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难治性局灶节段性肾小球硬化的评估和治疗进展(一)
全网发布： 16:57
上海交通大学附属第一人民医院肾内科 尚明花
尚明花，1990 毕业于上海第二医科大学，获医学学士学位，1990至今一直在上海市第一人民医院从事内科/肾内科临床工作。2000年、2006年分别晋升为肾内科副主任医师、主任医师。1995及 1998分别至上海第一医科大学基础部病理系，德国汉诺威医科大学临床移植中心进修理和移植病理的诊断；2005.5获复旦大学研究生院医学硕士。
 写在课前的话
局灶节段肾小球硬化简称为FSGS，是一类较为常见的原发性肾小球疾病。定义为累及部分肾小球以及肾小球部分毛细血管袢的硬化性疾病。那么人类对于难治性局灶节段肾小球硬化的评估和治疗有何进展？
一、FSGS的缓解和预后
FSGS的临床表现以综合征多见，约占55%，属于难治性肾小球疾病。大多表现为激素抵抗型，因此愈后较差。对激素不敏感的病人50%在四年内血清肌酐翻倍。但是如果激素治疗后，临床症状能够得到缓解的，五年后发生成终末期肾衰患者不到15%，反之，六年后半数的患者发展成终末期肾衰，可见FSGS的愈后与激素的疗效密切相关。
激素治疗后，临床症状得到缓解的人，最后发生肾衰竭的率远远低于临床症状得不到缓解的人，那么出现这一现象的原因是什么呢？
二、糖皮质激素在肾脏病中作用机制
出现这一现象是与糖皮质激素在肾病中的作用机制有关。激素的作用机制包括抑制免疫和炎症及阻断抗体生成，清除和封闭已经生成的抗体，阻断炎症介质的作用以及抑制醛固酮和抗利尿激素。
详细的作用环节包括直接基因组作用和间接基因组作用。直接基因组作用是激素与细胞膜上相应的受体结合，形成激素受体复合物GCR，该复合物转移至细胞核内，与糖皮质激素反应元件GRE这一特殊的高亲和力DNA序列相结合，所形成的结合物可在核内影响基因转录及RNA蛋白质的翻译过程。直接基因组作用导致的临床效应呈剂量依赖性，也就是说低剂量反应起效慢，往往数小时数天起效。
间接基因组效应是大剂量冲击治疗的基础。所谓的大剂量往往强的松总量要大于200 mg，临床的效应是起效快，数秒至数分钟起效。
无论是直接基因组作用，还是间接基因组作用，激素的作用都是细胞膜介导的生化效应，也就是说激素与相应的细胞膜受体结合，通过第二信使主要是钙离子、IP3、cAMP和PKC等信号传导通路启动了一系列与基因调节相关的胞内效应。
三、激素的治疗原则
根据激素作用的机制，临床制订了激素的用药原则是16个字：起始足量，缓慢减量，长期维持，联合抗免。起始足量就是指强的松的用量1 mg•d-1•kg-1，持续时间8～12周。缓慢减量就是足量的用药以后每两周减去原治疗用量的10%。长期维持是指减药到每天20 mg的时候要维持2～4周，直至最小有效剂量每天10 mg时，要维持6～12个月。当FSGS等难治性肾脏表现为激素依赖或者抵抗时，这些患者应提倡联合抗免。
患者接受激素治疗后，其临床反应是不同的。可以分为三种，第一激素敏感性，第二激素依赖性，第三激素抵抗性。激素敏感性是指用药8周内临床症状得到缓解；激素依赖是指激素减量到一定的程度即复发；激素抵抗的最新概念是足量应用激素持续6个月以后，仍然无效，称为激素抵抗。产生不同的激素治疗反应性与疾病的分子基础、临床因素和病理类型有关。
了解了糖皮质激素在肾脏病中作用机制和激素的治疗原则后，那么糖皮质激素抵抗的发病机制是什么呢？
四、糖皮质激素抵抗的发病机制
下面从分子机制、临床及病理类型三方面来探讨糖皮质激素抵抗的发病机制。首先分子机制主要是发生在激素受体，包括受体前水平、受体水平以及激素受体和其他蛋白质之间的相互作用。
（一）激素抵抗的分子机制
受体前水平，指炎症因子的干预作用和激素代谢异常。目前临床研究已经证实，白介素－2和白介素-4可诱导T细胞出现激素抵抗，白介素－13可降低单核细胞中激素受体的结合能力。CD28可抵消激素对CD4+ 细胞c-fos表达的抑制。所以如果此类细胞因子表达过多，将影响激素受体的结合能力，使其下降，最终导致临床表现为激素的抵抗。
另外激素代谢异常方面，MDR－1是一种多样耐药基因，它是P糖蛋白的编码基因。也称之为ATP依赖性药物外排泵，它主要的作用是将亲脂性的药物转运于细胞外，所以如果MDR－1表达过高，就会出现细胞内药物浓度低于治疗浓度，导致细胞内激素的数量减少，激素效应下降。而环孢素而能抑制P糖蛋白的表达，因此，可用于激素抵抗的肾脏综合征的治疗。
激素抵抗的受体水平主要是由于基因的变异，糖皮质激素受体基因命名为NR3C1受体。NR3C1经剪切可以产生四种亚型，发挥生理效应的主要是激素受体α和激素受体β。激素受体α可与激素结合进而核转位把基因结合发挥激素效应。激素受体β却能够抑制内源性的激素受体α的活性。它不能与激素结合，也不能使激素效应元件的基因转入激活。如果在受体水平发生了基因变异，临床上表现为血中皮质醇浓度增高，但是临床却缺乏库欣综合征。该疾病称之为原发性的糖皮质激素抵抗综合征。
体外实验证实白介素2、4、8和肿瘤坏死因子α与激素联合应用，可以诱导形成激素受体β。部分激素受体β呈激素非依赖性，与糖皮质激素反映元件结合。另一部分形成的激素受体β与激素受体α以异二聚体的形式结合糖皮质激素反映元件，从而抑制激素受体α的活性。该理论也得到了临床研究的支持。激素敏感组、抵抗组和复发组各15例患者，检测肾组织中激素受体α和受体β的表达，可以看到激素抵抗组和复发组α受体表达均低于激素敏感组，而β受体表达均高于激素敏感组，而且有统计学差异。
激素抵抗分子机制的第三方面，是激素的受体和其他蛋白质间的相互作用。细胞因子能够诱导转入因子AP-1的活化和过渡表达，那么AP-1与激素受体相互作用，就影响激素受体与激素反映元件的结合，另外STATS与激素受体也有类似的作用。因此，也干扰了激素受体与糖皮质激素反应元件的相互作用。 所以目前分子水平可以预测激素抵抗的患者指标有，血清白介素－1β、肿瘤坏死因子α，这些指标血清浓度增加该患者都有可能属于激素抵抗型。另外，IgG分泌的碎片也可以反应患者对激素治疗的反应以及疾病的缓解。
（二）激素抵抗的临床因素
激素抵抗的第二方面是由于临床因素：
（1）激素治疗不规范，剂量不足，或者减量过快，或者是从患者方面依存性差，不正规服药。
（2）激素的使用方法不当，例如严重水肿患者仍然口服应用糖皮质激素，或者是由于肝功能损害的患者使用强的松。另外非常容易忽视的是药物之间的相互作用。
（3） 有些肾病综合征的合并症也影响了激素的疗效，最常见的是感染。其次由于肾脏综合征处于高凝状态，易发生血栓的栓塞，也影响激素的疗效。
（4）低蛋白血症和营养不良。
（5）肾功能衰竭。临床上，还可以表现一种比较罕见的原发性糖皮质激素抵抗综合征，迄今已有的报告约为30例。
五、病理类型及预后
病理类型是影响FSGS愈后最为关键的因素。根据足细胞的损伤和节段性硬化的分布特点，FSGS可以分为下列五种亚型、非特殊型、门部型、细胞型尖端型和塌陷型。
（1）非特殊型：其特点是系膜细胞和系膜基质增生；球囊黏连和玻璃样病变比较常见；足细胞可以有肥大，该类型较为常见。符合一般FSGS的临床病理特点，但是也有可能是其他四种类型发展的结果，该类型愈后较差。
（2）顶端型：该类型的特点是病变主要出现在尿极，足细胞增生随大（请核对PPT），常见泡沫细胞，可出现球性硬化，该病理类型是FSGS中愈后最好的一种，激素治疗的疗效较好，发展较慢。
（3）门部型：其病理特点是硬化的毛细血管袢主要分布在肾小球极附近，常伴有玻璃样病变，肾小球肥大，足细胞增生不常见。该病理类型愈后也较差。需注意的是，该类型需与继发性FSGS和肾病相鉴别。
（4）细胞型：其病理特点是以细胞增生为主，包括局灶性的系膜细胞，内皮细胞和足细胞增生。特别是足细胞的增生肥大，空泡变形非常明显，可以形成假新月体，肾小球的任何部位均可受累，在组织学类型病变的进展非常快，并且可逐渐出现球囊黏连和球性硬化。
 （待续）
发表于： 22:45
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局灶性节段性肾小球硬化别名：局灶性节段性肾小球硬化症
本病临床病程变化较大，病程转归各不相同，所以预防要从自身健康着手，平时避免劳累，合理饮食，科学锻炼，增强体质，提高机体免疫力，以防疾病发生。对于已患和出现并发症的病人，应对原发病及并发症进行积极有效的预防和治疗。如一旦发现感染，应及时选用对致病菌敏感、强效且无肾毒性的抗生素治疗，有明确感染灶者应尽快去除。当发现血浆白蛋白浓度低于20g/L时，提示高凝状态已存在，即应开始预防性抗凝治疗。对已发生血栓、栓塞者应尽早(6h内效果最佳，但3天内仍可望有效)给予尿激酶或链激酶全身或局部溶栓，同时配合抗凝治疗。并发急性肾衰竭如处理不当可危及生命，及时给予正确处理，大多数病人可望恢复。
局灶性节段性肾小球硬化找问答
答：你好，肾病患者应该限盐限钾，茄子钾含量并不高，是可以吃的，只需在烹饪的时候注意不要太油腻和放太多盐就可以了。可以用氯化钾缓释片进行治疗。忌生活无规律及过度劳累。注意适当的休息、锻炼
答：您好，肾小球硬化，会导致肾萎缩，形成尿毒症。肌酐现在还不高，但要避免进一步升高。蛋白和高血压都要处理，尤其是血压一定要控制，否则会加重肾脏缺血的状况。建议利用血液净化技术清理血液中
答：局灶节段性肾小球硬化（FSGS）占我国成人原发性肾小球肾炎的9%。患者多以大量蛋白尿起病，常伴镜下血尿、肾小管功能受损、高血压和肾功能不全。男性患者较多见，男：女为2.2：1。患者
答：您好！建议服用羟苯磺酸钙分散片 主要用于糖尿病引起的视网膜病变和肾小球性硬化症。也用于微循环障碍引起的各种静脉曲张和痔疮、溃疡腿、瘙痒性皮炎等。进餐时口服，部分症状推荐指导剂量如下
答：糖尿病患者应多吃蔬菜，不吃口感甜的食物。药物可以使用羟苯磺酸钙分散片主要用于糖尿病引起的视网膜病变和肾小球性硬化症。也用于微循环障碍引起的各种静脉曲张和痔疮、溃疡腿、瘙痒性皮炎等。
答：局灶节段硬化性肾小球肾炎病变常常发生于深部肾皮质与髓质交界处。 光镜，硬化节段为系膜基质增多，玻璃样变性，有时出现细胞反应，有或无球性硬化。肾小管和间质灶状萎缩及纤维化，小动脉增厚
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局灶性肾小球硬化症应该做哪些检查？
正文字体：
内容提示：光镜下可见部分肾小球的某些节段为玻璃样均质蛋白物质。毛细血管塌陷、泡沫细胞形成和局部上皮细胞增生，肾小球与包氏囊粘连，位于皮髓交界处小球最先累及。在非硬化区，肾小球毛细血管上皮细胞肿胀、增生，胞浆中可见空泡变性及较大的PAS阳性粒滴。免疫荧光检查：常在硬化区可见IgM和C3沉积。
本病诊断主要靠肾活检。光镜下可见部分肾小球的某些节段为玻璃样均质蛋白物质。而未硬化处相对正常。硬化区的典型病变可见大量无细胞的基质物及透明样物质。pAS染色呈阳性反应。毛细血管塌陷、泡沫细胞形成和局部上皮细胞增生，肾小球与包氏囊粘连，位于皮髓交界处小球最先累及。在非硬化区，肾小球毛细血管上皮细胞肿胀、增生，胞浆中可见空泡变性及较大的pAS阳性粒滴。相应的肾小管萎缩及肾间质纤维化，呈灶性分布。免疫荧光检查：常在硬化区可见IgM和C3沉积。电镜下：硬化病灶有大块电子致密物沉积。非硬化区毛细血管袢呈现广泛上皮细胞足突融合和消退，病变严重时，上皮细胞可以从基膜上分离、脱落。
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