合物测定对照1图 图13是wm0201批样品聚合物测定图 图15是wm0203批样品聚合物测定图 图17是头孢噻肟钠对照品图谱 图19是线性试验图谱 图21是线性试验图谱3
图2是wm0202批有关物质检査图谱 图4是头孢噻肟聚合物精密度1图 图6是头孢噻肟聚合物精密度3图 图8是头孢噻肟聚合物精密度5图 图10是头孢噻肟聚合物精密度7图 图12是头孢噻肟聚合物测定对照2图 图14是wm0202批样品聚合物测定图 图16是舒巴坦对照品图谱 图18是样品图谱 图20是线性试验图谱2 图22是线性试验图谱4图23是线性试验图谱5
图25精密度试验图谱2
图27精密度试验图谱4
图29精密度试验图谱6
图31重复性试验图谱2
图33重复性试验图谱4
图35重复性试验图谱6
图37回收率试验图谱2
图39回收率试验图谱4
图41回收率试验图谱6
图43回收率试验图谱8
图45是wm0201批含量测定图谱1
图47是wm0202批含量测定图谱1
图49是wm0203批含量测定图谱1
图24是精密度试验图谱1
图26精密度试验图谱3
图28精密度试验图谱5
图30重复性试验图谱1
图32重复性试验图谱3
图34重复性试验图谱5
图36回收率试验图谱1
图38回收率试验图谱3
图40回收率试验图谱5
图42回收率试验图谱7
图44回收率试验图谱9
图46是wm0201批含量测定图谱2
图48是win0202批含量测定图谱2
图50是wra0203批含量测定图谱权利要求
1、一种新的用于头孢噻肟钠与舒巴坦钠复方原料和制剂的检测方法。
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于该方法采用高效液相色谱法，所采用 的流动相可以是正已烷，氯仿，二氯甲烷，四丁基氢氧化胺、乙腈、磷酸二氢 钾、甲醇、水等，其中优选的采用四丁基氢氧化胺和乙腈。
3、 根据权利要求1、 2所述的方法，其特征在于该方法所采用的检测波长可以是 21(T260nm，优选的波长采用230nra。
4、 根据权利要求l、 2、 3所述的方法，其特征在于该方法所采用的流动相流速可 以是0. 1 3. Oml/min，优选地流速采用1. Oml/
5、 根据权利要求1、 2、 3、 4所述的方法，其特征在于该方法所采用的色谱柱可 以是胺基柱，氰基柱，十八垸基硅垸键合硅胶柱，八烷基硅烷键合硅胶柱，四 烷基硅烷键合硅胶柱，苯基硅垸键合硅胶柱等；优选地采用十八烷基硅垸键合 硅胶为填充剂的色谱柱(C18柱)。
6、 根据权利要求l、 2、 3、 4、 5所述的方法，其特征在于该方法对于不同比例的 头孢噻肟钠舒巴坦钠复方均能检测，头孢噻肟钠他唑巴坦钠两者成分的比例可 以包括1:50 50:1 ，优选地用于1:20~20:1 。
7、 根据权利要求1、 2、 3、 4、 5、 6所述的方法，其特征在于该方法可以用于头 孢噻肟钠舒巴坦坦钠复方的原料检测，也可以用于该复方的制剂检测。
8、 根据权利要求l、 2、 3、 4、 5、 6、 7所述方法，这种检测头孢噻肟钠舒巴坦钠 复方的方法，对两个组分的含量及杂质能很好地检测，并且这样的检验不受另 一成分的干扰，有很好的灵敏度、专属性、简便易行，该方法可以用于制药公 司在该复方的原料与制剂生产过程中对于产品质量的检测，也可以用于药检 所、医院等单位对制剂质量的监控。
一种新的高效液相色谱(HPLC)方法，可以同时检测头孢噻肟钠与舒巴坦钠复方制剂中两种单一成分的含量及有关杂质，两种成分不相互干扰与影响，该方法操作简单易行，专属性强，灵敏度高，线性范围大，稳定性好，可用于复方制剂与原料的检测。
文档编号G01N30/00GKSQ
公开日日 申请日期日 优先权日日
发明者孙明杰, 霆 王, 邓桂兴, 马宏强 申请人:广州威尔曼新药开发中心有限公司;湘北威尔曼制药有限公司}