预防治疗2型糖尿病药物分子作用靶点的相关研究与进展03
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预防治疗2型糖尿病药物分子作用靶点的相关研究与进展03
中国组织工程研究与临床康复第１１卷第４期２００７；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｈａｂｉｌ；ＣＲＴＥＲ；综述；预防治疗２型糖尿病药物分子作用靶点的相关研究与进；玲１，李；青２，夏作理１，李大伟；Ｒｅｌａｔｅｄｓｔｕｄｙａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅ；Ａｂｓｔｒａｃｔ；ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ：Ｔｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｌｌ；ＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢ
中国组织工程研究与临床康复第１１卷第４期２００７－０１－２８出版ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅＴｉｓｓｕｅＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈＪａｎｕａｒｙ２８，２００７Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．４ＣＲＴＥＲ综述预防治疗２型糖尿病药物分子作用靶点的相关研究与进展☆张玲１，李青２，夏作理１，李大伟１Ｒｅｌａｔｅｄｓｔｕｄｙａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｓｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇａｎｄｔｒｅａｔｉｎｇｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓＡｂｓｔｒａｃｔＯＢＪＥＣＴＩＶＥ：Ｔｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｌｌｙｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｓｏｆｎｅｗｄｒｕｇｆｏｒｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ．ＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＴａｉｓｈａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉａｎ２７１０００，ＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ；２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＳｃｈｏｏｌ１ＤＡＴＡＳＯＵＲＣＥＳ：Ｃｏｍｐｕｔｅｒ－ｂａｓｅｄｏｎｌｉｎｅｓｅａｒｃｈｏｆＳｐｒｉｎｇｅｒｂｅｔｗｅｅｎＪａｎｕａｒｙ１９９０ａｎｄＦｅｂｒｕａｒｙ２００５ａｎｄＰｕｂｍｅｄｂｅｔｗｅｅｎＪａｎｕａｒｙ２０００ａｎｄＡｕｇｕｓｔ２００５ｗｅｒｅｕｎｄｅｒｔａｋｅｎｆｏｒＥｎｇｌｉｓｈａｒｔｉｃｌｅｓａｂｏｕｔｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｗｉｔｈｔｈｅｋｅｙｗｏｒｄｓｏｆ＂ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｄｒｕｇ，ｔａｒｇｅｔ＂．ＳＴＵＤＹＳＥＬＥＣＴＩＯＮ：Ｔｈｅｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｃｏｎｃｅｒｎｉｎｇｄｒｕｇｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇａｎｄｔｒｅａｔｉｎｇｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｗａｓａｒｒａｎｇｅｄｔｏｓｅｌｅｃｔｔｈｏｓｅｐａｐｅｒｓｗｉｔｈｓｔｒｏｎｇｐｅｒｔｉｎｅｎｃｅａｎｄｉｎｆｌｕｅｎｃｅ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．ＤＡＴＡＥＸＴＲＡＣＴＩＯＮ：Ｔｏｔａｌｌｙ４９ｐａｐｅｒｓｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄ，１５ｍｅｔｔｈｅｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓａｎｄｔｈｅｒｅｓｔ３４ｐｉｅｃｅｓｗｅｒｅｅｌｉｍｉｎａｔｅｄ．Ａｍｏｎｇｔｈｅｅｘｃｌｕｄｅｄｐａｐｅｒｓ，６ｐｉｅｃｅｓｗｅｒｅｃｏｎｃｅｒｎｉｎｇｔｈｅｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓｏｎｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ｔｈｅｏｔｈｅｒｓｗｅｒｅａｂｏｕｔｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ．ＤＡＴＡＳＹＮＴＨＥＳＩＳ：Ｔｈｅｄａｔａｓｕｇｇｅｓｔｅｄｔｈａｔｔｈｅｐｒｅｖｉｏｕｓｄｒｕｇｔｏｔｒｅａｔｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｈａｄｍａｎｙｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓａｓｌａｃｋｉｎｇｏｆｄｅｆｉｎｉｔｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｓｏｒｕｎｃｌｅａｒｔｏｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｓｏｆｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇａｎｄｔｒｅａｔｉｎｇｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｐｒｏｖｉｄｅｐｒｏｓｐｅｃｔｆｏｒｓｔｕｄｙｉｎｇａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｉｎｃｌｕｄｉｎｇｍｉｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｍｏｄｅｒａｔｏｒｏｆｃｌａｓｓｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｔａｒｇｅｔｏｆｅｎｚｙｍｅａｃｔｉｏｎ，ｐｒｏｔｅｉｎｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄａｎｔｉｓｅｎｓｅｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ：Ｔｏｓｃｒｅｅｎｔｈｅｄｒｕｇｒｅｇａｒｄｉｎｇｔｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅａｓｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｉｓｔｈｅｔｅｎｄｅｎｃｙｔｏｓｔｕｄｙａｎｄｄｅｖｅｌｏｐａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ．ＺｈａｎｇＬ，ＬｉＱ，ＸｉａＺＬ，ＬｉＤＷ．Ｒｅｌａｔｅｄｓｔｕｄｙａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｓｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇａｎｄｔｒｅａｔｉｎｇｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ．ＺｈｏｎｇｇｕｏＺｕｚｈｉＧｏｎｇｃｈｅｎｇＹａｎｊｉｕｙｕＬｉｎｃｈｕａｎｇＫａｎｇｆｕ２００７；１１（４）：７２９－７３２（Ｃｈｉｎａ）［ｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ／ｚｇｌｃｋｆ／ｅｊｏｕｒｎａｌ／ｕｐｆｉｌｅｓ／０７－４／４ｋ－７２９（ｐｓ）．ｐｄｆ］摘要目的：综合分析２型糖尿病新药研究的分子靶点。资料来源：应用计算机检索Ｓｐｒｉｎｇｅｒ１９９０－０１／２００５－０２和Ｐｕｂｍｅｄ２０００－０１／２００５－０８有关预防和治疗２型糖尿病药物的文献，检索词“ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｄｒｕｇ，ｔａｒｇｅｔ”，并限定文献语言种类为Ｅｎｇｌｉｓｈ。资料选择：对检索到的有关预防和治疗２型糖尿病药物的相关信息进行整理，筛选针对性强、影响因子较大、最近几年发表的论文。资料提炼：共检索到相关文献４９篇，其中１５篇符合要求，排除３４篇。排除的文章中６篇是关于２型糖尿病的病理生理及生化方面的基础研究，其余为２型糖尿病预防和治疗效果方面的文献。资料综合：综合文献资料发现，以往研制的治疗糖尿病的药物或者因缺乏明确的分子靶点，或者因对疾病本身的病理反应不清楚，因而存在各种弊端。有关预防和治疗２型糖尿病和代谢综合征的分子靶点为抗糖尿病药物的研发展示了光明的前景，涉及的药物包括经典受体的小分子调节剂、酶作用靶点、蛋白质制剂和反义寡核苷酸等。结论：根据２型糖尿病和代谢综合征特异的病理反应机制作为筛选药物的分子基础是未来抗糖尿病药物研发的主攻方向。关键词：糖尿病，２型／病理学；糖尿病，２型／药物设计张玲，李青，夏作理，李大伟．预防治疗２型糖尿病药物分子作用靶点的相关研究与进展［Ｊ］．中国组织工程研究与临床康复，２００７，１１（４）：７２９－７３２［ｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ／ｚｇｌｃｋｆ／ｅｊｏｕｒｎａｌ／ｕｐｆｉｌｅｓ／０７－４／４ｋ－７２９（ｐｓ）．ｐｄｆ］０引言１控制肝脏葡萄糖的产量肥胖是引发２型糖尿病患者人数急剧增肝脏通过糖异生和肝糖原分解产生葡萄加的主要原因之一［１］。因此，有关２型糖尿病预糖而对内源葡萄糖产量有重要的调节作用。糖防和治疗药物的研发已成为世界范围的研究热尿病患者的空腹高血糖主要来源于肝脏产生点。目前临床上常用的口服降糖药虽有一定的的葡萄糖，这时如果胰岛素水平相对减少或肝控制血糖效果，但长期使用会产生抗性，而且都脏对胰岛素的敏感性降低，都将导致肝葡萄糖有不可忽视的负作用，很难从根本上解决肥胖输出的增加而引起高血糖［２］。因此，可将肝脏产和胰岛素抵抗的问题。因此，目前的研究方向生葡萄糖的途径作为新药作用的靶点。应从生理反应的分子机制入手，研制和开发新胰高血糖素是通过催化肝糖原分解和糖型的降糖药物。鉴于２型糖尿病的发病率上升异生反应而使血糖升高的激素［３］。因此，胰高血地如此迅猛，预防药物的研发显得尤其重要。糖素受体１对七跨膜结构域Ｇ蛋白受体将是沈阳１２００邮政信箱１１０００４ｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍＨｅａｌｔｈＣａｒｅ，ＳｈａｎｄｏｎｇＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉａｎ２７１０１８，ＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅ，ＣｈｉｎａＺｈａｎｇＬｉｎｇ☆，Ｄｏｃｔｏｒ，Ａｓｓｏｃｉａｔｅｐｒｏｆｅｓｓｏｒ，ＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＴａｉｓｈａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉａｎ２７１０００，ＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａｓｕｎｋａｉｘｕａｎ０１０＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅｔｏ：ＸｉａＺｕｏ－ｌｉ，Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ，Ｔｕｔｏｒｏｆｄｏｃｔｏｒ，ＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＴａｉｓｈａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉａｎ２７１０００，ＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅ，ＣｈｉｎａＲｅｃｅｉｖｅｄ：２００６－０４－１６Ａｃｃｅｐｔｅｄ：２００６－０５－２１１泰山医学院基础医学研究所，山东省泰安市２７１０００；２山东农业大学校医院，山东省泰安市２７１０１８张玲☆，女，１９６６年生，河南省灵宝市人，汉族，２００３年中国海洋大学毕业，博士，副教授，主要从事糖尿病预防和治疗药物研发方面的研究。ｓｕｎｋａｉｘｕａｎ０１０＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ通讯作者：夏作理，教授，博士生导师，脑微循环国家重点实验室主任，泰山医学院基础医学研究所，山东省泰安市２７１０００中图分类号：Ｒ５６８７．１文献标识码：Ａ文章编号：１６７３－８２２５（２００７）０４－００７２９－０４收稿日期：２００６－０４－１６修回日期：２００６－０５－２１（０６－５０－３－２０５８／Ｇ?ＬＬ）７２９ＣＲＴＥＲ张玲，等．预防治疗２型糖尿病药物分子作用靶点的相关研究与进展ＩＳＳＮ１６７３－８２２５ＣＮ２１－１５３９／Ｒｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ一个很明显的小分子抑制剂的作用靶点。中性抗体和肽受体抑制剂在体内已经证明是有效的血糖抑制剂［３］。糖素样肽激活剂却削弱了餐后血糖的控制［７］。虽然，胰高血糖素样肽和胃抑制剂肽作为糖尿病还有其他的一些非肽类胰高血糖素受体抑制剂，但目前只有一种在控制人类糖尿病的早期阶段的血糖水平方面有一定的潜力。除了控制胰高血糖素的作用以外，肝脏糖异生和糖原分解反应的关键酶类也是很重要的药物作用靶点。虽然肝糖原分解产生的葡萄糖只占２型糖尿病患者肝葡萄糖产量的一小部分，但一种结合在肝糖原磷酸化酶的一个新的变构位点上的小分子阻止剂却能有效控制糖尿病啮齿动物的血糖水平［４］。肝脏的其他一些酶类研究的较少，包括果糖－１，６－二磷酸酶和葡萄糖－６－磷酸酶等［５］。果糖－１，６－二磷酸酶的阻止将会通过阻断果糖－１，６－二磷酸到果糖－６－磷酸的逆反应而选择性的封锁糖异生途径［５］；抑制葡萄糖－６－磷酸酶能够削弱肝脏糖异生和糖原分解产生葡萄糖的最后一步反应［５］。虽然肝脏葡萄糖产量的控制仍然是很有潜力的新药作用靶点，但是，单纯控制肝脏葡萄糖产量，还可能引起一些负作用，如低血糖、肝脏三酰甘油的累积以及升高血浆乳酸水平。２提高葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应２型糖尿病的一个主要病理反应是葡萄糖刺激的胰岛Ｂ细胞分泌胰岛素的能力相对缺乏，这个缺陷使得胰岛Ｂ细胞不能产生足够的胰岛素来补偿因胰岛素抵抗而使组织所需胰岛素增加的量，从而导致高血糖。而且，有充足的证据表明，胰岛Ｂ细胞分泌功能缺陷是糖尿病早期的一个易感因子［６］。磺脲类药物在缺乏高葡萄糖水平条件下能刺激胰岛素的分泌和通过封锁ＡＴＰ敏感的Ｋ＋离子通道而起作用，新的更有效的抗高血糖药物的作用靶点应放在纯葡萄糖依赖模式下能加强胰岛素的分泌［７］。根据这个构想，两种性质完全不同的，来源于肠道的肽激素－胰高血糖素样肽和胃抑制剂肽分别通过结合它们在胰岛Ｂ细胞的Ｇ蛋白受体而加强葡萄糖刺激的胰岛素分泌［３］。人类使用这两种激素任何一种都能加强胰岛素的分泌，但选择性的破坏胰高血糖素样肽和胃抑制剂肽受体基因却削弱了葡萄糖刺激的胰岛素分泌。另外，胰高血糖素样肽的抗高血糖机制还包括：延长胃排空的时间、削弱胰高血糖素的分泌和潜在的厌食效应。细胞和动物实验提示，胰高血糖素样肽还有潜在的促进胰岛生长和胰岛Ｂ细胞增殖的效果。胰高血糖素样肽或从蜥蜴毒液中提取的一种有效的胰高血糖素样肽激活剂，都能抑制人类能量的吸收，证明胰高血糖素样肽可作为２型糖尿病的治疗药物使用，而且，它还有抗肥胖的效果。但是，灌注一种胰高血７３０的治疗用药都是很有潜力的，但两者都能被二肽酶Ⅳ（一种脯氨酸特异性的丝氨酸二肽酶）从氨基末端快速降解。于是，胰高血糖素样肽在体内能被二肽酶Ⅳ变成无活性的胰高血糖素样肽。关于这个问题，可使用能够抵抗二肽酶Ⅳ降解的、经过修饰的胰高血糖素样肽。更重要的是，特异性的二肽酶Ⅳ酶抑制剂还能增加啮齿动物和人类循环系统中胰高血糖素样肽的水平［７］。二肽酶Ⅳ缺陷小鼠循环系统有活性的胰高血糖素样肽含量增加，胰岛素分泌增多，表型健康。证明二肽酶Ⅳ是相关药物的作用靶点［７］。虽然，胰高血糖素样肽和胃抑制剂肽受体的小分子激活剂似乎提供了一个合理的药物选择，据报道也有这类化合物存在。围绕低血糖、体质量增加和磺脲类药物再次使用失效等问题，胰高血糖素样肽类似物和二肽酶Ⅳ抑制剂的研发仍然是抗糖尿病新药的重点。３针对胰岛素信号转导途径的药物作用靶点脂肪、肌肉和肝脏胰岛素抵抗在２型糖尿病病理反应中的作用是不可争辩的事实。胰岛素抵抗是信号转导过程中的多个缺陷引起的，如胰岛素受体酪氨酸激酶的激活反应削弱、有活性的１－磷脂酰肌醇磷酸二酯酶激酶３减少等。目前，研究人员正致力于提高胰岛素介导的信号转导途径方面的大量分子靶点。不难理解非肽类的小分子能激活胰岛素受体或加强它被胰岛素的激活。但是最近研究还发现一种小分子的中性产物衍生物也能选择性的激活胰岛素受体［７］。这方面的成果更加令人鼓舞。胰岛素受体本身的另一个药物作用靶点应针对使胰岛素受体失活的酶或信号转导途径下游的靶点，大量实验结果已经证明，特异性的蛋白磷酸酪氨酸激酶就是一个有效的药物作用靶点［８］。钒酸盐、过氧钒化合物以及钒的其他配合物都是非选择性的蛋白磷酸酪氨酸激酶抑制剂［８］。有关钒抗糖尿病的大量实验结果提示，非胰岛素受体的蛋白磷酸酪氨酸激酶也是很有潜力的药物作用靶点，蛋白磷酸酪氨酸激酶１Ｂ是一个位于胰岛素信号转导负调节环节的胞外酶，最近从蛋白磷酸酪氨酸激酶１Ｂ基因敲除动物模型的研究结果证明这个特异的蛋白磷酸酪氨酸激酶也是一个潜在的药物作用靶点［９］。蛋白磷酸酪氨酸激酶１Ｂ基因缺陷小鼠表型健康，对胰岛素敏感性提高，令人吃惊得是，它们能抵抗食物诱导的肥胖。这一点很难与胰岛素作为一个主要的合成代谢激素而加强脂肪增长的事实达成一致。然而，胰岛素在大脑中的作用却是通过过饱和而导Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ１２００，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１０００４ｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍＩＳＳＮ１６７３－８２２５ＣＮ２１－１５３９／Ｒｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ张玲，等．预防治疗２型糖尿病药物分子作用靶点的相关研究与进展ＣＲＴＥＲ致能量支出增多。用蛋白磷酸酪氨酸激酶１Ｂ的反义寡核苷酸治疗胰岛素抵抗大鼠后，胰岛素作用增强也进一步证明了蛋白磷酸酪氨酸激酶１Ｂ是抗糖尿病药物的作用靶点［９］。胰岛素信号转导途径上的其他一些负调节剂也是抗糖尿病药物的独立作用靶点［９］。糖原合成激酶３通过对糖原合成和随后的糖原在肌肉组织累积的阻止而抵抗胰岛素的作用。在体内削弱糖原合成激酶３的活性的确能增强胰岛素的作用。而且这种丝氨酸－苏氨酸激酶还通过它在信号转导途径上的功能而调节细胞的增殖和调亡。ＳＨ２结构域包含的肌糖５－磷酸酶２也是抗糖尿病药物的一个作用靶点，该酶缺陷型的杂合子小鼠对胰岛素的敏感性显著提高。ＩκＢ激酶在介导胰岛素信号转导途径下游有重要作用的蛋白丝氨酸或苏氨酸磷酸化方面有重要作用，因此，它也是研发抗糖尿病新药的一个作用靶点。首先，高剂量的水杨酸盐能增加与ＩκＢ激酶抑制有关的胰岛素敏感性；肿瘤坏死因子α能激活ＩκＢ激酶复合物，ＩκＢ激酶在肿瘤坏死因子α介导的胰岛素抵抗过程中有特殊作用［９，１０］。同样，蛋白激酶Ｃ－θ也是一个药物作用靶点，因为在脂肪酸诱导的胰岛素抵抗的脂肪组织中，蛋白激酶Ｃ－θ的活性增强［１１］。当然，在胰岛素信号转导途径上还会发现更多的２型糖尿病药物的作用靶点，为将来的糖尿病药物研发工作提供了新的方向。４肥胖、脂代谢和脂肪毒性方面的药物作用靶点考虑到肥胖在胰岛素抵抗发展过程中所起的关键作用，那些能够减低食欲或增加能量支出的药物将会在预防和治疗２型糖尿病方面有重要作用。肥胖本身的就是一系列有潜力的药物作用靶点，如褪黑激素４受体的激活剂能减轻２型糖尿病和肥胖的症状。所以，无论是通过天然褪黑激素４受体的抑制剂表达的增加或通过敲除受体本身的基因，其后代都将会表现出有多种症状的代谢综合征。因此，研发能调节控制能量代谢的中枢神经内分泌系统的药物，如黑皮质素途径，很可能会对周围组织代谢有选择性的保护作用（如改变胰岛素在肝脏的作用效果）。通过脂肪酸合成的中枢阻止而减少食欲方面也为研发抗２型糖尿病的新药提供了新的作用靶点［３］。脂肪酸代谢异常是２型糖尿病病理反应的重要组成部分。高脂饲料喂养和循环系统游离脂肪酸水平升高都能诱导外周和肝脏胰岛素抵抗。脂肪在肌肉细胞中堆积或特异性增加肌肉中的长链脂酰辅酶Ａ也和胰岛素抵抗有关。另外，脂肪在胰岛细胞中堆积还能削弱沈阳１２００邮政信箱１１０００４ｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ胰岛素的分泌。所以，三酰甘油和长链脂酰辅酶Ａ在肝脏、肌肉组织和胰岛中堆积必将引发２型糖尿病和代谢综合征。确实，体质量减轻激素―――莱普停定（ｌｅｐｔｉｎ）主要通过减少脂肪在这些关键组织的累积或变性而阻止食物诱导的啮齿动物糖尿病。下面探讨有关这方面的几个药物作用靶点：４．１ＡＭＰ激酶和已酰辅酶Ａ羧基酶脂肪酸氧化和脂肪酸合成的第一步的潜在抑制物－丙二酸单酰辅酶Ａ是由已酰辅酶Ａ羧基酶催化生成的。而已酰辅酶Ａ羧基酶是ＡＭＰ激酶的关键作用底物，磷酸化作用会使已酰辅酶Ａ羧基酶失活；减少细胞能量负荷可使ＡＭＰ激酶激活。所以，ＡＭＰ激酶的激活和随后已酰辅酶Ａ羧基酶失活将导致肝脏脂类合成的减少和脂肪氧化的增加。另外，ＡＭＰ激酶的激活还能促进锻炼所介导的肌肉对葡萄糖的吸收。用一种腺苷类似物对ＡＭＰ激酶进行变构激活，已经显示出很多代谢方面的有益效果，如能够抑制肝葡萄糖的输出和增加肌肉对葡萄糖的吸收等［１２］。最新研究成果提示，目前广泛应用的药物（乌曼青霉素）阻止肝脏葡萄糖的产生和削弱肝脏脂肪变性的能力也包含在ＡＭＰ激酶激活过程中。可见，ＡＭＰ激酶是很好的药物作用靶点，已酰辅酶Ａ羧基酶作为抗糖尿病药物的独立靶点也有很好的开发前景，因为缺乏两个主要已酰辅酶Ａ羧基酶亚型之一的小鼠的主要特征是体质量和肥胖显著减轻，脂肪酸氧化增加。４．２脂肪细胞补体相关的蛋白３０最近研究发现，一种分泌的脂肪细胞特异性蛋白质（相对分子质量为３００００）－脂肪细胞补体相关的蛋白３０对小鼠有改善代谢方面的功能：包括减少葡萄糖、三酰甘油和游离脂肪酸的功能。这种激素也能诱导胰岛素抵抗动物模型的组织脂肪酸氧化和减少组织脂肪变性。另外，它还能提高胰岛素在肝脏的作用。因此，无论是合成的脂肪细胞补体相关的蛋白３０衍生物，还是小分子的脂肪细胞补体相关的蛋白３０模拟制剂都有可能成为新的抗糖尿病药物［１３］。４．３过氧化物酶体增殖剂激活的受体家族提供多个药物靶点作为核受体家族成员的过氧化物酶体增殖剂激活的受体家族是配体激活的转录因子，过氧化物酶体增殖剂激活的受体家族配体能够改善脂肪毒性而对代谢综合征有较好的治疗作用。过氧化物酶体增殖剂激活的受体γ是提高胰岛素敏感性的噻唑类药物的主要分子靶点［１４］。因为噻唑类药物仅有适度的效果和较少副作用，所以，研究人员致力于寻找改良的过氧化物酶体增殖剂激活的受体γ配体作为疗效更好的治疗用药，而且，最近已经找到了一批对受体选择性和能力都显著提高的新化合物［１５］。因为过氧化物酶体增殖剂激活的受体γ是过氧化７３１ＣＲＴＥＲ张玲，等．预防治疗２型糖尿病药物分子作用靶点的相关研究与进展ＩＳＳＮ１６７３－８２２５ＣＮ２１－１５３９／Ｒｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ物酶体增殖剂激活的受体家族的重要成员。因此，直接激活过氧化物酶体增殖剂激活的受体γ将导致脂肪细胞基因（如脂蛋白脂肪酶和脂肪酸运载体１）的表达，进而脂蛋白脂肪酶和脂肪酸运载体１分别降低三酰甘油和游离脂肪酸的水平。同样，过氧化物酶体增殖剂激活的受体γ还能抑制肿瘤坏死因子α基因在脂肪组织的表达。因此，激活过氧化物酶体增殖剂激活的受体γ变，与之相连的辅助因子以及对应于经典的激动剂（如雌三醇）的生物学反应都将不同。虽然，有关介导过氧化物酶体增殖剂激活受体γ激活的积极作用和不利作用的特异基因还未研究透彻，但是，已经在体外针对不同激动剂的各种特性，实验了从体外实验中筛选的化合物在体内的治疗效果。必然导致外周组织胰岛素敏感性的提高，从而使系统脂肪的利用较少，肌肉脂肪含量也下降。抵抗素是脂肪组织分泌的具有明显抵抗胰岛素作用的新蛋白质。虽然，据报道降血糖药罗格列酮最初能抑制抵抗素在脂肪组织的表达，但这个观点随后就受到了质疑。用过氧化物酶体增殖剂激活的受体γ的激动剂治疗小鼠，可抑制丙酮酸脱氢酶激酶４基因在肌肉组织的表达。丙酮酸脱氢酶激酶４的抑制效果应归功于丙酮酸脱氢酶激酶活性的提高和葡萄糖利用的增加。１１β－羟甾类脱氢酶１在外周组织中催化可的松转化成有活性的糖皮质激素－氢化可的松。根据１１β－羟甾类脱氢酶１基因缺陷小鼠的胰岛素敏感性显著提高的实验基础，可以设想１１β－羟甾类脱氢酶１的抑制是研发代谢综合征药物的一个很重要的分子靶点。用过氧化物酶体增殖剂激活的受体γ抵抗剂抑制脂肪组织的１１β－羟甾类脱氢酶１将进一步应用这个分子靶点。同样，激活动物或人体内的过氧化物酶体增殖剂激活的受体γ也能增加循环系统脂肪细胞补体相关的蛋白３０的水平。过氧化物酶体增殖剂激活的受体γ和脂肪细胞补体相关的蛋白３０的协同作用对提高胰岛素敏感性展示了一个光明的前景，也为进一步研究脂肪细胞补体相关的蛋白３０作为药物分子靶点提供了动力。过氧化物酶体增殖剂激活的受体γ还诱导了一种结合体蛋白的表达，也提示脂肪细胞中存在一个连接过氧化物酶体增殖剂激活的受体γ和胰岛素敏感性本身的分子机制。过氧化物酶体增殖剂激活的受体α是纤维家族的脂肪调节药物的分子靶点，最近研究发现过氧化物酶体增殖剂激活的受体α激动剂有独立的提高胰岛素敏感性的潜力，那么，很有必要研究能否将过氧化物酶体增殖剂激活的受体α的活性加合到具有过氧化物酶体增殖剂激活的受体γ激动剂活性的化合物中。因为纤维药物家族和噻唑类药物的临床作用效果截然不同。因此，很有必要将安全有效的胰岛素敏感剂和脂肪调节化合物作为一个整体进行研发［１２］。在探讨过氧化物酶体增殖剂激活的受体家族功能的过程中，也要向其他的核受体（如甾醇）一样，应考虑到这些化合物的组织或基因特异性。对于甾醇受体，结合一个局部的激动剂，如三苯氧胺，受体结构就会改７３２５未来抗糖尿病药物的发展方向根据２型糖尿病和代谢综合征特异的病理反应机制作为筛选药物的分子基础是未来抗糖尿病药物研发的主攻方向。随着人类基因序列资料的注释完善和分子技术（如ＤＮＡ微阵、基因敲除和疾病基因的定位）不断发展，这方面的研究会取得越来越多令人鼓舞的成果。本文所总结的有关预防和治疗２型糖尿病和代谢综合征的分子靶点为抗糖尿病药物的研发展示了光明的前景，涉及的药物包括经典受体的小分子调节剂、酶作用靶点、蛋白质制剂和反义寡核苷酸等。考虑到２型糖尿病和代谢综合征是基因和环境因子互作的多因子疾病，因此，未来的药物研究应针对不同的疾病亚型和与之对应的特定基因来进行筛选，还可以根据特定的基因表型来预测人群对２型糖尿病的易感程度，从而及早预防。６参考文献１ＲｏｓｓＳＡ，ＧｕｌｖｅＥＡ，ＷａｎｇＭ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＣｈｅｍＲｅｖ２００４；１０４（３）：１２５５－１２８２２ＤｅＦｒｏｎｚｏＲＡ，ＢｏｎａｄｏｎｎａＲＣ，ＦｅｒｒａｎｎｉｎｉＥ．ＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＮＩＤＤＭ．Ａｂａｌａｎｃｅｄｏｖｅｒｖｉｅｗ．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ１９９２；１５（３）：３１８－３６８３ＭｏｌｌｅｒＤＥ．Ｎｅｗｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｎａｔｕｒｅ２００１；４１４（６８６５）：８２１－８２７４ＴｒｅａｄｗａｙＪＬ，ＭｅｎｄｙｓＰ，ＨｏｏｖｅｒＤＪ．Ｇｌｙｃｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓ２００１；１０（３）：４３９－４５４５ＺｈａｎｇＢＢ，ＭｏｌｌｅｒＤＥ．Ｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＣｈｅｍＢｉｏｌ２０００；４（４）：４６１－４６７６ＰｏｒｔｅＤＪｒ．Ｂａｎｔｉｎｇｌｅｃｔｕｒｅ１９９０．Ｂｅｔａ－ｃｅｌｌｓｉｎｔｙｐｅＩＩｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ１９９１；４０（２）：１６６－１８０７ＤｒｕｃｋｅｒＤＪ．Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ２．ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ２００１；８６（４）：１７５９－１７６４８ＣｏｈｅｎＮ，ＨａｌｂｅｒｓｔａｍＭ，ＳｈｌｉｍｏｖｉｃｈＰ，ｅｔａｌ．Ｏｒａｌｖａｎａｄｙｌｓｕｌｆａｔｅｉｍｐｒｏｖｅｓｈｅｐａｔｉｃａｎｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ－ｉｎｓｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ１９９５；９５（６）：２５０１－２５０９９ＷｅｓｔｏｎＣＲ，ＤａｖｉｓＲＪ．Ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ：ｓｉｇｎａｌｉｎｇｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ－ａｃｏｍｐｌｅｘａｆｆａｉｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ２００１；２９２（５５２６）：２４３９－２４４０１０ＭｏｌｌｅｒＤＥ．ＰｏｔｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｏｆＴＮＦ－ａｌｐｈａｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ２０００；１１（６）：２１２－２１７１１ＳｈｕｌｍａｎＧＩ．Ｃｅｌｌｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ２０００；１０６（２）：１７１－１７６１２ＷｉｎｄｅｒＷＷ，ＨａｒｄｉｅＤＧ．ＡＭＰ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ａｍｅｔａｂｏｌｉｃｍａｓｔｅｒｓｗｉｔｃｈ：ｐｏｓｓｉｂｌｅｒｏｌｅｓｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌ１９９９；２７７（１Ｐｔ１）：Ｅ１－１０１３ＢｅｒｇＡＨ，ＣｏｍｂｓＴ，ＤｕＸ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅａｄｉｐｏｃｙｔｅ－ｓｅｃｒｅｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎＡｃｒｐ３０ｅｎｈａｎｃｅｓｈｅｐａｔｉｃｉｎｓｕｌｉｎａｃｔｉｏｎ．ＮａｔＭｅｄ２００１；７（８）：９４７－９５３１４ＷｉｌｌｓｏｎＴＭ，ＢｒｏｗｎＰＪ，ＳｔｅｒｎｂａｃｈＤＤ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＰＰＡＲｓ：ｆｒｏｍｏｒｐｈａｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｏｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ＪＭｅｄＣｈｅｍ２０００；４３（４）：５２７－５５０１５ＭｏｌｌｅｒＤＥ，ＧｒｅｅｎｅＤＡ．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）ｇａｍｍａａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒｄｉａｂｅｔｅｓ．ＡｄｖＰｒｏｔｅｉｎＣｈｅｍ２００１；５６：１８１－２１２Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ１２００，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１０００４ｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ包含各类专业文献、各类资格考试、文学作品欣赏、行业资料、中学教育、应用写作文书、专业论文、幼儿教育、小学教育、外语学习资料、预防治疗2型糖尿病药物分子作用靶点的相关研究与进展03等内容。
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