库欣综合症 -
库欣综合征（Cushing's&syndrome）又称皮质醇增多症（hvpercortisolism）或柯兴综合征&1912年，由Harvey&Cushing首先报道。本征是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征，主要表现为满月脸、多血质外貌&向心性肥胖、、紫纹高血压、继发性糖尿病和等&
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本征可发生于任何年龄，成人多于儿童&女性多于男性，多发于20～45岁，男女比例约为1∶3～1∶8。成年男性肾上腺病变多为增生&腺瘤较少见；成年女性肾上腺病变可为增生或，以女性男性化为突出表现者多见于肾上腺皮质癌。儿童（婴幼儿）以肾上腺癌较多见&较大年龄患儿则以增生为主。&
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临床上以下丘脑-垂体病变致Cushing综合征常见，一般按病因分类（表1）库欣综合症表1&&&&&&&&
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1.原发性肾上腺皮质病变原发于肾上腺本身的肿瘤，其中皮质腺瘤约占成人库欣综合征的20%&皮质腺癌约占5%；而在儿童&50%以上的腺瘤是恶性的。肾上腺肿瘤的生长与分泌功能有自主性，不受垂体分泌的的控制，故称非ACTH依赖型。由于肿瘤分泌过多的皮质醇，反馈抑制了垂体ACTH的释放，病人血中的ACTH很低，以致对侧与同侧瘤外的肾上腺皮质萎缩。腺癌一般较大&生长迅速，除分泌过多的皮质醇外，还分泌其他皮质激素（）及肾上腺雄激素；腺癌患者可有11β-羟化酶受累，病人尿中的17-酮类固醇（17-ks）显著增高。肾上腺腺癌的患者都有17号染色体长臂上的p53基因的突变是一肿瘤抑制基因，它能起免疫监视作用，使机体及时清除突变的细胞株，而当p53基因突变或缺失，则免疫监视作用就丧失，突变的细胞株就能无限繁殖，产生肾上腺皮质的恶性肿瘤，而在肾上腺良性肿瘤中，未发现p53基因的问题，故良性肿瘤的机制还未明确。& 还有专家认为，肿瘤的性质与短臂的缺损有关；大多数有11号染色体短臂缺损，可导致IGFⅡ的过度表达，使异型细胞过度生长。& 2.垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱继发于垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱的双侧肾上腺皮质增生&称库欣病，约占成人库欣综合征的70%。由于垂体瘤或下丘脑-垂体的功能紊乱&分泌ACTH过多，刺激双侧肾上腺皮质增生，可引起过多分泌，故属ACTH依赖型。& 不论垂体有无肿瘤，ACTH细胞分泌ACTH均受下丘脑中ACTH释放激素（CRH）的调节；CRH能促进ACTH的合成与释放，而神经递质对ACIH的分泌也有影响，血清素（5-羟色胺）及乙酰胆碱（Ach）可对ACTH的分泌起兴奋作用，而多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NA）则起抑制作用。这些神经递质可能通过兴奋或抑制CRH的分泌来起作用。中枢神经递质的紊乱会导致ACTH分泌过多，从而引起肾上腺皮质增生。下丘脑-垂体的功能紊乱，有时也会累及腺垂体其他激素，如（PRL）与生长激素（GH）等。& 除了下丘脑-垂体功能紊乱引起的库欣病外，更多的是由于，占库欣病患者的80%～96%。此组患者中有腺垂体大腺瘤（直径＞10mm）伴蝶鞍扩大者约占10%，近来开展经蝶窦垂体显微手术的越来越多，已证实蝶鞍不扩大者80%以上有垂体微腺瘤（直径＜10mm）的存在。这些产生ACIH的腺瘤细胞大多为嗜碱性或嫌色性的，实际上，这些嫌色性细胞具有旺盛的分泌功能，可能是由于分泌颗粒在形成后迅速释放，故表现有嫌色性。& 最近的资料显示，大多数垂体微腺瘤是单克隆的，可自主地分泌ACTH，并促进双侧肾上腺增生使血皮质醇增多，而增多的皮质醇又能长时间抑制CRH的释放，使垂体微腺瘤旁正常的ACTH细胞萎缩。库欣病患者于垂体瘤摘除后，可出现暂时性肾上腺皮质功能低下，而且病理上可发现ACTH瘤周围的正常垂体组织仍处于静止状态，这一点与肾上腺腺瘤相似。以后库欣病的症状与生化指标会明显好转，ACTH及皮质醇的昼夜节律能逐渐恢复，并无永久性的功能紊乱& 也有人认为：增生型皮质醇增多症中，垂体分泌过多的ACTH并非完全是自主性的（即使有明显垂体肿瘤者也如此）而是受到下丘脑及其他中枢的影响。大剂量（8mg）的地塞米松能抑制ACTH的释放。（肾上腺皮质11-羟化酶阻滞物）可通过减少皮质醇的合成而促进ACTH大量释放，神经垂体的加压素（包括与赖氨酸加压素）也具有类似CRH的作用，可促使ACTH释放。神经垂体（神经垂体）素与CRH有协同作用&联合运用能促进ACTH的大量释放。 库欣病患者的双侧肾上腺都是弥漫性增生，病根在垂体或下丘脑。如果对这类患者仅针对肾上腺作双侧肾上腺切除，则原来的垂体微腺瘤缺乏血中皮质醇的负反馈抑制，会逐渐增生&甚至破坏蝶鞍，过度分泌ACTH&血浆中ACTH的水平将会极度增高，造成皮肤色素沉着称，过度增大的垂体瘤称Nelson肿瘤。& 库欣病患者在大量ACTH的持续兴奋下，可出现双侧肾上腺皮质增生，进一步发展在某些患者中可出现结节，甚至小腺瘤，这种腺瘤往往为多发性的&大小不一&在发展过程中，肾上腺增生性结节的分泌功能可逐步变为自主性的&称结节性增生&3.异位ACIH综合征及异位CRH综合征少数病例由于垂体-肾上腺以外的癌肿，产生具有ACTH活性的物质或大分子ACTH（正常ACTH分子质量为4.5&kD，大分子ACTH分子质量为20kD），或具有CRH活性的物质&可刺激垂体及肾上腺分泌过量的皮质醇而发病&属于ACTH依赖型。过去一般认为&时最多见的是肺，特别是（约占50%）其次为胸腺癌（约占20%）胰腺癌（约占15%）其他还有起源于神经嵴组织的肿瘤、以及消化系统和泌尿系统的癌等& 现在发现，能异位分泌ACTH的肿瘤，有很大一部分是偏良性的肿瘤，如类癌。胸腔的类癌主要是支气管类癌，约占所有异位ACIH综合征的40%，燕麦细胞癌在第2位，占8%～20%&胸腺癌与胰腺癌各约占10%，、、分占余下的比例。没有中胚层来源的肿瘤如肉瘤分泌ACTH的报道。&库欣综合症过去之所以不把类癌放在第1位，是因为很多类癌（如支气管类癌）呈“隐性”异位ACTH综合征，所谓“隐性”异位ACTH综合征，Doppman把它定义为非垂体源性的，CRH或ACTH依赖的高皮质醇血症，在4～6个月中没有出现明显肿瘤来源的异位ACTH综合征&“隐性”异位ACTH综合征很容易与库欣病混淆，因为用实验室检查与影像学检查均不能鉴别，易误导，这常导致一些不必要的垂体或肾上腺手术。这就更需要改进鉴别诊断过程，例如测岩下脉血的ACTH与外周血中的ACTH& 必须注意，异位ACTH综合征患者的肿瘤不仅产生ACTH&还分泌其他激素。的很多肿瘤能合并异位ACIH综合征。一些良性肿瘤也能分泌ACIH样物质，如能异位分泌ACTH&使血中ACTH的浓度增高，临床表现完全像库欣综合征。特别当嗜铬细胞瘤不在肾上腺时，患者常被作为“垂体性库欣病”而作垂体手术&术后无疗效，只有当检查到24h尿中儿茶酚胺增高，才最后诊断为嗜铬细胞瘤；很容易漏诊。& 大多数异位ACTH综合征患者血中的皮质醇不受大剂量地塞米松的抑制，但有30%的隐性异位ACTH综合征患者的高皮质醇能被地塞米松所抑制。41%的胸腺类癌，其隐性异位ACTH综合征能被大剂量的地塞米松抑制。另外也有9%～25%的垂体性库欣综合征患者的皮质醇不能被大剂量地塞米松所抑制，这样就特别容易混淆。 异位ACTH综合征有一些肿瘤标志物：（1）大分子质量的ACTH：测定ACTH前体物质厂ACTH的比例，在异位ACTH中为58∶1&而在库欣病中为5∶1，这对异位ACTH综合征的诊断很有帮助。& （2）降钙素& （3）肠道激素（如胃泌素、胃泌素释放肽）（4）癌胚标志物（如CEA&AFP）。 （5）胎盘标志物（hCG，β-HCG） （6）5-羟吲哚乙酸（5-HIAA） （7）APUD标志物（α-烯醇化酶&嗜铬粒蛋白）& 90%以上的隐性异位ACTH综合征包含神经内分泌肿瘤，绝大多数病例都能测到α-烯醇化酶和（或）嗜铬粒蛋白。& 异位CRH综合征极少见，常伴随着异位ACTH综合征。该类患者常常不被兴奋，不受大小剂量的地塞米松抑制，而且肿瘤（恶性）发展快，原发癌肿的症状很明显。 曾有人报道一种胸部肿瘤，不分泌ACTH或CRH样物质，而分泌铃蟾肽(bombesin)样肽&这类物质能提高CRH的生物活性，在垂体水平上致ACTH高分泌。4.不依赖ACTH的肾上腺结节性增生（或称结节性发育异常）&近年报道少数患者呈现双侧性肾上腺结节性增生，但并非由于ACTH过多所致。其中又可分为两型：一型见于中年人，肾上腺病变呈大结节性；另一型见于年轻者，病变呈深色小结节性，肾上腺有色素沉着，后者常为家族性的。该类患者的病因不详，为ACTH非依赖型，有人称为“原发性增生”，可能有某种ACTH以外的物质刺激肾上腺而引起增生。有人认为是由于产生了兴奋性引起的，就像Graves病甲亢有甲状腺兴奋性抗体那样。 5.医源性类库欣综合征由于长期应用大剂量的糖皮质激素治疗某些疾病，引起医源性的血中皮质醇增高，患者的临床症状类似库欣综合征，但其本身的垂体-肾上腺皮质受到抑制&功能减退；一旦突然停药&或在应激情况下，可引起。&&
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典型的库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起、脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌。此外，ACTH分泌过多及其他肾上腺皮质激素的过量分泌也会引起相应的临床表现。各种主要临床表现的出现频率见表2。&表2&&&&&&&&1.向心性肥胖库欣综合征患者多数为轻至中度肥胖，极少有重度肥胖。有些脸部及躯干偏胖，但体重在正常范围。典型的向心性肥胖指脸部及躯干部胖，但四肢包括臀部不胖。满月脸、水牛背、和锁骨上窝脂肪垫是库欣综合征的特征性临床表现。少数患者尤其是儿童可表现为均匀性肥胖。向心性肥胖的原因尚不清楚&一般认为，高皮质醇血症可使食欲增加，易使病人肥胖。但皮质醇的作用是促进脂肪分解，因而在对皮质醇敏感的四肢，脂肪分解占优势，皮下脂肪减少，加上肌肉萎缩，使四肢明显细小。高皮质醇血症时胰岛素的分泌增加，是促进脂肪合成的，结果在对胰岛素敏感的脸部和躯干&脂肪的合成占优势。肾上腺素分泌异常也参与了脂肪分布的异常。2.糖尿病和糖耐量低减库欣综合征约有半数患者有糖耐量低减&约20%有显性糖尿病。高皮质醇血症使加强，还可对抗胰岛素的作用，使细胞对的利用减少。于是血糖上升，糖耐量低减，以致糖尿病。如果患者有潜在的糖尿病倾向，则糖尿病更易表现出来。很少会出现酮症酸中毒。 3.负氮平衡引起的临床表现库欣综合征患者蛋白质分解加速，合成减少，因而机体长期处于负氮平衡状态。长期负氮平衡可引起：肌肉萎缩无力，以肢带肌更为明显；因减少而出现皮肤菲薄、宽大紫纹、皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑；骨基质减少，骨钙丢失而出现严重骨质疏松，表现为腰背痛，易有病理性骨折，骨折的好发部位是肋骨和胸腰椎；伤口不易愈合。不是每例库欣综合征患者都有典型的宽大呈火焰状的紫纹。单纯性肥胖患者常有细小紫纹，在鉴别时应予注意。4.高血压和低血钾皮质醇本身有潴钠排钾作用。库欣综合征时高水平的血皮质醇是高血压低血钾的主要原因，加上有时脱氧皮质醇及皮质酮等弱盐皮质激素的分泌增加，使机体总钠量显著增加，血容量扩大，血压上升并有轻度下肢水肿。尿钾排量增加，致低血钾和高尿钾，同时因氢离子的排泄增加致碱中毒。库欣综合征的高血压一般为轻至中度，低血钾碱中毒的程度也较轻，但异位ACTH综合征及肾上腺皮质癌患者由于皮质醇分泌量的大幅度上升，同时弱盐皮质激素分泌也增加，因而低血钾碱中毒的程度常常比较严重。&5.生长发育障碍由于过量皮质醇会抑制生长激素的分泌及其作用，抑制发育，因而对生长发育会有严重影响。少年儿童时期发病的库欣综合征患者，生长停滞，青春期迟延。如再有脊椎压缩性骨折，身材变得更矮。6.性腺功能紊乱高皮质醇血症不仅直接影响性腺，还可对下丘脑-腺垂体的促性腺激素分泌有抑制，因而库欣综合征患者性腺功能均明显低下。女性表现为月经紊乱，继发闭经，极少有正常排卵。男性表现为性功能低下，。& 除肾上腺皮质腺瘤外，其他原因的库欣综合征均有不同程度的肾上腺弱雄激素，如去氢表雄酮及的分泌增加。这些激素本身雄性素作用不强，但可在外周组织转化为。其结果是库欣综合征患者常有痤疮，女子多毛，甚至女子男性化的表现，脱发、头皮多油很常见。这些弱雄激素还可抑制下丘脑-垂体-性腺轴，是性腺功能低下的另一原因。 7.精神症状多数病人有精神症状，但一般较轻，表现为欣快感、失眠、注意力不集中、情绪不稳定。少数病人会出现类似躁狂忧郁或精神分裂症样的表现。8.易有感染库欣综合征患者免疫功能受到抑制，易有各种感染，如皮肤毛囊炎、牙周炎、泌尿系感染、甲癣及体癣等等。原有的已经稳定的结核病灶有可能活动。9.高尿钙和肾结石高皮质醇血症时小肠对钙的吸收受影响，但骨钙被动员，大量钙离子进入血液后从尿中排出。因而，血钙虽在正常低限或低于正常，但尿钙排量增加，易出现泌尿系。有人报道库欣综合征患者泌尿系结石的发病率为15%～19%&10.眼部表现库欣综合征患者常有结合膜水肿，有的还可能有轻度突眼& 库欣综合征病因不同，临床表现大多相似，但异位ACTH综合征中如原发肿瘤（如小细胞性肺癌）恶性程度高，病程进展快，常于典型的库欣综合征出现之前即死亡。突出的临床表现是高血压、低血钾、碱中毒、水肿、皮肤色素沉着及肌肉萎缩无力等，易于漏诊&。上腺皮质腺癌患者可有典型临床表现，但雄性激素水平特别高&若为女性，可出现显著的男性化。 少数库欣综合征患者的血皮质醇水平及临床表现时轻时重，时好时坏，呈周期性改变，称为周期性库欣综合征。可出现在各种病因，原因尚不清楚。&
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1.高尿钙和肾结石&&皮质醇促进尿钙排出，使尿钙明显增多，久病者可形成肾结石伴尿路结石症候群和异位钙盐沉积等表现。 2.高血压和低血钾&&长期高血压可导致左心衰竭、脑动脉硬化、脑卒中等。 3.少年儿童时期发病的库欣综合征患者，生长停滞，青春期迟延。
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库欣综合征的诊断一般分两步：①确定是否为库欣综合征；②明确库欣综合征的病因。这两步可穿插进行。& 患者若有向心性肥胖、宽大紫纹、多血质&、肤薄等典型临床表现，则可为库欣综合征的诊断提供重要线索。有典型表现的患者约占80%&但可只有其中的1、2项。有些病人表现不典型，因而库欣综合征应和其他疾病，如单纯性肥胖、高血压、糖尿病、多囊性卵巢综合征等相鉴别。有库欣综合征典型临床表现者，亦应小心地除外因长期应用糖皮质激素9包括局部应用）或饮用酒精饮料引起的类库欣综合征。& 确定库欣综合征必须有高皮质醇血症的实验室依据：①血皮质醇测定。由于皮质醇分泌是脉冲式的，而且血皮质醇水平极易受情绪&静脉穿刺是否顺利等影响，单次血皮质醇测定对本病诊断的价值不大&的资料说明，库欣综合征患者上午八时血皮质醇水平仅半数高于正常。血皮质醇昼夜节律的消失比早上单次测定有意义。下午四时血皮质醇测定也有一定价值，但不如半夜0点。若病人取血前入睡困难，或取血不顺利，则即使半夜零点血皮质醇高于正常，也难以说明患者皮质醇分泌过多。库欣综合症②24h测定（UFC）&可以避免血皮质醇的瞬时变化，也可以避免血中CBG浓度的影响，对库欣综合征的诊断有较大的价值，其诊断符合率约为98%&24h尿17-羟皮质类固醇917-OHCS）测定具有和UFC相似的意义，但前者测定方法相当繁琐，灵敏度及重复性均比较差。如果以毫克肌酐尿对测定值加以校正，则库欣综合征患者与单纯性肥胖者的结果不致有太多的重叠。留准24h尿是UFC或17-OHCS测定可靠性的关键。③小剂量地塞米松抑制试验是确定是否为库欣综合征的必需实验。不论是经典的Liddle法，还是简化了的过夜法，其诊断符合率都在90%以上。两法都做，则符合率可提高到98.2%（北京协和医院资料）不少文献报道用过夜法作为筛选试验。④对于一些用上述方法难以确诊的病例，应进行。忧郁症的病人，血皮质醇及UFC均可高于正常，血皮质醇的昼夜节律消失，小剂量抑制试验也可不被抑制，但对胰岛素低血糖试验却是正常反应。库欣综合征患者，不论是何种病因，胰岛素诱发的低血糖（＜2.22mmol/L，40mg/dl）应激均不能引起血ACTH及皮质醇水平的显著上升。 库欣综合征的病因诊断对于治疗方法的选择是必不可少的。而病因鉴别有时是极为困难的。常用的方法有：①，这是目前最常用的方法。垂体性的库欣病患者服药第2天UFC（或17-OHCS）水平可以被抑制到对照天50%以下，符合率约为80%。肾上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制到50%以下。异位ACTH综合征患者大多不被抑制，但某些支气管类癌患者例外。如果临床上比较符合垂体性库欣综合征，而大剂量地塞米松不被抑制，可加大地塞米松剂量（如加倍）过夜大剂量地塞米松抑制试验的结果与经典法相似，且有快速、简便的优点，近年来受到重视。②血ACTH测定。肾上腺皮质肿瘤，不论良性还是恶性，其血ACTH水平均低于正常低限，因肾上腺肿瘤自主分泌的大量皮质醇，严重地抑制了垂体ACTH的分泌。ACTH依赖性的库欣病及异位ACTH综合征患者血ACTH水平均有不同程度的升高。异位ACTH综合征患者中，显性肿瘤的ACTH分泌量大，血ACTH常高于66pmol/L（300pg/ml）&明显高于库欣病患者，而隐性肿瘤患者的血ACTH水平与库欣病重叠。因而，血ACTH测定对鉴别ACTH依赖性和非依赖性有肯定的意义，但对鉴别垂体性还是异位ACTH分泌仅作参考。③美替拉酮试验。本试验对鉴别垂体性还是肾上腺性有肯定的价值，但对鉴别垂体性还是异位ACTH性有不同意见。本试验若以ACTH为指标，可能对二者鉴别有帮助。垂体性库欣病患者在服用24h（750mg/次&每4小时&1次&共6次）后，血ACTH水平比服药前显著上升，而异位ACTH综合征者变化不明显。④CRH兴奋试验。垂体性库欣病患者在静脉推注羊CRH&100ug或1ug/kg体重后血ACTH及皮质醇水平均显著上升。上升幅度比正常人还高，而多数异位ACTH综合征患者无反应。所以，本试验对这2种ACTH依赖性库欣综合征的鉴别诊断有重要价值。有人报道，如异位分泌ACTH的肿瘤同时分泌CRH，则对外源性CRH有反应。最近有人报道用CRH（1ug/kg体重）加AVP（10ug）肌内注射联合刺激试验，其可靠性比单用CRH好。⑤静脉导管分段取血测ACTH或ACTH相关肽。如将导管插入垂体的引流静脉—双侧岩下静脉，双侧同时取血或静注CRH后双侧同时取血测ACTH&对异位ACTH综合征和垂体性库欣病的鉴别及对异位ACTH分泌瘤的定位有意义。对垂体ACTH瘤的侧别定位（确定肿瘤在左侧还是右侧）也有重要意义。近来有人报道将导管深入到海绵窦，取血测ACTH，其结果比在岩下静脉取血的还要好一些。& 影像检查对库欣综合征的病因鉴别及肿瘤定位是必不可少的。首先应确定肾上腺是否有肿瘤&目前，肾上腺及B型超声检查已为首选&CT的灵敏度很高，只要用薄层扫描，直径1cm以上的肿瘤一般不会漏诊。腺瘤应当和肾上腺结节相鉴别。肾上腺腺瘤直径多数在2cm左右，圆形或椭圆形。腺癌要大得多，形态不规则，分叶状&中间密度不均。肾上腺小结节多数较小，形态不规则。肾上腺大结节增生患者，结节巨大，常为双侧性，多个融合在一起。肾上腺B型超声可以发现大多数肾上腺肿瘤，在无条件做CT的地区很有用处。肾上腺同位素 Ⅰ-胆固醇扫描对区别双侧肾上腺增生还是单侧肾上腺肿瘤有益。若双侧肾上腺区同位素都有显像，则应检查是否有垂体瘤或垂体以外的异位ACTH分泌瘤。有人报道，用同位素扫描的方法对在中发现亚临床型库欣综合征是最敏感的方法。由于垂体ACTH瘤的80%～90%为微腺瘤，因而蝶鞍平片及体层片的阳性发现很少&蝶鞍CT冠状位、薄层&矢状位及冠状位重建及造影剂加强等方法，可以提高垂体微腺瘤的发现率。目前，分辨率最好的CT的微腺瘤发现率为60%&蝶鞍磁共振（MRI）检查优于CT&尤其对垂体微腺瘤，在CT无异常表现者，在MRI有异常表现，所以&MRI应为垂体瘤检查的首选。为发现异位ACTH分泌瘤，胸相应列入常规，如有可疑，应进一步做体层相或胸部CT。位于胸部的异位ACTH分泌瘤约占异位ACTH综合征的60%。其他应注意的部位是、肝、、性腺等，但异位ACTH瘤的原发部位远不止这些，应结合临床决定检查部位。为了解患者骨质疏松的情况，应做腰椎和肋骨等X线检查。如为恶性的肾上腺肿瘤或异位ACTH分泌瘤，还应注意是否有其他脏器的转移。&有关库欣综合征的定性诊断步骤见图1&&&图1&&&&&&&
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1.鉴别“库欣”与“非库欣”&用（商品名：息隐，Ru486，mifepristone）兴奋试验：一日法的Ru486试验，即正常人用4mg/kgRu486，能使服药后的ACTH及皮质醇，比服药前对照天的基础值升高超过30%。库欣综合征患者，由于血中皮质醇增多，4mg/kg的Ru486不能完全竞争性地抑制皮质醇与其受体的结合，故反馈抑制的减弱幅度小，因而服药后ACTH及皮质醇（血、尿中的F）的值与服药前对照的基础值相比，不增高或升高＜30%，称不能被兴奋&故该试验能鉴别鉴别“库欣”与“非库欣”。 也有人用日服5mg/kg的Ru486做试验，或3日法的Ru486试验，做库欣综合征的病因鉴别诊断。肾上腺增生患者的ACTH与皮质醇能被大剂量的Ru486（5mg/kg）兴奋而增高，而肾上腺腺瘤者无反应。 2.鉴别库欣和肥胖。静脉法地塞米松抑制试验&&给地塞米松5ug/（kgoh）从上午10时到下午3时，共静脉滴注5h，人晚上7时血中的F就被抑制得很低，低于1.4ug/L&次晨八时的血中F仍受抑制。而库欣综合征病人的血中F在晚上七时不能被抑制到2.5ug/L，次晨8时的血中F要超过5ug/L。 ②用于库欣综合征的鉴别诊断。用1mg/h的地塞米松连续静脉滴注，从上午十一时到下午3时&持续滴注4h；正常人或单纯性肥胖者的血中F都能很快被抑制到低于3ug/dl，并保持抑制到次晨九时，而库欣综合征病人血中的F可下降到超过基础值的50%，但却很快出现“脱逸”现象，次晨九时的血中F值超过10g/dl。异位ACTH综合征及肾上腺自主分泌性腺瘤患者，在静脉法地塞米松抑制试验中不被抑制。到目前为止的研究，尚未能把轻度（或早期）库欣与肥胖压抑患者（假库欣）鉴别出来，也未能证明该试验方法是否比传统的、既简单又廉价的午夜1mg法地塞米松抑制试验更有诊断价值。&
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实验室检查1.糖皮质激素增高，昼夜的分泌节律消失& （1）尿中17-羟皮质类固醇（17-OH）增高&大于20mg/24h，如超过25mg/24h，则诊断意义更大。& （2）尿中游离皮质醇（F）增高，超过110ug/24h&由于尿中F反映24h的皮质醇水平，受其他因素影响比血中皮质醇小，故诊断价值较高。& （3）血浆中皮质醇的基础值（早晨8时）增高，昼夜节律消失。正常人血浆中皮质醇的分泌有昼夜节律，一般早上8时分泌最高&下午4时为8时的一半&夜间12时为下午4时的一半。而库欣病患者下午4时与夜间12时的分泌量不减少，甚至更高，正常的昼夜分泌节律消失。当然在测定血中皮质醇时，要排除时差等因素对昼夜节律的影响，防止假库欣病& 2.血浆中的ACTH测定&&可鉴别ACTH依赖型库欣病与非ACTH依赖型库欣病。ACTH也有昼夜分泌节律，早上8时最高（空腹基础值10～100pg/ml），晚上最低；库欣病病人ACTH的昼夜节律消失。肾上腺增生和异位ACTH综合征时，血浆中的ACTH测定值高于正常，特别是后者更加明显，通常大于200pg/ml；而肾上腺腺瘤或腺癌，由于自主地分泌皮质醇，对垂体的ACTH有明显的反馈抑制，其血浆中ACTH的测定值低于正常。ACTH测定值有时不太稳定&因ACTH为脉冲式分泌，血浆浓度变化大&且易受温度影响而被肽酶破坏，并易吸附在玻璃管壁上&所以要用带有肝素的塑料管收集血标本，低温送至实验室，还必须尽快分离血浆&冻存待测或尽早测定。ACTH增高有临床意义，ACTH低时则要排除操作时的影响因素。 3.小剂量地塞米松抑制试验 （1）午夜1mg法地塞米松抑制试验：午夜1次口服地塞米松1mg，次晨8时测血中的游离皮质醇（F），如比对照日下降50%，称可以抑制；不能抑制的，库欣综合征可能性较大。此法能鉴别出大部分的“库欣”与“非库欣”&而且方法简便，常被作为库欣综合征的筛选试验；假阳性反应可见于那些服过、、等加速地塞米松代谢药物的病人，那些接受雌激素治疗或他莫昔芬（tamoxifen&可增加皮质醇结合蛋白）等的病人，以及患有内源性压抑的病人。因为存在假阳性，也有的医院做午夜1.5mg地塞米松抑制试验。 （2）2mg地塞米松2天法抑制试验（Liddle试验）：连续2天口服地塞米松0.5mg，每6小时1次或0.75mg，每8小时1次，每天分别测服药后的血中游离皮质醇（F）与24h尿中的F，如果服药后血中的F，24h尿中的F比服药前降低50%以上，称可以抑制&则排除“库欣”的诊断；反之，可确诊为库欣综合征，再进一步做库欣的病因鉴别诊断。Liddle试验也存在15%～20%的假阳性反应，必须与24h尿中的F等结合在一起分析，以提高诊断的准确率。& 4.大剂量地塞米松抑制试验（DST）（1）8mg地塞米松2天法：连续2天服用地塞米松（2mg，每6小时1次），服药后的血中F和24h尿中的F与对照天相比下降50%.以上&为可以抑制，为增生型库欣，反之为不抑制，考虑为肾上腺皮质腺瘤或腺癌。异位ACTH综合征和某些结节性增生患者，可结合其他化验，试验&进一步鉴别。& （2）过夜8mg地塞米松抑制试验(DST)法：过夜8mg法为简化的大剂量DST&对库欣病的诊断敏感性为88%&而特异性略低&约60%。如果在服药前的8：00，8：30&9：00和服地塞米松后次晨7：00&8：00&9：00及10：00取血测ACTH及皮质醇，可改良过夜8mg&DST，使敏感性提高。& 5.CRH兴奋试验对用大剂量8mg&DST不能鉴别的病人，可做CRH兴奋试验& 方法：用皮下埋管法开放静脉，先取血测ACTH作对照，然后注射CRH&1ug/kg或100ug/次，分别于注射前15min，注射后0、15&30&60min采血，测ACTH，结果如图1。腺瘤病人由于能自主分泌大量的血中F&反馈抑制垂体，故测定基础值低于正常人。注射CRH后无明显兴奋&即没有高峰&异位ACTH综合征时，血中ACTH不受CRH影响，故ACTH测定基础值很高，也没有兴奋高峰。而肾上腺皮质增生的病人。不论是垂体微腺瘤引起双侧肾上腺弥漫性增生，还是结节性增生，其基础ACTH都较高，且能被CRH兴奋，注射CRH后ACTH有高峰值。 Kay等总结CRH兴奋试验的结果后提出：峰值比基值升高的百分率：ACTH＞50%，血中的F＞20%为阳性反应，提示垂体性库欣病，而ACTH升高＜50%&血中F＜20%为阴性反应&提示异位ACTH综合征，或肾上腺源性库欣综合征。但实践证实，肾上腺增生病时CRH试验存在10%的假阴性。目前有人提出联合运用精氨酸加压素（AVP）做CRH试验，曾用神经垂体后叶素（神经垂体素）替代AVP与CRH联合运用，做兴奋试验，发现于垂体性库欣（不论是双肾上腺弥漫性增生还是结节性增生）时，注射神经垂体后叶素与CRH后，ACTH都能升高，升高的绝对值超过20pg/ml，其血中F的升高绝对值超过7ug/dl，而肾上腺源性库欣（如肾上腺腺瘤）时。ACTH的增加值小于20pg/ml&血中F的增加值小于7/ug/dl。 6.其他试验（1）美替拉酮（甲吡酮&化学名双吡啶异丙酮，Su4885，mitopirone&metyrapone）试验： 该药可抑制肾上腺皮质激素合成中所需的11-β-羟化酶，使11-脱氧皮质醇等中间产物增多，而和的合成减少，尿中17-生酮类固醇（17-KGS）或17-OHCS的排量显著增加。& 方法： 口服法：美替拉酮2～3g/d，分4～6次口服，连服1～2天& 静脉滴注法：30mg/kg或1.5～2.0g加入500ml生理盐水中，4h滴完。 凡垂体-肾上腺皮质功能正常者，试验后24h尿中的17-KGS或17-OHCS比基值增高2倍以上，皮质增生的结果同上。而皮质肿瘤者分泌呈自主性，除少数腺瘤外，一般无反应&者部分可增高。& （2）(商品名：息隐&Ru486，mifepristone)兴奋试验：Ru486能竞争性地抑制糖皮质激素与其受体结合，与糖皮质激素受体的亲和力为地塞米松的3倍，故可阻断糖皮质激素对下丘脑-垂体的负反馈作用，使HPA系统兴奋。 其作用机制如下： ①正常的血中游离皮质醇（F）对中枢ACTH的反馈抑制机制。正常的糖皮质激素受体由3部分组成&即激素结合部位、DNA结合部位及抗原部位。在一般情况下，DNA结合部位被两个热休克蛋白HSP90封闭。当血中F与垂体ACTH细胞的糖皮质激素受体（胞浆受体）的激素结合部位结合后，能使封闭DNA结合部位的热休克蛋白(HSP90)脱落，使其结合部位的位点暴露，进而使其能与细胞核中的DNA模板结合，兴奋转录合成一些抑制性的“酶”，抑制调控ACTH的转录与合成。& ②米非司酮（Ru486）的作用机制。在正常人中，当一定量的Ru486竞争性地与受体的激素结合位点结合以后，不能使封闭DNA结合位点的热休克蛋白（HSP90）脱落，结果使其无法与细胞核中的DNA模板结合，转录合成的抑制性的“酶”就大大减少，使抑制调控ACTH合成的作用大大减弱，血中的ACTH就升高，F也相应的升高。& 一日法的Ru486试验，即正常人用4mg/kgRu486，能使服药后的ACTH及皮质醇，比服药前对照天的基础值升高超过30%&库欣综合征患者，由于血中皮质醇增多，4mg/kg的Ru486不能完全竞争性地抑制皮质醇与其受体的结合，故反馈抑制的减弱幅度小，因而服药后ACTH及皮质醇（血&尿中的F）的值与服药前对照的基础值相比，不增高或升高＜30%&称不能被兴奋。故该试验能鉴别“库欣”与“非库欣”。& 也有人用日服5mg/kg的Ru486做试验，或3天法的Ru486试验，做库欣综合征的病因鉴别诊断。肾上腺增生患者的ACTH与皮质醇能被大剂量的Ru486（5mg/kg）兴奋而增高，而肾上腺腺瘤者无反应。 （3）静脉法地塞米松抑制试验 ①鉴别库欣和肥胖。给地塞米松5ug/(kgoh)，从上午10时到下午3时，共静脉滴注5h，单纯性肥胖病人晚上7时血中的F就被抑制得很低，低于1.4ug/L&次晨8时的血中F仍受抑制。而库欣综合征病人的血中F在晚上7时不能被抑制到2.5ug/L，次晨8时的血中F要超过5ug/L。& ②用于库欣综合征的鉴别诊断&用1mg/h的地塞米松连续静脉滴注&从上午11时到下午3时，持续滴注4h；正常人或单纯性肥胖者的血中F都能很快抑制到低于3ug/dl&并保持抑制到次晨9时，而库欣综合征病人血中的F可下降到超过基础值的50%，但却很快出现“脱逸”现象，次晨9时的血中F值超过10g/dl。异位ACTH综合征及肾上腺自主分泌性腺瘤患者，在静脉法地塞米松抑制试验中不被抑制。到目前为止的研究，尚未能把轻度（或早期）库欣与肥胖压抑患者（假库欣）鉴别出来，也未能证明该试验方法是否比传统的、既简单又廉价的午夜1mg法地塞米松抑制试验更有诊断价值。其它辅助检查&1.X线检查（1）蝶鞍平片法或分层摄片法：由于库欣病患者的垂体肿瘤较小，平片法结果大多阴性，用蝶鞍分层片法部分病人仅有轻度的异常改变，且敏感度差，准确性不大。但如发现增大，有助于垂体瘤的诊断。 （2）肾上腺X线法：对肾上腺占位性病变的定位有帮助&但不能鉴别结节性增生与腺瘤。 2.CT检查&&由于CT扫描的每1层约10mm，对于直径＞10mm的垂体腺瘤，CT的分辨率良好，但对直径＜10mm的垂体微腺瘤，CT有可能遗漏，阳性率可达60%&所以CT。未发现垂体瘤者，不能排除微腺瘤的可能。& 对肾上腺增生与腺瘤的检查，CT的作用大&分辨率好，因为肾上腺腺瘤的直径往往＞2cm。& 注意：CT检查，要注射造影剂，为了防止变态反应&一般都给予10mg地塞米松；CT检查要安排在大剂量的地塞米松抑制试验以后，否则要间隔7天以上再做大剂量的地塞米松抑制试验。& 3.磁共振（MRI）检查&&对库欣病，MRI是首选方法，与CT相比可较好地分辨下丘脑垂体及鞍旁结构（海绵窦、垂体柄和视交叉），但对直径＜5mm的肿瘤，分辨率仍仅为50%。 4.B超&&对肾上腺增生与腺瘤好，属元创伤检查，方便、价廉、较准确。常用来与MRI，CT一起作库欣综合征的定位诊断。 5.其他 （1） Ⅰ-α-碘化胆固醇肾上腺扫描：能显示肾上腺腺瘤的部位和功能；腺瘤侧浓集，对侧往往不显影，图像不如CT清晰。 （2）岩下窦ACTH测定()：做选择性静脉取血，测ACTH。若病人经生化检查为库欣病，而CT等扫描为阴性，可做此检查。 从岩下窦（垂体的主要静脉流出通道）、颈静脉球及其他部位取血测ACTH&与末梢血中的ACTH比较：库欣病患者患侧岩下窦的血中ACTH与末梢血中ACTH的比值多≥2∶1；异位ACTH综合征测岩下窦的血与末梢血中的ACTH不会有梯度改变（一般≤1.5∶1）；若一侧岩下窦血中ACTH的水平与对侧相比≥1.4，说明垂体腺瘤局限于这一侧。另外选择性静脉取血查ACTH&还可判定可疑肿瘤部位是否有异位的ACTH分泌& 双侧岩下窦取血(IPSS)如结合CRH试验，可使诊断的精确性达到100%&Finding等认为，垂体性库欣病患者，其岩下窦与外周血中基础ACTH之比为11.7±4.4，在应用CRH后可增至50.8士18.3，而在异位ACTH综合征病人中，IPSS与外周血中基础ACTH之比为1.2士0.1，应用CRH后无变化。这在区分隐性ACIH综合征患者时特别需要。&&相关检查：胰高血糖素&&&& 3,4-&&&& 促肾上腺皮质激素&分叶核中性粒细胞& 唾液皮质醇& 唾液睾酮& 尿17-生酮类固醇& 尿17-羟类固醇& & 尿游离皮质醇& 尿睾酮& 抗利尿激素& 杆状核中性粒细胞& 标准碳酸氢盐& 游离皮质醇& 白细胞分类计数& 皮质醇& 睾酮& & 糖定量（尿）& & 胰岛素& 脱氧核糖核酸染色& 葡萄糖& & 血清球蛋白& 钠& 铁& 铜& 锂& &&
库欣综合症 -
理想的治疗应达到：①纠正高皮质醇血症，使之达正常水平&既不过高也不过低；②解除造成高皮质醇血症的原发病因&病因不同，库欣综合征的治疗方法有不同的选择。 1.库欣病&&肾上腺切除术是库欣病治疗的比较古老的方法：早期国外多采用双侧肾上腺全切术，可明确解除高皮质醇血症的各种临床表现，但术后出现肾上腺皮质功能低下，需终生补充肾上腺皮质激素。手术危险性较大，手术死亡率较高。另外，本法并未解决垂体ACTH分泌亢进的问题，相反，约有8%～40%的病人术后会出现Nelson综合征，即：垂体瘤增大，血ACTH水平明显升高及严重的皮肤黏膜色素沉着。无Nelson综合征的患者血ACTH浓度也会显著升高，并有不同程度的色素沉着。我国过去多采用肾上腺次全切除术，即一侧全切，另一侧大部切除。此法曾使不少病人的病情得到不同程度的缓解，但切多切少很难掌握，因而术后仍会有相当多患者出现肾上腺皮质功能低下或库欣病复发。肾上腺次全切加垂体放疗可以使疗效有所改善，但难以解决根本问题。双肾上腺全切术加肾上腺自体移植术在国内报道较多，有程度不等的效果，但远期疗效不肯定，移植的肾上腺组织成活率低。& 垂体瘤手术开始于Cushing本人，为经额垂体瘤手术&已有60多年历史。但经额手术困难大，风险多，无法切除鞍内肿瘤，所以未获推广。20世纪70年代初&Hardy开创了在手术显微镜的帮助下，行经鼻经蝶窦垂体瘤摘除术，取得了满意的疗效。此法很快获得推广。近20余年来在先进国家已成为库欣病治疗的首选。开始报道的是垂体瘤选择性摘除术，由于疗效不满意，决定扩大切除范围，现一般认为除了找到并切除垂体瘤外，还应将腺垂体叶切除3/4～4/5。术后血皮质醇应降至正常以下。根据世界上若干中心较大系列的报道，本法治疗库欣病的治愈率在80%以上，术后复发率约在10%左右，多数患者术后出现一过性的垂体-肾上腺功能低下，出现低下者的复发率远低于术后肾上腺皮质功能正常者，常见的手术并发症为一过性尿崩症、脑脊液鼻漏、出血等，发生率不高，极少有因手术引起死亡者。北京协和医院于20世纪70年代后期首先将本法引进国内，并作了若干改进，至今已积累了300例以上的经验，目前&手术治愈率、并发症发生率等均已达到了国际先进水平。现在国内已有不少医院能开展这一手术。对于手术效果不好或术后复发的病例，可进行再次经蝶窦垂体手术，也可加垂体放疗或药物治疗，或肾上腺手术。北京协和医院对这类术后效果不好或复发病人进行垂体放疗，有80%的病人获得了满意的效果。 垂体放疗对于库欣病是一种重要的辅助治疗。 Co或直线加速器均有一定效果。约有50%～80%的病人出现缓解，出现疗效的时间在放疗后6个月至数年不等，多数在2年之内。如果放射治疗时设计一种特制的头部模型，使定位更为准确，改2个为3个放射野，则可明显改善垂体瘤放疗的效果。近年来有人应用γ刀或X刀于垂体瘤，由于经验尚不多，至今未见大宗的病例报道。有些专家把垂体放疗列为首选之一，尤其是对儿童患者。& 药物治疗对于库欣综合征（包括库欣病）也是一种辅助治疗，主要用于手术前的准备。手术后疗效不满意时用药物可达到暂时的病情缓解。药物有两类&一类针对肾上腺皮质，通过对皮质醇生物合成中若干酶的抑制以减少皮质醇的合成。另一类针对下丘脑-垂体。& 药物中除外均作用于肾上腺皮质，抑制皮质醇的合成酶，用药后有可能出现肾上腺皮质功能不全，对此，可以通过补充地塞米松和将药物减量来克服。米托坦对肾上腺皮质细胞有直接破坏作用，因而作用持久，被称为“药物性肾上腺切除”&适用于各种病因的库欣综合征，尤其适用于肾上腺皮质癌的治疗，其他药物对皮质醇合成酶的抑制都是短暂的，停药后，血皮质醇水平很快上升。由于用药后库欣病患者的ACTH分泌明显增加，ACTH对皮质醇分泌的促进作用会抵消物对皮质醇的抑制作用，从而使药物不再有效。国内可以生产的是（）和。前者用得比较多，后者因对肝功能的影响较大，个别可出现急性肝黄萎缩而用得少。赛庚啶国内也易获得，但疗效不肯定。& 总之，库欣病治疗由于经鼻经蝶窦垂体显微手术的开展而取得了巨大进步，但仍然存在很多问题，有些病人治疗相当困难，需要因人而异，采取多种方法综合治疗，以提高疗效，提高病人的生活质量。 2.异位ACTH综合征&&手术切除异位分泌ACTH的肿瘤可达很好的效果。凡体积小，恶性程度低的异位ACTH瘤，如支气管类癌手术切除可获得痊愈，即使局部有淋巴结转移&切除这些淋巴结，加局部放疗，疗效仍良好。若肿瘤较大，和周围粘连紧密，也应将原发肿瘤尽量切除，术后加局部放疗&可获得库欣综合征的缓解，延长病人寿命。如肿瘤已无法切除，或已有远处转移，或高度怀疑异位ACTH综合征，但找不到ACTH分泌瘤，则应考虑做肾上腺切除术，以缓解严重威胁病人生命的高皮质醇血症。针对皮质醇合成的药物治疗对降低皮质醇也有帮助。 3.肾上腺皮质腺瘤&&将腺瘤摘除，并保留已经萎缩的腺瘤外肾上腺，即可达到治愈的目的。手术一般采用腰部切口入路&近年来，有人报道用腹腔镜方法。腹腔镜方法创伤小，术后恢复快，但技术要求比较高。腔镜可经腹腔或经腹膜后2种办法。凡有腹部手术史或心肺功能差者，腹膜后腹腔镜更适合。肾上腺皮质腺瘤一般为单侧，尚未见术后有复发的病例。腺瘤摘除后患者会有一过性的肾上腺皮质功能低下，需补充小量糖皮质激素，约半年至1年可逐渐撤去。由于肾上腺皮质激素水平突然下降，即使已补充生理量的糖皮质激素，患者在头几个月内仍然有乏力、食欲减退、恶心、关节肌肉疼痛等不适。极个别病人双侧都有肾上腺腺瘤&应予注意。 4.肾上腺皮质腺癌&&早期诊断&争取在远处转移前将肿瘤切除，可获得良好的效果。如已有远处转移，手术切除原发肿瘤的效果显然不佳。药物治疗中首选为米托坦。肾上腺皮质腺癌恶性程度较高，肿瘤体积大，周围浸润比较严重，常常在早期即有重要脏器（如肝&肺&脑）转移，因而总的预后不好& 5.肾上腺大结节增生&&一般应做双侧肾上腺切除术，术后长期用糖皮质激素替代治疗。也有人报道切除一侧肾上腺也有效。&
库欣综合症 -
预后：库欣综合征很少有报告能自发缓解的。如果患者得不到恰当的治疗，高皮质醇血症引起的症候群将持续存在，可能会有起伏波动。如果治疗不够及时，即使后来经治疗皮质醇分泌降至正常，但有些临床表现已不能逆转。严重心脑血管并发症常常是致死的直接原因。预防：早期诊断，早期治疗，预防并发症。
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