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80岁老人切除右侧睾丸，病理淋巴瘤适宜做化疗吗？
状态：就诊前
你好！患者年龄较大，治疗比较棘手，可考虑局部放疗联合小剂量化疗，要看具体情况而定。可带详细资料门诊咨询。
大夫郑重提醒：因不能面诊患者，无法全面了解病情，以上建议仅供参考，具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行！
状态：就诊前
非常感激医生的回复。按照父亲的化验结果，他病情属于早期吗？因为老人家没有其他特别的症状，只是手术后虚弱些，胃口不好，口淡。如果不马上化疗，病情是否会变化？
状态：就诊前
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这种肿瘤本身就是晚期，而且容易发生中枢转移，应该立即治疗。
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邱录贵大夫的信息
淋巴系统肿瘤包括急性和慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤的诊治，造血干细胞移植治疗血液病，...
邱录贵，男，主任医师，教授，科主任，1964年生。1985年毕业于江西医学院，1991年毕业于中国协和医科大学研...
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多发性骨髓瘤-2006年美国血液学年会的报道
全网发布： 10:32
第一部分 非干细胞移植多发性骨髓瘤患者初治疗法
Robert Z. Orlowski
对于不适合大剂量后接受干细胞移植却需要化疗的MM患者，多采取Mel+Pred的传统化疗方案。但是，随着一些新药物如免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂的出现，由于它们能有效治疗复发/难治MM，因此已经开始将其纳入MM的一线治疗。几项Ⅱ期临床研究显示，在MP方案中加入Thal、雷那利度胺或Velcade其中的任何一种，尽管可能增加一些副作用，却能提高患者总缓解率和完全缓解率。Mel和Pred联合Thal的Ⅲ期临床试验结果显示，与单用Mel和Pred治疗MM相比较，三联疗法能延长MM的无进展生存期和总的生存期。由此为MM定义了一种新的治疗标准。另外，随着对细胞遗传学异常在MM生物学行为中的作用认识逐渐加深，以及化疗所需条件的逐步完善，我们能够根据每个患者的特点合理选择治疗方案。这种与发生的分子机制相应的治疗方案有希望使MM患者的治疗有所突破，并能将患者的治疗个体化，向着治愈MM的方向更近一步。
根据国际工作组推荐的MM诊断标准，将患者分为无症状患者和有症状患者（表1）。一般认为，有症状的MM患者是需要以化疗为主的干预措施，而此类患者又分为适合与不适合大剂量化疗联合干细胞移植治疗，衡量标准包括年龄、一般状况和有无合并疾病。然而，由于血干细胞的研究采用不同的标准，这些指标参数及应用情况也有一定差异。比如，关于年龄这个在这些治疗措施中最客观的指标，早期研究多以年龄小于65岁的患者为主，但最近的研究表明移植对于一些年龄超过70岁的患者也是安全的。另一方面，有资料显示，具有高度危险性染色体异常的MM病人在接受自体移植后，病情短时间内即有进展，可见，具有这些染色体异常的MM患者即使年龄较小，也不适合标准疗法。然而，两年前，人们普遍认为，对于不适合行却需要化疗干预的MM患者，标准疗法应该为Mel和Pred（MP）。这种疗法的优点包括用药方便，无需住院，因此，患者一般容易耐受。此外，联合化疗虽然可以更快的诱导缓解，提高总的缓解率，但与MP方案相比，并没有提高患者的生存率。尽管如此，由于MP方案的总的缓解率偏低，只有53.2％，且少有完全缓解，另外，5年生存期未有明显改善，所以此方案尚有很大提升空间。随着近来对MM病理学和病理遗传学认识的不断深入，新药不断涌现，使患者不断受益，由此制定了新的标准疗法，使联合用药对患者更有效。下面的章节将就这些研究进展和它们的分子基础做一综述，并且展望一下MM未来治疗可能的方法和原则。
以往，我们会根据不同的分期系统（如DS分期）对MM患者进行分期，以了解其危险分层和预后情况。近年来，通过对全世界11000余名MM患者进行多元分析后，产生了一种更准确的预后分期系统-ISS分期。ISS根据血清白蛋白和β2微球蛋白（表2）水平进行分期，Ⅰ期患者的中位生存期为62个月，Ⅱ期为44个月，Ⅲ期为29个月。许多其他同类的研究分析发现，年龄是患者预后差的一个因素，65岁以上的患者（表3）其生存期较短。为了研究年龄对ISS分期的影响，以65岁为界将患者分为两组，结果发现，ISS分期仍然适用，不受年龄影响。无论对接受大剂量化疗的患者还是对使用常规剂量化疗的患者（表3），ISS分期为MM患者提供了准确的预后分析。因此，对于不适合干细胞移植的MM患者，ISS分期是对危险分层的重要依据。
在评价MM患者预后方面，ISS分期是一个显著的进步。但是，如果引入其他一些新的标准，可能更将进一步提高我们对不同危险层患者的区分能力，甚至新的标准最终将ISS取代。有人提出采用血清白蛋白与β2微球蛋白及通过外周血中的浆细胞数来衡量瘤负荷的方法。有关资料证明，每50，000个血液循环中的单核细胞里的表达CD38+ CD45+浆细胞数是一个独立的预后因素，据此将MM患者分为四期，中位生存期13个月到79+个月不等。
无论经过常规染色体组型分型还是荧光原位杂交（FISH）实验分析，所测得的细胞遗传学异常对MM的预后有很大影响，尤其要行干细胞移植的MM患者。但是，有人在研究染色体异常对常规化疗患者的预后影响中发现，同样有异常染色体的患者，经常规化疗后预后也是不良的。例如，Konigsberg等研究证实，在接受以Mel为主要基础的多种化疗方案为初始治疗的MM患者中，染色体13q14和17p13缺失对诱导化疗的反应差，其中位OS较其他患者短，而11q染色体异常的患者，中位OS更短。同样，东部合作研究组的Fonseca等做了一项分析，MM患者接受VBMCP方案（长春新碱，卡氮芥，Mel，环磷酰胺和Pred），加或不加用干扰素。t(4；14)的患者中位OS为26个月，对照组为45个月，-17p13的MM患者中位OS为23个月。-13p14患者为35个月，据此研究者提出了MM细胞遗传学危险分层，共分为预后良好、中等、不良三组（表4）。
尽管细胞遗传学的信息提供了重要的预后分析依据，但有争论的是，此方法的使用脱离了临床试验，对初始或后续治疗方案的选择上没有影响。因此，有人认为这不再只是干细胞移植患者的问题。例如，t(4；14)患者常高度表达成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-3的患者，曾有报道此类患者接受自体干细胞移植术后，大约8个月病情出现进展，这表明非移植途径更适合此患者，或考虑采取其它移植方法，如非清髓异基因移植。但是，新研制的一些药物特异性靶向FGFR-3酪氨酸激酶，试验显示具有较高活性。这些药物正逐步进入临床试验，用于治疗复发/难治MM，如果有效，将被纳入MM的初始治疗中。虽然t(4；14)的MM患者即使无FGFR-3的表达，其预后也是不良的，但是，MP联合FGFR-3抑制剂的方案对此类患者是一个合理的具有分子靶向的方法。另外，13号染色体缺失的MM患者，可以采用蛋白酶体抑制剂Velcade，或者以Velcade为基础的方案。Ⅰ~Ⅲ期临床研究发现Velcade可有效治疗复发/难治的MM，有趣的是，Ⅱ期临床试验中的一项研究发现，13号染色体缺失的患者应用Velcade治疗和对照组同样有效。Ⅲ期临床试验发现，与对照组相比，13号染色体缺失的MM患者，接受Dex治疗生存率较低，这与预期相符。这表明Velcade可以克服MM患者因为13号染色体缺失而带来的不良效应。目前，13号染色体缺失导致不良预后的分子机制尚未明确，其中一种可能是（pRb）肿瘤抑制基因。由于细胞G1期向S期的过渡期失去调控，导致pRb基因突变，造成细胞周期失调，其可能的机制是，蛋白酶体抑制剂导致CDK抑制蛋白p21和p27的累积，从而阻碍细胞周期由G1期向S期过渡，消除了13号染色体缺失造成的影响。但是，现有的资料提供了一个有趣的理论，13号染色体缺失MM患者使用MP联合Velcade的方案，强调常规细胞遗传学和FISH试验的重要性，其作用不仅表现在评价疾病预后方面，在治疗方案的选择上可能也有体现。
以MP方案为基础的初始疗法
虽然，对于年龄较大或不适合移植治疗的 MM患者，MP方案是其标准疗法之一，但是还存在其他选择包括单用Dex，或Mel联合Dex（MD）。法国MM协作组（IFM）最近报道了一项研究，将65-75岁之间的MM患者随机分组，不同组分别接受MP、MD、单用Dex或Dex+IFN治疗。尽管这些方案的完全缓解率有限，然而其中接受MD方案化疗的患者总的缓解率为70%，比高于三种方案，而且这些患者至少都达到了部分缓解（表5）。但是，MD方案发生严重毒副作用的几率很大，主要表现为严重的化脓性，包括肺部感染和，这与此前的研究结果一致。另外，MD方案并没有显著延长患者的中位无进展生存期和总生存期。因此，研究者认为，对于此类MM患者MP方案仍然是诱导化疗的标准疗法，并且应该是未来联合方案发展的基点。
许多研究者以MP或MP型的方案为骨架，试探着加入免疫调节药物Thal（MPT）。Thal可以有效治疗复发/难治性MM，研究发现在治疗MM方面Thal能够增强其它药物的作用，比如用于一线治疗的类固醇激素。因此Palumbo等将49名初发MM患者入组，年龄61-82岁，给予这三种药物联合口服治疗(表6)，并根据欧洲干细胞和骨髓移植工作组（EBMT）/国际骨髓移植中心推荐的标准评价疗效。药物3/4度毒副作用：血液方面并发症22%、静脉或动脉血栓形成20%、感染12%（包括肺部感染和）、神经系统并发症(感觉异常甚至昏迷)8%、6%、皮肤和心脏方面的侵害2%。总缓解率为73%，至少也能达到部分缓解，其中24%的患者达到完全缓解或者接近完全缓解。此方案见效快，超过一半的患者在开始2个月里的治疗达到部分缓解，而且达到最大缓解的中位期为4个月，因此，联合Thal弥补了MP方案起效相对较慢的不足。根据长期的随访结果，估计其两年无事件生存期和总生存期几率分别为64%和91%。
&&&& Dimopoulos等采用MPT方案化疗，但是Thal是每5周用一次，一次连用8天（表6），此方案的50例患者均75岁左右。这种间断用药方法似乎可减少一些毒副作用，没有发生3/4度的便秘，但其它3/4度毒性事件仍有发生，包括中性粒细胞减少22%、血小板减少10%、深静脉血栓9%、嗜睡4%、震颤和2%。该方案起效快，瘤负荷减半的中位时间为2个月，至少72%的患者达到部分缓解，其中包括10%完全缓解。并且，研究发现患者中位无进展生存期为21.2个月，中位总生存期为28.2个月。
&&&& MPT的Ⅱ期研究取得的可喜结果促使Palumbo等开始了Ⅲ期随机试验，比较MP和MPT作为初始治疗方案对60-85岁MM患者的作用。与MP方案相比，MPT方案有发生3/4度毒副作用的危险，其中包括血栓性并发症，神经系统异常，感染和胃肠道反应。由于血栓并发症，试验中预防性加用了低分子肝素—依诺肝素（表6）。这就将最初的65名患者中57%的3/4度风险发生率中降低到后来64名患者中的39%（P=0.042）。尽管副作用发生的风险很大，尤其开始应用肝素之前入组的患者，然而MPT组患者死亡20人，占16%，而MP组27人死亡，21%。MPT组患者的总缓解率高于MP组（表7），且缓解的质量较高，更多的患者达到完全缓解、接近完全缓解以及非常好的部分缓解。并且，MPT组无效率及疾病进展率较低。长期随访发现，MP组126名患者中有62名（49%）病情进展、复发或死亡，与之相比，MPT组129名患者中只有42名（33%）出现类似情况；MPT组2年无事件生存率为54%，而MP组只有27%（P=0.0006）。第三年时，MPT组的总生存率为80%，MP组为64%。因此， MPT方案可以作为高龄MM患者的标准疗法。
法国MM协作组（IFM）进行了Ⅲ期随机试验以比较MP和MPT两种方案，同时也试验了第三种方案，即标准诱导方案化疗动员后在干细胞移植支持下使用中剂量Mel方案。有实验证明，与MP方案相比，中剂量Mel 100mg/m2（Mel100）治疗强度相对平和，对50-70岁之间的MM患者其生存期更长。最终结果显示，MPT组发生3/4度毒副作用的几率较高，包括中性粒细胞减少、感染、血小板减少、血栓合并症、周围神经病变、便秘和心血管事件。但是，与中剂量Mel组相比，MPT组发生的、中性粒细胞减少、血小板减少、感染以及心血管事件较少，并且毒副作用致死率低，治疗前三个月总死亡率低。根据意大利对MPT方案的研究案例，IFM试验发现MPT组较MP组总的缓解率更高（表8），并且缓解的质量更高，表现为达CR和非常好的部分缓解的患者更多。更重要的是，两者比较起来，MPT组的无进展生存期（PFS）和总的生存期（OS）均较MP组长（表8；分别为P&0.001和P=0.001），同时也较中剂量Mel（Mel100）组长（分别为P=0.001和P=0.004）。上述研究表明，MPT方案可以作为高龄初发MM患者的标准疗法。
雷那利度胺是一种比Thal更有效的新型免疫调节药物，试验表明有抗MM作用。此药也能增加治疗方案中激素的作用，而且比Thal的毒副作用要少。虽然MPT方案比MP方案有更高的生存率，但是MPT的毒副作用较多，正因如此，将雷那利度胺代替MPT中的Thal。R-MP方案的Ⅰ/Ⅱ期研究表明，此方案的3/4度的血液系统毒副作用包括66%的患者出现中性粒细胞减少，其中需要细胞刺激因子治疗的占58%，因粒细胞减少而发热的占8%，34%的患者血小板减少，17%出现贫血。非血液系统毒性包括皮肤反应的占10%，感染占5%，血栓并发症占5%，其中2.4%的患者出现以及2.4%的有。根据EBMT标准，研究中四组患者在七个疗程之后，其总缓解率为85.4%，其中17.1%达到CR，24.4%接近CR，并且接受大剂量治疗的患者组缓解质量更高。随访的53名MM患者中无事件生存期达16个月的占87%，而以往MPT方案无事件生存期达到18个月的患者只有71%。
蛋白酶体抑制剂Velcade单独使用或者联合其它药物治疗MM是一种合理的治疗方案，因为该药物可提高患者对其他药物的敏感性，能克服耐药。正因如此，有人联合Velcade与MP（VMP）治疗了60例65岁以上的MM患者（表6）。Mateos等在该方案的Ⅰ期临床试验中发现，其毒副作用无剂量限制性，最大的毒性也只有3度的中性粒细胞减少和血小板减少。Ⅱ期试验中至少10%的患者出现3/4度的毒副作用，其中51%患者出现血小板减少，43%中性粒细胞减少，神经病变的占17%，占16%以及10%患者出现贫血。根据EBMT标准，VMP的总缓解率为89%，其中有32%的患者达到CR，另外11%接近CR。VMP方案在16个月时无事件生存率和总的生存率分别为83%和90%，而MP方案只有51%和62%。重要的是其中所有的pRb缺失的13例MM患者都至少能达到部分缓解，其中54%的患者达到CR或接近CR。尽管此类患者的人数不多，但是缓解率没有受到免疫球蛋白重链基因重排的影响，比如t（4；14）。最后发现，CR患者中一半人可以达到免疫表型的缓解。这些结果都为比较MP方案和VMP方案疗效的Ⅲ期随机试验奠定了基础，为确定VMP诱导的缓解期持续时间的长短尚需进一步随访。
不依赖MP的方案
上述新的方案都以MP为基础，还有一些研究者提出更换这种较旧标准疗法中的部分用药。其中一个方案就是环磷酰胺、干扰素-α和倍他米松联合，该方案在一项60~75岁MM患者的Ⅱ期试验中得到证实。其中22名患者的总缓解率为79%，中位缓解期为14个月。另有Ⅲ期研究表明以双效烷化剂苯达莫司汀取代MP方案中的Mel而组成的BP方案，其缓解更快，总CR率更高。BP方案推后了治疗失败的时间，并且使缓解期更持久，但其OS没有提高。其他研究者推荐不用烷化剂来替代MP方案，而采用Thal和Dex（TD），而这种疗法是用于年龄较小患者的标准疗法。比较TD方案和MP方案的Ⅲ期研究的中期结果表明，TD方案会产生更大概率的血栓性并发症、神经精神症状及皮肤毒性。该方案的总缓解率和完全缓解率更高，但更多的患者疾病进展，这说明仍需要进一步随访以确定哪种方案效果更好。有两项关于TD方案的研究报道，与MPT比较，它的中位进展期和总生存期都较短，这就表示对非移植患者，TD方案并不合适。50例64岁以上的MM患者使用联合Thal、脂质体阿霉素（多柔比星）和Dex的方案（ThaDD；表6）。其中有10%的患者出现3/4度副作用，包括感染、血栓并发症、中性粒细胞减少及便秘。据报道，ThaDD方案总缓解率为84%，其中56%的患者至少达到很好的部分缓解。在对初发MM和复发/难治患者的研究中，ThaDD方案的疗效也是肯定的。这些联合用药的效果还是需要进一步随访以及更大规模的Ⅲ期随机试验，以确定它们在MM非移植治疗中的地位。
目前通过化疗不能治愈MM，而维持治疗的意义就是使用低剂量的一种或多种有效药物来延长缓解期和OS。已经开展移植后MM患者应用干扰素、激素以及免疫调节药物维持治疗的研究。但不幸的是，很少研究关注高龄患者的及不适合移植的患者。Alexanian等将MM患者随机分组，初始治疗予Mel和间断大剂量的Dex，并使用α-干扰素或者Dex维持治疗。虽然接受干扰素维持治疗的MM患者似乎对MD方案更敏感，但是二者的中位缓解持续期都是10个月。然而，在将干扰素-α-2b作为维持治疗的随机研究中，并未发现比单独使用MP方案作为初始治疗有更好的效果。尽管Schaar等发现干扰素的使用延长了PFS，但没有明显延长OS，而且1/3的患者因为药物的毒副作用而中断用药。激素也是维持治疗的一种，与干扰素相比，激素的优点在于口服用药，可以院外使用。对静脉长春新碱、多柔比星和口服Dex联合治疗敏感的MM患者，Berenson等使用Pred作为维持治疗，使用剂量为50mg隔日用或10mg隔日用。根据53个月的中期随访，开始的诱导化疗中，两组患者PEF和OS区别不大，但是维持治疗后，两组的PES和OS 比较以高剂量Pred组为高，说明Pred是有效的。Shustik等将Dex作为高龄MM患者接受MP方案或MD方案诱导治疗后的维持用药，观察与仅予诱导化疗的疗效差别。使用Dex的患者其PFS明显延长，但并没有延长OS，使得人们对此法产生质疑。许多近期已经完成或目前仍在进行的研究都将维持治疗作为非移植患者诱导治疗的一部分(表6)，其中包括Thal或蛋白酶体抑制剂。可是，这些研究中并没有在维持阶段单观察的对照组，尚需进一步证实该方法的有效性。
对无法选择干细胞移植的MM患者，多年来Mel和Pred已成为这些患者的标准初始疗法（图1）。能否应用新的药物来研究出更好的疗法？答案是肯定的。此类患者中很大一部分可以应用MPT方案治疗。有研究表明，Thal起效更快，缓解率更高、更有质量，最重要的是能延长OS。Jeffrey Zonder医生等认为无论是免疫调节剂联合激素或是蒽环类药物又或者两者都有，此类联合疗法应对血栓并发症有相应的预防，比如使用阿斯匹林，华法林或者低分子肝素抗凝。与Bhoomi Mehrotra医生等的建议相同，美国临床肿瘤协会推荐的治疗指导方针都提到使用双磷酸盐治疗MM。但是，对于那些一般状况较差、器官存在功能不全或同时患有其它疾病、对抗凝有严重禁忌症的MM患者，MP方案仍然适用，尤其低瘤负荷的患者。由于各种因素，年龄小于65岁的MM患者中超过一半无法接受移植治疗，MPT方案极为有效，值得我们进一步研究是否适合治疗年龄较小的MM患者。如果能有另外的研究证明，R-MP方案毒副作用更小并且效果与MPT相似或更好，那么R-MP就可能成为此类患者的最终标准疗法。关于这方面值得关注的是，一项比较R-MP和MPT方案的组间研究目前正在计划进行。其他方法比如VMP和ThaDD也值得注意，需要更多的观察和更进一步的研究，比较MP和VMP的随机研究正在进行中。
使用MP方案或其他方案诱导化疗后，是否予维持治疗仍是需要探讨的问题。对于可考虑使用维持治疗的患者，因为对相关适应症缺少试验，并且没有确切的证据说明接受维持治疗的患者生存率高。因此，尽管在临床试验中，年龄仍然是试验取得成效的重要障碍，但是可以通过完善研究设计，扩大研究规模，从而解决这个问题。目前许多已经完成和正在进行的研究在诱导化疗后联合使用了维持治疗，但不幸地是都没有遵循随机的原则。这就有可能使人们很难接受这种费用高、毒性大、复杂且又不一定能提高生存率的方法。延长PFS并不意味研究任务的完成，因为维持治疗后复发和病情进展的患者对之前治疗用药不再敏感。如果维持治疗使得复发/难治患者失去一种治疗选择，那么最终对患者可能是一种伤害；如果真是这样，至少现在维持治疗还只能作为临床研究采用。
最后一个重要问题是能否研究出一种对所有患者有效的疗法，能根据风险分层或细胞遗传学的不同选择最佳的治疗方案。但是，目前大多数研究都没有根据这些方法把患者分层评价估计，因此很难有个定论。然而，人们也逐渐认识到并根据遗传学的异常将MM 患者分组，每组不同的遗传学异常对疾病的生物学效应都有影响。以细胞遗传学为基础的治疗对MM可能是最合理的，即靶向治疗法。未来的治疗原则如图2所示。&
低危MM，包括细胞遗传学正常或t(11;14)的患者的初始治疗适合选用MPT方案，但如有禁忌症，也可选用MP方案和BP方案。13号染色体异常的MM患者，包括13号染色体缺失或-13q14，使用VMP作为诱导化疗最佳，但如果此类患者不适合以蛋白酶体抑制剂为基础的疗法，也可以采用MPT、MP或者BP方案。对于高危MM，如t(4;14)和高度表达FGFR-3的患者最好选用MP联合FGFR-3酪氨酸激酶抑制剂，另外虽然没有关于此类患者选用MPT方案的任何研究，但它似乎是标准疗法，还有VMP方案也可以选择。至今对于t（14；16）或-17p13.1异常的MM患者，尚没有临床研究得出其有效的治疗方案，因此目前MPT方案可能对这些患者最适合。但是，当这两种异常导致细胞G1期向S期过渡失调时，VMP方案能诱导细胞周期蛋白依赖酶抑制剂的蓄积，而这种因子能作用于细胞的G1/S期，所以VMP方案可能是具有分子机制的有效疗法。值得期待的是，目前和未来的试验将会评估这些假说和治疗原则的有效性，促使我们更接近MM治疗的个体化道路，使患者早日摆脱疾病的痛苦。
第二部分& 治疗中的血栓并发症
Jeffrey A. Zonder
&&& MM患者比其它疾病患者更易发生血栓栓塞事件（thromboembolic events, TEE），通常是深静脉血栓形成（DVT）。有很多促TEE发生的因素，其中包括Thal或其衍生物雷那利度胺联合糖皮质激素和/或细胞毒性药物的化疗方案。当免疫调节剂和蒽环类药物联合治疗初发MM患者时，发生TEE的机率更高。在一线的联合治疗中，Thal加Dex和/或烷化剂发生TEE的危险程度是中危组。而同样的治疗方案治疗难治复发患者时发生TEE的危险度为低危组。每日口服阿司匹林（81-325mg/d），足量的华法令（INR2-3），预防应用依诺肝素（40mg/d SQ），这些都可以有效降低血栓发生的危险度。定量使用小剂量华法令亦可降低TEE的发生率，但是这方面的资料尚有异议。这几种预防措施并没有明显优劣，因此具体选择哪种措施取决于医生和/或患者。本文就此方面的问题作一论述。
&&& MM患者的发生TEE的机率高于普通人群，难以统计其确切的发生率，是由于TEE报道的比例因诊断水平的不同而差别很大。比如，Cleveland Clinic的一项回顾性调查，通过成像法评估疑有TEE的MM和MGUS患者，其TEE的发生率约10％。另一项多中心研究结果表明，应用Mel＋Pred或Mel＋Dex治疗的患者TEE发生率分别是5％和3％。似乎TEE的实际发生率下降了5~10%。MM患者TEE的高危因素包括MM初发患者、因和/或手术制动、中央静脉插管、获得性血小板功能异常、凝血因子和凝血级联反应异常、遗传因素如V因子Leiden突变、浆细胞瘤压迫静脉以及应用包括Thal和雷那利度胺等。本文主要讨论了应用含Thal和雷那利度胺的方案发生TEE的危险程度，以及相关预防和治疗的建议。
&&& 在美国，Thal已成为治疗MM最广泛应用的药物之一。FDA批准Thal联合大剂量Dex治疗初发MM患者（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM），而对于难治复发MM患者（relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM），一般采用单一药物治疗。越来越多的报道提出将Thal联合细胞毒性药物治疗MM。大量的文献报道了Thal引起TEE，其中大部分是静脉血栓，亦有少量动脉血栓的报道。Thal有多种生物学作用。在治疗的第一个月，Thal可以通过暂时性降低血栓调节因子水平，修复被细胞毒性药物如阿霉素破坏的内皮细胞PAR-1的表达，来促进血栓的形成。这也能部分解释了为什么在免疫调节药物本身不会引起内皮损伤的情况下，Thal和蒽环类药物联合用药发生TEE的机率要比单用Thal高。
&&& 目前鲜有前瞻性的临床试验和回顾性研究证明单用Thal会显著增加TEE的发生率。84例RRMM患者应用Thal（200-800mg/d），未发生TEE。另一项169例RRMM的随访研究中，其中84例初发患者延长随访，经Doppler确诊的DVT不到2％。另有报道，75例应用Thal（中位剂量600mg/d，中位治疗时间为22周）的RRMM患者中，有3例发生了非致命性的TEE，另有1例患者发生了短暂脑缺血发作。而28例NDMM患者中的1人，在应用Thal（100-600mg/d）后发生TEE。在同时应用Thal（中位剂量400mg/d）和塞来昔布（800mg/d）的66例RRMM患者中，只有3人发生了血栓并发症。值得注意的是，COX-2抑制剂本身就可能诱发心血管血栓事件。可见，无论RRMM或NDMM患者，单用Thal的TEE发生率小于5%。
&&& ECOG的一项随机试验结果显示，在NDMM患者使用TD方案（Thal加Dex）比单用Dex更易发生TEE。TD组102例患者中17例发生TEE（17％），而Dex组102例患者中只有3例（3%）。这中间没有使用特殊的血栓预防措施。TEE的发生率和此前的II期临床试验结果一致，12~15％的NDMM患者应用TD方案后发生TEE。可能同样应用TD，RRMM患者的TEE发生率比NDMM低，但尚未确定这是否是MM自然疾病进程中生物学功能的改变。有报道称减小NDMM患者TD方案中的Thal的起始剂量，可以降低TEE的发生率。值得注意的是，虽然RRMM患者的TEE发生率比NDMM低，但是其Thal的剂量只有50~100mg/d，亦比NDMM患者低。
Thal＋化疗
&&& Thal联合蒽环类药物的治疗方案，会显著增加发生TEE的危险性，尤其是在治疗的前几个月。Thal和烷化剂的治疗方案可能也会增加发生TEE危险性，但是增加的程度没有蒽环类药物那么明显。
&&& 在一项II期临床试验中，43例患者接受了Mel、Dex和Thal治疗，DVT发生率大概是10％，与应用TD的发生率相当。在一随机试验中比较了NDMM患者应用MP和MPT（Thal剂量100mg/d）方案的TEE发生率。GIMEMA研究者发现MPT组65例患者中11例在早期发生TEE（17％），而MP组只有2％（P&0.001）。在预防应用依诺肝素后，TEE的发生率显著降低，而MPT组最终总的发生率是12％。法国一项研究比较了MP、MPT和静脉Mel（100mg/m2×2）的TEE发生情况。MPT组仍然是12％，而MP和静脉Mel组分别是4%和8%。在这个试验中，没有TEE预防治疗，但是已经通过短期应用Thal，来部分抵消任何可能增加血栓的因素。
&&& 一项小型但资料完整的研究显示，Thal和CTX的联合化疗方案中，TEE总的发生率在3~11%之间。表1中总结了关于Thal—烷化剂联合化疗的一系列研究。总体说来，NDMM患者采用MPT或TD方案，发生TEE的危险性相当。而对于RRMM患者，Thal和CTX联合化疗的方案发生TEE的危险性相当小，就算是有，也仅仅刚过平均水平而已。
表1& 应用Thal和烷化剂的大量试验报道的TEE发生率
TEE预防措施
TEE发生率（％）
MEL 8mg/m2 d 1-4
DEX 12mg/m2 d 1-4,17-20
THAL 300mg d1-4,17-20
Dimopoulos等
MEL 4mg/m2 d 1-7
PRED 40mg/m2 d 1-7
THAL 300mg/d（直到PD）
MEL 0.25mg/kg d 1-4
PRED 2mg/kg d 1-4
THAL ≤400mg/d
（直到MP结束）
CTX 500mg P.O. d 1,8,15
DEX 40mg d 1-4,15-18
THAL 100-200mg/d
NDMM（15）
RRMM（46）
华法令1mg/d
Williams等
CTX 300mg/m2 q wk
DEX 40mg/d×4 d q mo.
THAL ≤300mg/d
Kyriakou等
CTX 50mg/d
DEX 40mg/d×4 d q 3 wks
THAL 200-800mg/d
Garcia-Sanz等
CTX 150mg/m2 P.O.q 12 hr×5 d
DEX 20mg/m2 d 1-4,15-18
THAL 400mg/d d 1-5,14-18
Dimopoulos等
CTX 100-150mg/d
THAL100-400mg/d
CTX 300mg/m2 .q 12 hrs×6
DEX 20mg/m2 d 1-4,9-12,17-20
THAL100-400mg/d
CTX 400mg/m2 CIV d 1-4
VP-16 40mg/m2 CIV d 1-4
DEX 40mg/d d 1-4 q 28 d
&&& 当含有蒽环类药物的化疗方案中加入Thal时，TEE的危险性显著增加。表2中所列出的II期临床试验，评估了Thal联合含蒽环类药物的化疗方案的TEE发生率。在没有预防血栓药物的情况下，TEE的发生率为10-58％。TEE发生率最高的是一项大规模II期临床试验，该研究评估了RRMM和NDMM患者应用DVd-T方案时TEE的发生率。结果显示，在应用小剂量阿司匹林预防血栓的情况下，仍有58%的患者发生了TEE。加用ASA后可以使TEE的发生率降低近2/3，在下文中将会详细论述。有研究发现，蒽环类药物和Thal同时应用是TEE发生的危险因素。Barlogie等选择了668例NDMM患者，将其分为两组。一组323人，接受Thal+化疗；另一组345人，单用化疗而没有接受Thal的治疗。再将Thal组随机分为两组：一组162人，没有预防血栓治疗；其余接受预防治疗，每天应用一次依诺肝素。4个诱导周期中的第1、3周期中含有阿霉素。在应用依诺肝素预防治疗之前，Thal组TEE的发生率是34％，而化疗组发生率为18％（P&0.001）。下面将要讨论LMWH的影响。另有研究比较了232例患者应用T-DCEP和DT-PACE两种含Thal的方案的TEE发生率。两种方案都有Thal（400mg/d），Dex（40mg d1-4），CTX，顺铂和依托泊苷。DT-PACE组还包括阿霉素。T-DCEP组40人中1人发生了TEE，发生率为2％；而DT-PACE组中192人中31人发生了TEE，发生率为16％，大部分发生在治疗的前60天。在两组Thal和Dex完全一样的情况下，上述结果表明， TEE的发生与阿霉素密切相关。
表2 Thal加蒽环类联合治疗且无预防血栓治疗时TEE发生率
TEE发生率（％）
LDOX 30 mg/m2 d 1
VDS 2mg d 1
DEX 40mg d 1-4
THAL 50-400 mg/d
总体第II阶段治疗
THAL 400mg/d
Barlogie等
VDS 1.5mg d 1
EPI 30mg/m2 d 1-2
DEX 20mg/m2 d 1-4
THAL 200-400mg/d
DEX 40mg d 1-4
THAL 400mg/d
PDD 10mg/m2 CIV d 1-4
CTX 400mg/m2 CIV d 1-4
VP-16 40mg/m2 CIV d 1-4
DOX 10mg/m2 CIV d 1-4
LDOX 40mg/m2 d 1
VDS 2mg d 1
DEX 40mg d1-4, 15-18
THAL≥200mg/d
雷那利度胺（Revlimid）和CC-4047（Actimid）
&&& 雷那利度胺和CC-4047属于免疫调节剂类（Immunomodulatory drugs，IMiDs）的药物，是Thal的衍生物，具有更强的效价强度和不同的副作用。虽然没有Thal常见的一些副作用，如镇静、便秘和神经病变，但是联合IMiDs化疗发生TEE的危险性并不比Thal低。
单用雷那利度胺
&&& 雷那利度胺单药治疗RRMM和MDS患者的I期和II期临床试验中，在没有常规预防血栓的情况下，并没有增加TEE的发生率。尚缺乏单用雷那利度胺治疗NDMM发生TEE的相关资料。
雷那利度胺+Dex
&&& 大量资料表明，雷那利度胺+Dex（LD）的方案增加发生TEE的危险性。一项III期临床试验比较了LD方案和单用Dex方案治疗RRMM的TEE发生率，无抗凝治疗，LD组为16%，而Dex组为4%。在另一项同样的研究中，LD组血栓的发生率相对较低，为8.5％，但仍明显高于Dex组。同时应用重组EPO（rHuEPO）导致了上述两项研究中LD组TEE发生率不同，下面将会详细讨论。美国西南肿瘤协作组（SWOG）S0232临床试验，将NDMM患者随机分为两组，一组单用Dex（40mg/d d1-4,9-11,17-20，35天为一个疗程，共3个疗程），另一组加用雷那利度胺（25mg/d 每个周期的d1-28）（无抗凝治疗），其中位治疗时间不到2个月，LD组中12例患者中9例发生了TEE。相比之下，在Rajkumar等的II期临床试验中，共有34例NDMM患者入组，应用雷那利度胺和Dex治疗后，只有1例患者发生DVT，发生率为3%。该项研究中应用ASA（80-325mg/d）抗凝。在可评价的22例患者中的3例（14％）接受了BiRD方案（克拉霉素/雷那利度胺/Dex）治疗，且没有抗凝，但未发生TEE。尽管Dex剂量越高，发生TEE危险性相对越大，但这不是SWOG临床试验比Rajkumar研究TEE发生率高的唯一原因，因为二者Dex的用量是一样的。SWOG试验中雷那利度胺应用时间较长，这可能也是TEE发生率高的原因之一。目前，ECOG和SWOG试验均常规应用ASA（325mg/d）抗凝（ASA预防性治疗详见下文资料）。
雷那利度胺+化疗
&&& 目前雷那利度胺联合化疗的研究相对较少，几乎没有此类方案TEE发生率相关资料。评价雷那利度胺+MP的I期临床试验中，每天应用ASA抗凝，TEE的发生率只有4％（24人中只有1人发生）。另一项雷那利度胺+硼替佐米的I期临床试验中，无抗凝治疗，未发现TEE。在一项联合雷那利度胺和蒽环类药物治疗的试验中，虽然TEE的发生率同样为9％，但是入组的所有患者每日口服ASA81mg抗凝。
& &&在一项评估应用CC-4047后TEE发生率的I期临床试验中，24例RRMM患者中的4例患者（17％）在治疗的第一年内发生了TEE。这项试验中没有同时应用糖皮质激素治疗。
促红细胞生成素（EPO）
&&& 重组人促红细胞生成素（rHuEPO）被广泛应用于MM相关性贫血。有人认为rHuEPO从两方面增加血栓的发生率。一是通过增加组织因子表达，加速内皮细胞细胞外基质的血栓因子形成，增加血栓发生的机率；二是通过诱导TAFI的表达和相关的低纤维蛋白溶解状态，增加血栓发生的机率。在一项提前结束的I/II期临床试验中，7例MDS患者接受了雷那利度胺和rHuEPO的治疗后，有3例患者发生了TEE，这更加提高了上述假设的可信度。另一项随机研究将344例淋巴组织增生性疾病（大约一半是MM）的贫血患者随机分为达比波廷组和安慰剂组。结果达比波廷组并没有明显增加发生血栓的危险性。随后的rHuEPO联合Thal/雷那利度胺治疗MM患者的研究结果证实，TEE发生的机率差别较大。一项回顾性研究中，将199例MM患者分为Thal加rHuEPO组和单用Thal组，发现联合组发生TEE的危险性并没有增加（前者TEE年发生率为7.8％，后者为7.4％，[P＝NS]）。最近，在北美的一项大规模试验中，采用LD方案治疗RRMM。LD+rHuEPO组中87人中的20人发生TEE，发生率为23％，而LD组83人中只有4人发生TEE，发生率为5％。作者最后推荐“接受雷那利度胺和大剂量Dex治疗的患者慎用EPO。”SWOG的S0232关于TEE发生和rHuEPO之间关系的初步试验结果和上述结果相一致。应用和未应用rHuEPO患者TEE发生率分别是31％和14％，但是结果没有显著性差异，这可能与样本量较小有关（P＝0.25）（未发表数据）。
应用Thal/雷那利度胺患者的抗凝治疗
&&& 考虑到发生TEE的危险性，MM患者的联合治疗中含有Thal/雷那利度胺时，都应抗凝治疗。下面是应用低分子肝素（LMWH）、足量华法令和每日一次阿司匹林（ASA）抗凝，对患者是有益的，但是到目前为止，还没有这些抗凝药物之间相互比较的结果。
&&& 在比较MP和MP+Thal的GIMEMA随机试验中，12％的NDMM患者接受了MP加Thal的治疗。开始在没有任何抗凝的情况下，接受MP＋Thal治疗的65例患者中13人发生了TEE（20％）。后来的64例患者中加用皮下注射依诺肝素40mg/d后，这一数字显著下降，只有2人发生了TEE（3％）（P＝0.005）。Arkansas大学的一项III期临床试验中，162例接受Thal+化疗(含蒽环类)治疗的患者中有34％发生了TEE，随后加用依诺肝素40mg/d皮下注射，每天1次，152人中36人发生了TEE，发生率为24％，TEE的发生率显著下降。虽然应用低分子肝素后TEE发生率下降的程度不像该研究机构以前报道的那样显著，但是这也足够证明LMWH可以降低Thal相关血栓。最终，接受Thal/阿霉素/Dex（TAD）加LMWH（那屈肝素， IE 抗Ⅹa）方案治疗的211例NDMM患者，9％发生了TEE，而VAD方案治疗的201例患者在没有预防血栓治疗的情况下，5％的患者发生了TEE（P＝NS），因此LMWH的预防应用可以抵消由Thal所致的发生TEE的可能性。
&&& 几个工作组在用定量华法令（1mg/d）预防Thal相关TEE时，发现不能降低TEE发生率后，得出了华法令抗血栓效果不佳的结论；亦有研究发现其能有效预防Thal相关TEE。在一项研究中，19例接受TD诱导方案化疗的NDMM患者中的5例发生了DVTs（26％），而在接下来的52例患者中加用定量华法令后，TEE的发生率降至13％。在一项回顾性研究中，Ikhlaque等发现在小剂量定量华法令（1-2mg/d）后，37例接受包含Thal治疗的MM患者中，只有1人发生了TEE，而接受足量华法令（目标INR:2-3）治疗的18例患者中有2人发生了TEE。虽然定量华法令和大剂量华法令之间TEE的发生率没有统计学差异，但是足量华法令组中4人发生了出血并发症（通常发生在INR值超过治疗量时），而小剂量华法令组37人没有人发生出血。在另一项II期临床试验中，应用TD方案的NDMM患者加用足量华法令后完全预防了TEE的发生（加用华法令前后分别为25％和0％）。接受硼替佐米、Thal和Dex（VTD）方案治疗的18例RRMM患者，在应用足量华法令预防血栓后，无人发生TEE。有研究报道，VTD方案治疗的36例NDMM患者，加用治疗量LMWH或足量华法令预防治疗后，只有2人发生了TEE。Zangari等建议在包含Thal治疗方案中加用硼替佐米，可以抵消发生TEE的高危险率，该结果如果是正确的，是上述资料的解释更加复杂化了。
&&& 阿司匹林，通常认为不能有效预防静脉血栓，但是在应用Thal的MM患者可以有效预防血栓。研究发现未预防血栓且在治疗中发生TEE的患者，其血小板聚集异常，并且von Willebrand因子水平增加。在这项研究中，应用DVd+Thal方案治疗MM，加用小剂量ASA（81mg/d），TEE的发生率从58％下降至18％（P&0.001）。这个TEE的发生率远远超过了同样治疗方案的另一项研究，其NDMM患者TEE发生率只有10％。前项研究的作者推测该中心在没有临床证据的情况下使用的TEE筛选演算法诊断TEE，导致TEE发生率比预计值高。可能还有其他因素参与，因为同样的研究人员在用同样方法统计该试验中DVd＋雷那利度胺＋小剂量ASA（81mg/d）的TEE发生率时，其总的发生率只有9％。在SWOG S0232试验中，在未限定筛选演算法的情况下，接受Dex加雷那利度胺治疗的NDMM患者，其TEE发生率仍较高（无抗凝治疗的发生率为75％，使用ASA325mg/d抗凝的发生率为19％，P＝0.0002）。相反的是，上文提到过的Rajkumar等的II期临床试验中，NDMM患者接受雷那利度胺＋Dex治疗的同时运用ASA（81-325mg/d）抗凝治疗，其TEE的发生率非常低，只有3％。总之，和其他类似方案的研究相比，SWOG和DVd-T II期临床试验的血栓发生率要明显较高，且ASA不能完全预防血栓。这其中的原因是多方面的，未统计的临床因素比如rHuEPO应该被考虑在内。
疾病相关的血小板减少症和/或肾脏衰竭患者
&&& 由于瘤负荷过重或大量细胞毒性药物（尤其是Mel）的应用，MM患者可能会发生血小板减少症，这增加了抗凝治疗中并发出血的机率。足量华法令抗凝发生出血的机率是最高的，因此，在患者血小板低于30000/mm3时，应避免足量华法令抗凝。在这种情况下可以应用小剂量ASA（81mg/d）。在干细胞移植患者细胞减少期，应用依诺肝素预防剂量（40mg 皮下 1天1次），未发现有更多的并发症，这表明血小板减少的MM患者可以应用预防剂量依诺肝素，尤其估计血小板减少时间较短时是安全的。
&&& MM患者应用依诺肝素抗凝时，偶有血小板减少。除了疾病进展或治疗相关骨髓抑制之外，临床医生应该考虑到肝素诱发血小板减少症（HIT）的可能，而HIT是血栓前状态。目前推荐用于全面抗凝的直接凝血酶抑制因子，需要根据临床医生对患者出血可能性的评估二重新考虑是否使用。如果存在HIT的可能，那么至少应该检查肝素诱导的抗体，可以应用预防血栓的fondaparinux或直接凝血酶抑制因子（如阿加曲班）。fondaparinux使用时只需皮下注射，非常方便，当肌酐清除率&30ml/min时，不需监测APTT。重要的是，如果考虑到HIT，患者不应该换用足量华法令来预防血栓或是治疗TEE，因为这样可能诱发栓塞并发症，如发生肢体坏疽。
&&& 关于肾功能不全，肌酐清除率&30ml/min的患者在预防抗凝时，依诺肝素的生产厂家推荐剂量为30mg每天皮下注射1次。即使调整了依诺肝素的用量，临床医生在应用时仍需密切监测患者的抗Ⅹa水平，以降低由于过度抗凝带来的危险。fondaparinux（Atrixtra）是另一种被FDA批准用于预防DVT的药物。然而在这种情况下fondaparinux没有任何优势，因为严重肾功能不全时，其清除率也相应下降。
Thal/雷那利度胺相关TEE的治疗
&&& 如果患者在接受Thal或雷那利度胺治疗期间，每日口服ASA或预防血栓量LMWH预防血栓，仍发生了TEE，那么开始应用足量华法令或治疗量LMWH充分抗凝时，应该停用免疫调节剂。有资料显示在大多数情况下，当患者充分抗凝后，再次应用Thal或雷那利度胺是安全的。当已经足量抗凝的患者发生TEE时，不必直接处理。如果患者已经接受治疗量华法令，但是发生TEE时INR值小于2，那么一旦抗凝的治疗量已经确定（华法令的INR值在2-3之间，或者足量LMWH），可以再次应用Thal或雷那利度胺。接受治疗量LMWH或INR值合适的华法令治疗但仍发生TEE的患者，强烈推荐不含有免疫调节剂的抗MM治疗。患者在Thal或雷那利度胺用药期间发生TEE后，仍继续充分抗凝，而TEE的危险性随着时间推移将逐渐减低。该方法是合理的。另一个具有挑战性的问题是，对于在免疫调节治疗前或治疗中没有TEE病史的患者，经验选用华法令预防血栓治疗，能否继续足量华法令抗凝尚不能肯定。鉴于治疗1年以后TEE的发生率显著下降以及足量华法令抗凝导致出血的危险性，应该考虑换用预防量LMWH或每日ASA治疗。
&&& 接受糖皮质激素和/或联合化疗治疗+Thal或其衍生物的MM患者，其TEE发生率显著增加。此类患者需要预防血栓治疗。当患者接受此类药物治疗时，需高度警惕TEE发生的可能性。预防剂量LMWH、足量华法令和ASA可以减少MM患者免疫调节剂相关TEE的发生率。其他一些因素也参与了Thal或雷那利度胺联合治疗的TEE发生率，如同时应用rHuEPI和大剂量Dex。然而每个试验结果都不同，很难比较出哪种预防血栓效果更为有效。与ASA相比，有些人提倡应用足量华法令和预防量LMWH预防血栓。这绝大部分是因为在有些情况下ASA在预防TEE上效果欠佳。然而几乎没有资料支持该假说。足量华法令虽然在防止TEE发生上效果显著，但并发出血的危险性较高，需要密切监测PT/INR。尽管LMWH或ASA预防治疗的结果各有差异，但许多内科医生更愿意选择LMWH和ASA。与华法令相比，LMWH不需要监测凝血参数。ASA是目前最易接受且价格最低的药物。最后，大部分内科医生根据患者的经济、依从性和发生出/凝血危险的个体差异，制定出特异性预防血栓治疗方案。举例说，对于有先前DVT病史，或在治疗中有发生TEE的其他危险因素，或计划予免疫调节剂加含蒽环类药物联合化疗时，推荐使用华法令。同样，在开始联合治疗中有Thal或雷那利度胺化疗的MM患者，尽可能不用rHuEPI。希望能进行一个比较华法令、ASA和LMWH优劣的随机试验，这样，应用Thal或雷那利度胺治疗MM时，可以选择最佳的血栓预防方案。
第三部分 双磷酸盐的并发症之一－颌
Bhoomi Mehrotra and Salvatore Ruggiero
&&& 双磷酸盐已纳入有骨病变的MM患者的标准治疗方案中。尽管双磷酸盐可以有效降低MM骨骼相关事件的发生，在MM患者的支持治疗中很重要，然而这类药物上市后发现，尤其是其中更为有效的静脉制剂，如帕米膦酸二钠和唑来膦酸，因其潜在的副作用，已引起了人们的重视。本文重点综述了双磷酸盐相关颌骨坏死的危险因素、发生率、预防和治疗，以及长期应用此类药物发生肾功能不全的病理生理机制、发病率和监测。
&&& 已经证实，双磷酸盐可有效治疗MM和实体瘤所致骨病变。静脉应用双磷酸盐可以延缓骨骼相关并发症如、椎体压缩和脊髓压迫的发展，而这些并发症通常需要或手术治疗。双磷酸盐还可以缓解疼痛，治疗高钙血症，而不影响患者的生活质量和一般状况。应用双磷酸盐的溶骨性或成骨变患者，能否提高生存率尚无定论。
&&& MM相关溶骨病变，目前认为继发于破骨细胞活性增加与成骨细胞活性降低。MM细胞既可以分泌破骨细胞激活因子，如RANKL，又可以分泌抑制成骨细胞活性的可溶性分子，如DKK（dickkopf1）。双磷酸盐可以抑制破骨细胞功能，从而阻止“穿孔样”溶骨损害致溶骨性病变。美国临床癌症协会（ASCO）发表了MM治疗中双磷酸盐临床实用指南。已经证实口服双磷酸盐如氯膦酸（尚未在美国上市），和静脉双磷酸盐帕米膦酸二钠和唑来膦酸可以降低骨骼事件的发生。然而在评估双磷酸盐的研究中，更重视第一次发生骨骼相关事件的时间。专家组还提出了几个尚未解决的问题，如双磷酸盐治疗开始和结束的时间，双磷酸盐在无症状患者中的作用，双磷酸盐联合其他药物治疗骨病以及双磷酸盐的成本效益分析等。
&&& 自2003年以来，已有多篇双磷酸盐副作用的相关报道，其中包括颌骨坏死和肾脏损害。本文着重讨论了MM的支持治疗中双磷酸盐的并发症。
双磷酸盐相关颌骨坏死
病理生理学机制和危险因素
&&& 双磷酸盐致骨坏死的机制尚不清楚。不过，几种易患因素已明确。、牙槽手术、先期外伤、糖皮质激素治疗和免疫功能下降，这些都将增加发生感染、血管损伤和高凝状态的机率。这些常继发于潜在的恶性肿瘤，被认为是可能的病因或诱因。从病理上说，根据这些结果并不能将其与放射性骨坏死区别开来。颌骨坏死的唯一易患素质可能与上下颌骨的微环境相关。血供受损和口腔微环境的存在，会导致颌骨易发生感染而不易愈合。还有，颌骨运动所致的持续微损伤并且在双磷酸盐的环境中缺乏足够的骨重建，这些都可能导致颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）的发生。虽然自发性骨坏死有少数个案报道，但是大部分患者有前期牙齿或口腔手术操作史。有几项调查研究已经确认了一些ONJ的危险因素。如应用时间的增加、双磷酸盐剂型、高龄、前期牙齿操作史。ONJ发生的中位时间和双磷酸盐剂型相关。在抑制破骨细胞活性方面，帕米膦酸盐比氯膦酸强10倍，而唑来膦酸比口服制剂10000倍。有人认为，作用越强的制剂，发生ONJ的时间相对越短。
发病率和临床特征
&&& 临床表现 &当局部清创术和抗生素无效时，典型表现为后创口不愈，骨外露，牙龈肿胀或流脓。溃疡不愈合或者骨外露，通常可以在没有症状的情况下，通过常规口腔检查发现，等到高度感染后出现肿胀、疼痛、牙齿松动和排脓时疾病已经进展。有时，颌骨疼痛是唯一的症状，而没有任何影像学上的异常。80％的患者在出现症状前有过操作史。在一组中位年龄68岁的研究中，下颌骨病变占2/3，上颌骨病变占1/3。
发病率& 口服和静脉双磷酸盐的广泛应用与骨坏死的诊断比较困难，使得ONJ的实际发病率无法得知。但可以肯定的是，在过去的3年中对ONJ的关注程度和相关报道逐渐增多。而这也和双磷酸盐应用于治疗恶性骨病变的时间相一致。Durie等开展了一项网上调查。904例MM患者，62例诊断患有ONJ，另有54例患者疑似。MM患者中71％接受唑来膦酸治疗，29％接受帕米膦酸盐治疗。通过36个月的随访观察发现，骨坏死或疑似骨坏死在MM和患者中没有显著差异。并且，单独使用反应停或糖皮质激素增加ONJ的发生机率。据36个月的调查资料显示，接受唑来膦酸治疗的患者10％发生了ONJ，而接受帕米膦酸盐治疗的患者中只有4％；唑来膦酸治疗的患者发生ONJ的中位时间是18个月，而接受帕米膦酸盐治疗的患者是6年。其他几项回顾性研究表明，MM患者的ONJ发病率为1.8~ 12.8%（表1）。但Durie的网上调查和表1中的其他回顾性研究分析有其内在局限性。有些研究在ONJ被广泛认识之前，部分患者就开始应用双磷酸盐，这可能导致低估了ONJ的发病率。Bannias等报道，接受双磷酸盐治疗4~12个月的患者ONJ发病率为1.5%，而治疗37－48个月后，ONJ的发病率上升至7.7%。而且，单用唑来膦酸ONJ的发病率显著高于单用帕米膦酸盐或应用帕米膦酸盐后再应用唑来膦酸（P&0.001）。在最近的一项研究中143例确诊ONJ的患者中可以提供可靠治疗过程的有56例。应用口服双磷酸盐、帕米膦酸盐和唑来膦酸，发生ONJ的中位时间分别是54、34和16个月（图1，见515页彩图）。因此，发生ONJ的机率随着双磷酸盐剂型的不同和应用时间的长短而变化，效能越强的药物发生ONJ的中位时间越短。
表1 应用双磷酸盐治疗的MM患者的ONJ发生率
应用双磷酸盐
疑似或确诊ONJ的患者人数
发生率（％）
Durie等网站回顾性调查
Pozzi等意大利多中心研究－回顾性调查问卷
Tosi等Bologna2002实验回顾性分析
Dimopoulos等
分期& 同仁们根据临床表现，如疼痛、肿胀的程度、溃疡、骨暴露、对抗生素漱口的反应、是否需要清创术及静脉应用抗生素分为I、II、III期。这个分期系统有助于选择合理治疗（表2，图2a-c，详见515页彩图）。
表2 颌骨坏死的临床分期
骨暴露 无临床症状 无软组织感染
骨暴露 有临床症状，如疼痛或肿胀 有或无软组织/骨感染
病理性骨折 骨暴露 软组织感染
&&& 对于ONJ尚无统一的标准化治疗准则。美国口腔学会（AAOM）出版了一份关于ONJ治疗的意见书。拥有2种静脉双磷酸盐的诺华制药公司，早在2004年6月成立的专家组于2006年5月更新了ONJ的预防、诊断和治疗方面的建议，并将这份“白皮书”作为教育资料提供给保健人员。如果怀疑有ONJ，建议做曲面断层和十字断层成像，了解骨坏死的程度以及是否有死骨片及，并且可以排除由其他原因引起的这类症状，如、或代谢性疾病。如果软组织出现肿胀或流脓，细菌培养则有助于明确感染，了解感染的菌群是放线菌还是混合菌群，然后给予合理的抗感染治疗。只有在怀疑代谢性疾病的时候才推荐组织活检。应尽量避免任何的口腔意外创伤。因为在这个血供相对较少的地方，以后可能会诱导和延迟损伤的愈合。当取组织活检后，必须做组织细菌培养。
&&& 根据临床和影像结果进行ONJ分期，可以指导选择合理治疗。I期患者有骨暴露，没有软组织感染且没有临床症状，可以予保守治疗，避免进一步的骨坏死。另外，推荐每天应用杀菌漱口液（0.12％葡萄糖酸氯己定）漱口。口腔手术后临床随访或者至少每3个月看一次牙医。牙托用久了可能会有磨损，应该及时修整，避免进一步的骨和软组织损伤，而且应摘下牙托睡觉。II期患者具有临床症状，骨暴露区域可有软组织肿胀或感染，除了I期的保守治疗方法之外尚需要根据培养结果抗感染，并予止痛治疗。有时候需要小的骨清创术来减少锐利的边缘，从而避免损伤周围组织。III期患者有病理性骨折（与代谢性疾病无关），骨暴露合并软组织感染，因骨坏死的量较大，仅抗感染治疗难以控制。这种程度的骨坏死需要外科清创术/切除术减少骨坏死数量，且需要一些保守治疗，如止痛、根据培养结果口服/静脉应用抗生素和应用杀菌漱口液。ONJ的其他相关信息和治疗方法可登录面向ONJ患者的国际MM基金会网站http://meloma.org/main.jsp?type=article&tab_id=0&id=1223查询。
&&& 预防是治疗ONJ的关键所在。由于危险因素及相关因素已基本明确，因而最理想的是特异性预防ONJ。在开始双磷酸盐治疗之前，除了高钙血症需紧急处理之外，推荐所有患者常规进行牙齿的临床和影像学检查。所有患者均应被告知可能发生的并发症和避免不必要的牙齿侵入性操作，因为这有可能在开始双磷酸盐治疗前不能痊愈。牙科和血液/肿瘤科的专业人士根据患者口腔卫生情况和伴有的危险因素，决定患者进行口腔检查的频率。一旦开始了持续的双磷酸盐治疗，患者应定期进行口腔检查。建议血液肿瘤科医生在患者常规随访就诊时，进行一个简单的口腔检查，判断有无开放性溃疡，软组织肿胀，液体流出，骨暴露或骨坏死，或者牙槽拔除后不愈。牙齿监护包括口腔护理检查，牙托的检查（有任何问题，都需要进行整修，避免组织损伤）和在没有软组织损伤的情况下常规清洁牙齿。专家组建议尽量避免拔牙，推荐尽可能牙髓根管治疗。当侵入性口腔操作不是必须的时候，有人建议口腔操作前1-3个月停用静脉双磷酸盐，直到完全愈合。虽然短时间停用双磷酸盐难以改变骨破坏和骨重建的环境，但有可能抵消双磷酸盐的抗血管新生，有利于软组织愈合。
ONJ患者的双磷酸盐治疗
&&& 一旦发生ONJ，是停止、继续还是暂时停用双磷酸盐？目前尚无相关报道。双磷酸盐在体内不能代谢，可以很长时间里在骨中保持高血药浓度。改变双磷酸盐的剂量、用药时间或剂型是否影响ONJ的发生率尚不清楚。血液科医生和牙科医生及口腔科医生之间的争论仍在继续。应该根据个体化进行风险/效益评估后再行治疗。当ONJ发生后再使用双磷酸盐时，用帕米膦酸替代唑来膦酸时要谨慎，并且应延长使用的间隔时间（标准疗法为1次/月）。
双磷酸盐和肾功能不全
背景和发生率
&&& 静脉双磷酸盐在体内不能代谢，几乎完全通过肾脏清除。唑来膦酸和帕米膦酸的清除率依赖于患者的肌酐清除率。双磷酸盐可以导致肾功能恶化，且经常用于肾功能不全的患者。在临床试验中，患者缓慢静脉注射4mg唑来膦酸15分钟以上，肾毒性的发生率为9％-15％。在这些试验中，肾功能恶化的定义为：对肌酐正常的患者，肌酐升高0.5mg/dl；肌酐异常的患者，肌酐升高1.0mg/dl。有报道，发生严重的肾功能不全需要透析；这种严重并发症的实际发生率并不清楚。Chang等报道了从2001年8月到2003年3月，FDA不良事件报告系统（AERS）中的72例患者，其中42例接受了MM的骨病治疗。在72例患者中，有27人需要透析治疗，且已有18人死亡。目前尚不清楚是否疾病的进展，双磷酸盐的使用或同时应用非类固醇类药物加重了肾损害。在这个试验中，唑来膦酸平均应用56天后发生。25％的患者只使用了一次唑来膦酸，平均11天后发生肾功能衰竭。在临床试验中，只有血清肌酐清除率在正常值10％以内时静脉注射双磷酸盐。因此推荐应该在每次静脉使用双磷酸盐前，监测血清肌酐。
&&& 肾毒性具有剂量和时间依赖性。在一项比较唑来膦酸和帕米膦酸的大型III期试验中，共有1600多名MM和乳腺癌的患者入组。发现唑来膦酸剂量从8mg减至4mg时，发生肾毒性的危险性也相应减小。另外，延长静脉注射时间，从5分钟到15分钟后，发生肾毒性的危险性也降低。在这个试验中，在推荐剂量和注射时间情况下，使用唑来膦酸导致肾功能恶化的发生率为10.7％，和帕米膦酸结果相似（9.3％）。
病理生理学
&&& 目前认为继发于急性肾小管损伤是肾毒性的一个发病机制。Markowitz等对6名应用唑来磷酸后出现肾功能衰竭的患者进行了肾活检。突出的表现就是肾小管显著的退行性改变。另外还有不同程度的肾小管萎缩、间质纤维化、炎症和中小血管病变。亦描述了帕米膦酸诱导肾小管坏死。有报道大剂量应用帕米膦酸后发生局灶性节段性肾小球硬化。亦有应用帕米膦酸后发生不明原因的蛋白尿的报道。专家组推荐接受帕米膦酸治疗的患者监测蛋白尿，尤其是间断性蛋白尿。
预防措施和剂量调整
&&& 根据目前已知的广泛应用双磷酸盐后发生肾毒性的经验，动态监测肾功能，尤其是在每次给药前，保持水化状态，根据肌酐清除率调整药物剂量，这些在治疗初期很重要。发生急性肾损害后，只有当肾功能恢复到正常低限时，才能继续治疗。MM进展时可发生肾功能恶化，而双磷酸盐的标准使用时限亦不明确，因此临床医生一定要动态评估风险效益比。
慢性肾功能不全和血液透析患者双磷酸盐的使用
&&& 在MM的疾病进程中经常伴随着肾功能不全，有时候肾功能恶化到需要血液透析的程度。在这种情况如何使用双磷酸盐缺乏足够的相关资料。有报道肾功能衰竭患者帕米膦酸安全剂量是每1-2个月60-90mg。大部分帕米膦酸的安全剂量资料来自肾功能不全的高钙血症患者和严重继发性甲状旁腺功能亢进症需要血液透析的患者。考虑到双磷酸盐的肾毒性，在长时间使用减量的双磷酸盐时亦需谨慎。但是，临床试验没有提供明确的剂量、使用方案和输注时间。
MM治疗中双磷酸盐的最佳使用时限
&&& 在一项初期试验中，MM患者予静脉应用9个月双磷酸盐或安慰剂，以评价双磷酸盐的疗效。在制剂的选择、治疗时间和任何更改药物使用时间方面，没有得出可以推荐的I级证据。但是，最近Mayo Clinic发表一致声明，推荐MM患者使用双磷酸盐1次/月，共2年（由于帕米膦酸ONJ发生率低，在防止骨疾病方面不差于唑来膦酸，推荐应用帕米膦酸）。如果在应用期间疾病得到缓解或达到平台期，则停止治疗；如患者仍需治疗，推荐降低应用双磷酸盐的频率，每3个月1次。
&&& 双磷酸盐是MM的系统性生物治疗和化学治疗中的重要辅助治疗。已经明确的是，双磷酸盐通过减少骨骼相关事件和缓解疼痛，可以提高患者生活质量。然而在目前大范围的应用双磷酸盐的情况下，经验表明需要监控此类药物的毒副作用。颌骨坏死和肾损害可以增加MM患者的死亡率，导致生活质量下降。以后的临床试验需进一步评估药物的合理剂量、应用时限、药物效能、应用频率和生活质量，这样可以在治疗有症状恶性骨病变患者的时候，为临床医生提供一个合理的建议。
发表于： 16:40
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