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人乳头状病毒感染情况调查和负荷量与CIN病变的关系
作者：周红荣，王中英，李海川，龚 波&&&&作者单位：200015 上海，上海长宁区妇幼保健院
目的 了解我院周边地区HPV感染阳性率，HPV-DNA感染情况，为临床尽早检测宫颈癌及治疗宫颈癌提供一定的实验室依据。方法 应用HC-Ⅱ杂交捕获法检查来我院进行检查的妇女HPV感染情况，做低、高度鳞状上皮损害与HPV-DNA负载关系的研究，所有病例系回顾性分析，资料采集来自于巴氏涂片Ⅱ(PAP Ⅱ)级以上、ASC-US或低、高度鳞状上皮损害，用HC-Ⅱ杂交捕获法检测HPV13种高危病毒，按病毒检测的量分为阴性、低、中和高负载，卡方检验和逻辑回归进行资料分析，病例共3593例。结果 中高度的病毒负载与损害程度呈明显相关性(P=0.022<0.05)，回归分析进一步证实，HPV负载量与组织损害级别的密切相关，特别是高度损害(P=0.0160.05)。结论 高度鳞状上皮损害与中高度高危病毒负载呈密切相关。
【关键词】& 高危人乳头状病毒(HPV-DNA);感染情况;病毒负载;宫颈上皮内瘤样病变(CIN)
[Abstract] Objective To investigated HR-HPV infection rate in the district near our hospital and high-grade cervical dysplasia correlates with high viralload of HR-HPV.Methods HR-HPV is recognized as the primary cause for the development of cervical cancers and their precursor lesions. Cases were retrospectively selected to include patients with a prior cytological diagnosis of PAP Ⅱ，ASC-US，lower or higher grade squamous intraepithelial lesions. The quantitative viralload data was classified as negative, low, moderate and high according to the manufacturer&s instruction. Chi-Square analysis and logistic regression were performed. A total of 3593 patients were identified.Results Moderate to high viralloads of HPV were significantly related to the histological grade of dysplasia (P<0.05). Logistic regression analysis further confirmed the association of HPV with histological grade. In particular, high-grade dysplasia (P0.05) was significantly associated with moderate to high HPV loads.Conclusion High-grade squamous intraepithelial lesion is significantly associated with a moderate to high viral load of HR-HPV.
　　[Key words] high risk
cervical intraepithelial neoplasia
　　本院地处上海西部地区，是附属区卫生局的区属妇幼保健院，主要为长宁区及医院周边临近其他地区的妇女提供服务，长宁区常住人口约70多万，其中流动人口占11.6%[1]，2009年1月-10月我院的妇科门诊量134000人次，HPV-DNA检测3593例样本，占2.68%。据我院资料，HPV-DNA阳性率占检查病例29.74%。临床和流行病学研究证实高危病毒HPV-DNA(HR-DNA)感染(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68)是直接引起宫颈上皮内瘤样病变和宫颈癌的原因[2，3]，然而，HPV-DNA负载和宫颈癌前组织损害的严重性依旧有争议，某些研究发现不同水平的HPV-DNA与CIN级别相关[3，4]，而另一些报道这二者之间无关[5]，或仅高危病毒16型高负载与宫颈的严重损害相关[2] ,另有一些研究显示低负载量在宫颈CINⅢ者比CINⅡ低[2]，在本研究中笔者对HPV-DNA病毒负载和CIN程度的关系给予高度关注。
　　1 材料与方法
　　1.1 研究人群 本研究由回顾研究，时间从日到日，所有患者先前经过细胞学检查诊断为PAP Ⅱ或ASC-US或LSIL或HSIL，之后行HPV-DNA检查者，经阴道镜活检或LEEP者。排除标准：有宫颈涂片或HPV检测但缺其一，检测为浸润性宫颈癌者。
　　1.2 细胞学诊断 对所有患者做妇科检查和细胞学涂片，TCT样本进行离心，涂片按Bethesda评判标准进行宫颈细胞学分类，一个包括病理学专家的医生团队审核病例，最终得出诊断。
　　1.3 病毒负荷量测定 HPV-DNA是由美国Digene公司提供的免疫杂交捕获二代技术进行，运用特殊的HPV-DNA探针对癌基因HPV-DNA16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68 型进行测定，根据样本HPV-DNA相对光单位(RLU)的长度来判断有或无HPV-DNA存在。设立阳性对照(PC)。当RLU/PC<1.0时，HPV-DNA检测阴性，RLU/PC&1.0时，则HR-HPV感染阳性。比值越高，样本中HPV-DNA负荷量越高，因此样本的RLU/PC提供HPV值即视为负荷量值。将HPV-DNA检测阳性者的RLU/PC值分为：低度负荷量(1～10);中度负荷量(10～100);高度负荷量(&100)。
　　所有HPV检测后的阳性患者做阴道镜检查，在阴道镜指导下的可疑CIN病变区活检或宫颈管搔刮，有些是因活检显示有高度CIN(CINⅡ～Ⅲ)或不满意的阴道镜检查而做宫颈LEEP。根据宫颈鳞状上皮内的损害分为正常即无上皮内损害，HPV细胞学改变即细胞内见空穴样细胞，CINⅠ，CINⅡ，CINⅢ。
　　1.4 统计分析 卡方是用于对伴有HPV感染的组织学间的关系的检验，组织学分类为没有鳞状上皮内损害，低度(HPV细胞学改变和CINⅠ)损害和高度(CINⅡ和CINⅢ)损害,为了对这二者的关系作进一步调查，笔者用逻辑回归法分析这些变异，SPSS软件对资料分析，P<0.05为差异有显著性。
　　2 结果
　　表1显示1415例患者有异常细胞学和组织学发现，其中1067例(75.4%)为ASCUS，421例(39.5%)有组织学HPV感染，51例(4.8%)为CINⅠ， 40例(3.7%)为CINⅡ，30例(2.8%)为CINⅢ。316例患者(22.3%)显示为LSIL，179例(56.5%)为HPV感染，36例(11.4%)CINⅠ，34例(10.8%)为CINⅡ，26例(8.2%)为CINⅢ。32例(2.3%)为HSIL，4例(12.5%)有HPV感染，4例(12.5%)为CINⅠ，9例(28.1%)为CINⅡ，14例(43.8%)为CINⅢ。表1 细胞学和组织学间的关系 例(%)注：ASCUS：不典型鳞状细胞未定义;LSIL:低度鳞状上皮损害;HSIL:高度鳞状上皮损害表2 总结了HPV负载和细胞学组织学之间的关系 例(%)
　　3 讨论
　　女性生殖道HPV感染是直接导致宫颈癌的原因，然而短暂的高度流行性感染使得病毒检测不足以断定患者是否具有高级别损害和宫颈癌的风险，几乎70%有性生活的妇女在一生中有机会得到感染，但仅有少部分将会发展成浸润性宫颈癌[7，8]。有学者统计，在36个月内，大学女生感染HPV的比例达43%，年轻、多个性伴侣和阴道性交频率是影响HPV感染主要的高危因素[7]，新感染的中位间期大概是8个月，通常是暂时的。几乎所有低危HPV感染和2/3高危HPV感染在两年内消失，如果持续HPV感染，特别是高危组，就更易变为LSIL或HSIL[8]，本文的1415例患者，HR-HPV感染随着年龄增加，呈进行性下降趋势。三个因素间(年龄、细胞学诊断和活检诊断)，没有发现在患者年龄和细胞学(P=0.643)和组织学(P=0.261)诊断的严重度之间有任何有意义的关联。
　　宫颈HPV检测已经成为临界细胞显示和随访的重要手段，然而，临床和病理申请的HPV分子量的测试，比如HPV负载仍存有争议。HR-HPV负载量和癌前宫颈组织损害严重度存在着争议，某些研究发现不同水平的HR-HPV与CIN级别和浸润性鳞状细胞癌有关系[3，4]以及16型高危HPV负载在宫颈损害过程中发挥积极的作用[2，6]。一些研究报道，经HC-Ⅱ方法检测的HR-HPV负载不仅与CIN的严重度，且与它的形态有着重要关系[5]。运用HC-Ⅱ方法，笔者研究发现中到高度病毒负载在活检中显示与其高级别的损害存在着重要关系(P=0.022)。回归分析进一步证实HR-HPV负载在与组织学上高度损害有相关性。
　　大多数感染HPV的年轻妇女是一过性的，通常在7.5～14个月清除[7～9]。Moscicki报道70%HPV阳性妇女在24月内转为阴性[9]，在一些回顾性研究中，HPV持续感染存在着发展为HSIL的风险[7]，高病毒负载可导致病毒复制可能支持病毒持续存在，似乎是肿瘤发展高度依赖机体对病毒长期的高负载所具有的原始的免疫反应，病毒清除的波动决定了是否患者转归正常或持续感染，高病毒负载增加了CINⅡ和CINⅢ的风险，减少了病毒清除和细胞学转归的机会[2]。低水平的HPV负载妇女较高负载者更易清除，据报道，高病毒负载更易成持续感染[8]。笔者发现与某些值得注意的报道形成明显的对比，它们发现病毒负载与宫颈上皮损害程度没有关联，病例选择，标本采集以及HPV检测方法或许可以解释某些不一致。
&&&&&&&& 4 结论
　　本文资料证实研究不同级别的宫颈癌前疾病的HPV负荷量以达到初筛的效果，感染病毒并有高负载与宫颈高度CIN相关，在有关HPV病毒负载的后续研究中，需要建立标准的标本收集和检测方法。病毒负载以常规分子HPV检测应该为阴道镜活检和临床病人的随访提供有效的信息。预计不久我国HPV病毒疫苗工作的进展，为提倡疫苗接种并能进一步减少我国宫颈癌的发生提供临床佐证。
【参考文献】
& 　1 2000年全国第五次人口普查资料.
　　2 Moberg M, Gustavsson I, Wilander E,et al.High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma. Br J Cancer,-894.
　　3 Einstein MH, Studentsov YY, Ho GY,bined human papillomavirus DNA and human papillomavirus-like particle serologic assay to identify women at risk for high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer,-59.
　　4 Lorincz AT, Castle PE, Sherman ME,et al. Viral load of human papillomavirus and risk of CINⅢ or cervical cancer. Lancet,-229.
　　5 Dalstein V, Riethmuller D, Pretet JL,et al. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study. Int J Cancer,-403.
　　6 Woodman CB, Collins S, Winter H,et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. Lancet,1-1836.
　　7 Van Duin M, Snijders PJ, Schrijnemakers HF,et al. Human papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN II/III and viral clearance. Int J Cancer,-595.
　　8 Ho GY, Studentsov YY, Bierman R,et al. Natural history of human papillomavirus type 16 virus-like particle antibodies in young women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,-116.
　　9 Crum CP, Ikenberg H, Richart RM,et al. Human papillomavirus type 16 and early cervical neoplasia. N Engl J Med,-883.
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我是上海人，老公40岁了，是外地人，结婚满10年了，目前居住浦东南汇，因为某些原因，我不太想让他转为上海户口，有什么办法吗？谢谢。
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