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多发性骨髓瘤(浆细胞性骨髓瘤；骨髓瘤病)
(浆细胞性骨髓瘤；骨髓瘤病)是一种进行性的肿瘤性疾病。其特征为骨髓和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG，IgA，IgD或IgE)或Bence Jones蛋白质(游离的单克隆性κ或γ轻链)过度增生。
多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害，，贫血，肾脏损害，而且对细菌性感染的易感性增高，正常免疫球蛋白的生成受抑。发病率估计为2～3/10万，男女比例为1.6:1，大多患者年龄＞40岁。黑人患者是白人的2倍。
病因学和发病机制
病因不明。在骨髓瘤患者培养的树突状细胞中，发现了与卡波西肉瘤相关的疱疹病毒，这提示两者存在一定的联系。该病毒编码的白介素-6(IL-6)的同系物。人类IL-6可促进骨髓瘤生长，同时刺激骨的重吸收。
此种特殊的细胞来源尚不明了。通过免疫球蛋白的基因序列和细胞表面标志分析提示为后生发中心细胞恶性变而来。
骨盆，脊柱，肋骨，颅骨最常发生弥散性或散在性溶骨性病变，这由于扩增的浆细胞肿瘤取代或恶性浆细胞分泌的碎骨细胞激活素所造成的。溶骨性病损通常是多发性的，偶尔为孤立的骨髓内肿块。骨外的浆细胞瘤不常见，但浆细胞浸润可发生于任何器官，特别在上呼吸道。
大约有55%病例的浆细胞瘤产生IgG，称为IgG型骨髓瘤。约有20%产生IgA，称为IgA型骨髓瘤。在IgG和IgA型患者中的40%还出现本-周蛋白尿。15%～20%的病人可发现轻链，称为轻链型骨髓瘤。其浆细胞只分泌游离的单克隆轻链(κ或λ本-周蛋白)，电泳中通常无血清M成分。轻链型患者比其他型较多见溶骨性病损，其高钙血症，肾功能衰竭及样变性的发病率亦有较高的趋向。IgD型骨髓瘤约占病人的1%，血清水平常相对较低，严重的本-周蛋白尿则是其特点(80%～90%为λ型)。IgE型骨髓瘤只见过几例报道。无分泌性的骨髓瘤(在血清或尿中无可识别的M成分)极少(不足1%)。
淀粉样物沉积(参见第18节)占10%，特别可能在伴有Bence Jones蛋白尿的患者发生。
症状和体征
持续性的无法解释的骨骼疼痛(特别是在背部或胸廓)，肾功能衰竭，反复发生细菌性感染(特别是炎球菌性)是最常出现的症状。病理性和椎骨压缩常见，后者可能导致受压迫和截瘫。由于在肾小管广泛管型形成，肾小管上皮细胞萎缩和间质纤维化而发生肾衰(骨髓瘤肾病)。有些病人以贫血，伴乏力和疲劳为主，少数病人有高粘滞综合征(见上文巨球蛋白血症)。淋巴结和肝脾肿大不常见。
骨髓瘤的诊断标准是，存在血清M蛋白的患者，并具有下列三项症中的任何一项：骨髓中浆细胞成片或成丛；溶骨性病损(排除转移性肿瘤或肉芽肿疾病)或本-周蛋白尿＞300mg/24h。
血液检查为正色素正细胞性贫血，外周血片中有明显的钱串形成现象。白细胞与血小板计数常正常。ESR常明显加快，有时可＞100mm/h。血氮，血清肌酸和血清尿酸常增高。有些病人存在低阴离子间隙。约有10%的初诊病人发生高钙血症。血清β2-微球蛋白常增高并与浆细胞瘤肿块相关。
蛋白尿常有，这由于过度合成和分泌游离的单克隆轻链所引起的。尿的化学纸条检查并不能可靠地检测出本-周蛋白，热试验常导致误诊，而磺基和甲苯磺酸则是有效的检测试剂。显著的尿在骨髓瘤中罕见，其存在提示并存淀粉样变性或轻链沉着性病变。
血清蛋白电泳大约有80%的病例血清蛋白电泳可显示出一均匀的高而窄的M峰；其移动于α2到慢γ区的任何部位。其余20%的病人只合成游离的单克隆轻链(本-周蛋白)，其血清蛋白电泳图显示出低血症而无M峰。然而几乎所有伴轻链的骨髓瘤患者在浓缩尿液的蛋白质电泳图上均可显示出同质性的M峰。用单个特异性抗血清进行的免疫电泳或免疫固定法检查，无论是在血清里还是尿里都可验明M峰的免疫球蛋白型。
X线检查骨X射线检查可显示典型的凿孔状溶骨性病损或弥漫性的。成骨细胞的病损罕见，因而放射线核素骨扫描通常无助于诊断，磁共振检查特别对早期病人预测疗效是有帮助的。医学.全在.线
骨髓涂片和活检常显示成熟各期的浆细胞数量增加；罕见浆细胞数正常。浆细胞的形态与所合成的免疫球蛋白的种类无关。尽管成片和成丛的浆细胞对骨髓肿瘤有诊断价值，但骨髓瘤是一种斑块型的病变，在早期常常只观察到轻度的非特异性的浆细胞增多。
预后和治疗
多发性骨髓瘤呈进行性，但适当的治疗可延长生存期并改善生活的质量。约60%患者经治疗，其客观征象有改善，有疗效的病人的中位存活期为2.5～3年。预期寿命的长短与诊断时病变的范围，支持疗法是否恰当，以及对化疗的反应有关。诊断时血清或尿中M蛋白含量高，β2微球蛋白量高，弥散性的骨病损，高钙血症，贫血以及肾功能衰竭都是预后不良的征兆。
保持下床活动对防止高钙血症和维护骨骼质量极其重要。镇痛剂以及针对有症状的骨损部位的局部姑息剂量放射疗法(18～24cGy)可显著减轻疼痛。然而放疗有损于患者接受全身性化疗药物剂量的能力。所有患者应接受丙膦酸(pamidronate)每月90mg静脉滴注，该药可降低骨骼并发症和减轻骨痛及减少对镇痛剂的需要，亦可能改善生存期。
充分的液体摄入是很重要的(有本-周蛋白尿的病人，在静脉内染料负荷前，可促使急性少尿性肾功能衰竭发生)。即使长期大量本-周蛋白尿(每日10～30g甚至更多)患者，如果有充分液体供应(每日排尿＞2000ml)，也许不大可能出现肾功能损害的征象。
每日口服60～80mg强的松对于控制高钙血症是有益的。对难治性病例使用pamidronate也有效(见上文)。尽管大多患者未必需要别醇，然而，每日口服300mg别嘌呤醇则可控制。抗生素对证明有细菌性感染者有指征，但不主张用于预防性治疗。大多患者仅在化疗致粒细胞减少期发生感染。在一些研究报告认为预防性静脉输注免疫球蛋白可降低感染的危险性，然而这还是应保留，以用于反复感染的有适应证的病例。有者宜输给浓缩红细胞。重组有助于贫血的治疗，特别对肾功能紊乱患者尤为如此。然而其应限于化疗未能升高Hb的患者使用。
化疗　化疗有效的指标是血清或尿M蛋白降低。常规的化疗很少能根治M蛋白，然而口服烷化剂(苯丙氨酸或)通常可改善客观症状(可降低血清或尿M蛋白≥50%)。中位存活期可延长3～7倍。
强的松(每日1mg/kg共4天，每4～6周一次)或另一种糖皮质类固醇应合并苯丙氨酸氮芥或环磷酰胺使用，糖皮质类固醇也可单用于初治的骨髓瘤。
苯丙氨酸氮芥可以间断地给药(每日0.25mg/kg共4天，每4～6周一次)。约给药后2周，白细胞数达最低点，若白细胞数＞3000μl，此时剂量可能是不适当的。间歇性给强的松(每6周用4天，每日1mg/kg)可提高苯丙氨酸氮芥的疗效。环磷酰胺(每日200mg，连用5～7天，以后每日用50～100mg的维持量)显示其作用与苯丙氨酸氮芥相同。由于使用这些制剂可引起白细胞减少和血小板减少，对于白细胞和血小板数必须密切观察。
有少数有效的患者随访中发生了急非淋或骨髓发育不全，这可能与致突变剂(烷化剂和放疗)有关。因而必须引起注意，以保证患者接受最短期的必要的化疗。维持治疗并未显示能改善生存期。
大剂量化疗即应用更强烈的多药联合方案，和必要的支持造血的治疗。尽管在随机研究中尚难以肯定总的生存期有多少提高，然而看来是可提高疗效。有一研究报告在已接受几个疗程的常规化疗的患者使用大剂量化疗随后进行自身骨髓移植可提高缓解率和生存期。
自体外周血干细胞支持治疗，在很大程度上替代了需经骨髓消除化疗的骨髓移植。经过几个疗程常规化疗后，取得疗效及病情稳定的，年龄在70岁以下的患者应考虑使用本疗法。然而，治疗相关死亡率是高的。
使用非化疗药物的维持治疗已经研究，如干扰素可延长缓解期，但对总生存期几无影响。糖皮质类固醇的疗效正在评估。
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版权所有& CopyRight , , All Rights Reserved路瑾教授专访：多发性骨髓瘤的治疗时机
多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，据全球肿瘤流行病 2012 年统计数据，全国每年被诊断出患 MM 的新病例接近 14251 例，全世界共有 229468 例 MM 患者。美国欧洲和每年新增患者约 7 万人，患者大都为 65 岁以上的老年人。中国的 MM 发病率可能低于欧美国家，但随着医学诊断水平的提高和人口老龄化发病率逐渐增加。MM 的确切病因不明，无法预防；其治疗目前也没有一种标准疗法，新确诊的 MM 患者有 10%~30% 对化疗无响应，这些患者该如何处理呢？为此，11 月 14 号，在新基公司主办的「瑞复美(R)多发性骨髓瘤高峰论坛」上丁香园特意采访了北京大学人民医院血液病研究所路瑾教授。丁香园：国际多发性骨髓瘤工作组（IMWG）MM 诊断标准在目前临床中应用较为广泛。该诊断标准与后期的治疗和疗效标准相联系，更能为个体化诊疗策略提供依据。去年 IMWG 对 MM 的诊断标准进行了更新，主要有哪些改变？路瑾教授：很多疾病的诊断标准都是以病理为主，而很长一段时间以来，MM 的诊断标准比较特殊，它是「症状先行」。MM 的诊断标准都是以典型症状为主，有了症状，再加上指标的异常才能诊断活动性 MM。有症状或是活动的 MM 需要治疗。这个典型的症状叫做「CRAB」：高钙血症（C）、肾功能障碍（R）、贫血 (A)、骨骼疾病（B）。如果患者骨髓浆细胞＞10% 或 M-蛋白＞30 g/L，没有 CRAB 症状可能不需要治疗；而患者浆细胞没达确诊标准但 CRAB 症状非常明显，可能需要治疗。临床上，有一部患者，CRAB 不明显，这类患者是「冒烟型 MM」。之前关于 MP（马法兰加泼尼松）、沙利度胺、TNFα（肿瘤坏死因子-α）的试验治疗都在这些患者中显示患者没有获益，长期以来，患者都只能观察。那么这类患者是否应该早期干预？哪些冒烟型 MM 疾病可能进展如何评估？从 2010 年开始，集中在
年间发表的论文证实了三个标准：标准 1：骨髓里的克隆性浆细胞＞60% 的 SMM（冒烟型骨髓瘤）患者，约占 2%~3.5%，其中 98% 在两年可进展为有症状的 MM，此类患者可直接按 MM 来治疗。标准 2：受累和非受累的血清游离轻链的比例＞100 的 SMM 患者，约占 15%，约 80% 可在两年内进展为 MM，此类患者建议提前开始治疗。标准 3：根据核磁共振检测的相关数据，进行全身核磁或骨盆核磁发现有＞1 处以上的病变，这类患者两年内进展为 MM 的概率也是相当高的。基于这些研究，去年 IMWG 提出了新的诊断标准：高危 SMM 有一部分可以划为 MM 开始治疗。这就是说，症状先行的情况下，理化指标在 MM 的诊疗中也有很重要的地位。丁香园：IMWG 诊断标准的改变对于临床 SMM 的诊疗产生哪些影响？路瑾教授：这个诊断标准改变之后对于临床医生临床操作上会有一些改变。首先，以前患者如果未出现 CRAB 往往就会暂时观察。而出来新的诊断标准之后，需要判断患者是 MM 还是 SMM，对患者进行核磁检查（至少是脊柱和骨盆的核磁检测），以证实患者是否有一处以上的灶型病变。以前只做平片就可以，现在必须做核磁检测。影像的检查比以前要求更高了。其次，观察血清游离轻链的数据。以前如果患者 lgG（免疫球蛋白 G）、IgA（免疫球蛋白 A）的值不够诊断标准，患者未达到 DS(Durie-Salmon 分期) 二期、未出现 CRAB，往往会先观察。现在 SMM 患者都建议要去做血清游离轻链检测，如果比例非常高，就可以确诊为 MM。再次，主张 SMM 患者分高危、低危。NEJM（新英格兰杂志）发表的一项前瞻的随机对照的研究表明，高危 SMM 患者的一个诊断标准是异常免疫表型的细胞占比＞95%，使用瑞复美(R)（来那度胺）加上地塞米松治疗的患者有 OS(总生存) 获益。因而建议有条件可做 SMM 患者免疫表型和正常细胞与异常浆细胞的比例计算，更好地鉴别高危型。随着检测水平不断提高，未来可根据患者免疫表型、正常浆细胞和异常浆细胞的比例、细胞遗传学的检查、浆细胞的标记指数、增殖指数等作为综合评判高危 SMM 的标准。关于高危 SMM，国际上部分学者主张和 MM 一样，要开始干预治疗。中国比较保守，需要综合评估患者的经济状况、疾病进展情况、治疗意愿等。未接受治疗的高危 SMM 患者临床需要严密监测。丁香园：MM 尚不能治愈，来那度胺作为 MM 目前治疗里的一大支柱药物之一，它有哪些优点和独特的作用机制？路瑾教授：来那度胺是典型的双重作用的药物，一来它对肿瘤有直接的杀伤作用，二来它通过复杂的免疫调控网络调控，促进患者的 T 细胞、NK 细胞功能恢复，改善肿瘤微环境。在免疫调节机制上，新基公司一直专注这个领域的研究，从第一代的沙利度胺到第二代的瑞复美(R)（来那度胺），到第三代的泊马度胺，未来还将会还有第四代的药。这是新基公司的拳头产品。瑞复美(R)（来那度胺）的最大特点就是能持久控制疾病; 瑞复美(R)（来那度胺）良好的疗效和安全性确保了患者能长期持续使用，从而持久控制微小残留病灶以达到疾病控制和延长生存的作用。此外，瑞复美(R)（来那度胺）还有一个特点就是口服方便不用住院：中国 MM 的发病中位年龄是 59 岁，也就是老年人。中国老年人的子女可能不愿意老人知晓病情，家属就将瑞复美(R)（来那度胺）拌在饭里，实现服药治疗。即使老年患者接受自己的病情，他们可能有骨科疾病，如骨折、骨痛甚至瘫痪，往返医院奔波劳累也不方便，在家里可以实现用药无疑是增加舒适感。来自北上广求医的外地患者，还可以把药带回家，避免来回奔波。口服药治疗是未来的一个大方向，这为肿瘤患者提供了极大的便利，对于患者生活质量的改善也是非常明显的。丁香园：欧洲年会上的数据显示，来那度胺持续治疗优于固定周期治疗，用于有效的患者 OS 可达 51 个月，用于首次复发的患者 OS 可达 42 个月。瑞复美(R)（来那度胺）对 MM 患者的治疗有效，新基公司也开展了很多关爱患者的项目，请您介绍一下。路瑾教授：新基公司是非常负责任的公司。公司与中国癌症基金会合作的「瑞复美(R)患者援助项目」，致力于提高药品对中国 MM 患者的可及性。患者自己负担三个疗程的费用，剩下九个疗程可参与到中国癌症基金会的项目。目前已经累计向 1046 例患者提供援助。此外，新基公司特别设立了「瑞复美(R)妊娠预防计划」，对所有育龄的有可能怀孕的患者进行宣教，严格避孕，每次领药吃药之前检查是否怀孕，通过严格可控的药品发放避免为瑞复美(R)药品潜在的婴儿致畸风险。该计划于 2013 年经过 cFDA 批准，通过医生和药师的共同协作进行，目前累计注册医生 910 位、药师 285 位。
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关于丁香园多发性骨髓瘤MRD检测时，你是如何判断异常浆细胞的？
多发性骨髓瘤MRD检测时，你是如何判断异常浆细胞的？
多发性骨髓瘤MRD检测，你是如何判断异常浆细胞的？
　　多发性骨髓瘤MRD检测，你是如何判断异常浆细胞的？
目前开展MRD检测的医院和第三方机构不少，但是开展多发性骨髓瘤（MM）MRD检测的不知道多不多？你是如何判断MRD检测时的异常浆细胞的？来一起看一下2013年BLOOD杂志上Aaron Flanders等人的调查（Minimal residual disease testing in multiple myeloma by flow cytometry: major heterogeneity）。
他们一共调查了美国30家大的医学机构，26家给予了回应（见下图），流式检测MM MRD的细胞数量在10万～400万之间，大多数机构获取10万到50万。MRD阳性的标准大多定义为异常浆细胞数量在20～50个之间。不同机构之间，对异常浆细胞的定义存在一定的差异，有些机构 定义为CD19－CD45－，伴或不伴CD56＋，但实际上我们知道，有些正常浆细胞也是这样表达的，所以这种表达模式不适合MRD检测，因此，更好的判断方式是增加CD27、CD81和CD117。
在此，我补充一点，从我个人来看，更赞同上表中第7个机构的判断标准：
首先，细胞数量25万～50万，比较适合大多数机器获取，第1个机构获取300万～400万可能会更精确，但很多机器获取不到这么多；
其次，异常浆细胞的判断标准结合了CD19、CD56、CD27、轻链等，相对来说更有特异性，但又不失灵敏性。胞内轻链的单型性表达相对更为普遍。
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