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【ACOG临床处理指南】骨质疏松
发布时间：日
ACOG 129号公告& 2012年9月更新
女性骨质疏松的发病率是男性的5倍之多。在美国，尽管女性骨折的发生率仅仅是男性的2倍，但由于美国老年妇女的数量远远超过老年男性，髋部骨折发生率性却占据了80%。在2005年，估计有200万因骨质疏松症导致的骨折需要护理的成本预计为170亿元元，其中髋部骨折的占了约72％（1）。骨折的发病率或因骨折导致的功能丧失，给患者本人、家庭及社会带来了巨大的负担。髋部骨折的发病和死亡率特别高。年龄大于80岁，有过髋部骨折史的妇女中，仅有56％ 1年后可独立行走（2）。因髋部骨折住院治疗的妇女中，约3-6％的女性死于并发症，其结局往往与合并症和年龄有关（2，3）。妇产科的许多方面可以影响骨骼的健康，因此妇产科医生在预防骨质疏松症和骨质疏松导致的骨折方面起着重要的作用。这个实践公告的主要目的是回顾骨质疏松的诊断、评估及治疗。
骨质疏松症是一种骨骼疾病，其特征是骨量丢失，骨骼微细结构的恶化以及骨质量的下降，以这些导致骨的脆性增加。骨量和微体系结构的变化目前已经很清楚，但是构成骨质量的其他成分目前还不清楚。众所周知，年龄是影响骨骼质量的一个重要因素，但是年龄是如何影响骨骼质量的还不完全清楚。两个妇女，一个50岁和一个80岁，具有相同的骨密度，但因为他们的年龄的差异将着显著不同的骨折风险（见图1）。
遗传因素是峰值骨量和骨质量的主要决定因素(4)，已经确定许多基因的多态性影响骨骼质量。其他的研究，比如Wnt信号通路，脂蛋白受体相关蛋白5的途径，非酶糖化的胶原蛋白和同型半胱氨酸水平的变化也可能与骨骼质量的复杂性相关（4）。
图1：年龄和T值与十年骨折概率
图1：年龄和T值与十年骨折概率
（Data from Kanis JA, Johnell O, Oden A, Dawson A, De Laet C, Jonsson B. Ten year probabilities of osteoporotic fractures according to and diagnostic thresholds. Osteoporos Int ):989-95.）
&经不同年龄调整后，来自世界各地关于妇女髋骨骨折的发生率报道差别很大，在尼日利亚黑人妇女中的每年100,000人中有一人到挪威白人妇女中的每年100，000人中有421人之间(5)。在美国，骨折发生率也有很大差异，在种族和族裔群体之间尤其突出。白人人种的妇女髋部骨折率最高，非洲裔美国妇女最低，墨西哥裔美国妇女介于两者之间（6）。这些种族和民族的差别在骨折咨询和管理方面非常重要，因为骨折发生率并不总是与民族的骨密度相关。例如，华裔妇女通常比白人美国妇女具有较低面积的骨密度，但是前者髋部前臂骨折的发生率却较低（7）。据推测，在较小的骨头中，较大的皮质密度和较厚的骨小梁可以补偿较少的骨小梁。这样看来，骨密度和骨骼微细结构在骨折脆性方面均发挥着不同的作用。然而，在一项年全国健康和营养检查调查（NHANES）（此调查未含有华华裔美国妇女）中，关于骨折发生率与骨密度的数据报告显示，非洲裔美国妇女骨密度最高，墨西哥裔美国妇女次之，白人美国妇女骨密度最低（8）。
【骨生理】
骨是一个动态的组织。在童年或青春期获得的骨量占了成人骨量的90%。一个女孩的峰值骨量在很大程度上是受遗传因素（60-80％）影响的（9），但环境、健康以及生活方式等对达到峰值骨量都会有一定的影响。大多数骨骼的生长和骨矿物含量发生在身高增长最快的前后2-4年内。报道女性身高增长最快的平均年龄为11.8&1.0岁，男性为13.5&1.0岁。最近的一项纵向多队列研究发现，中产阶级的白人女性和男性出现最终峰值骨量的年龄分别为19岁和20.5岁。在最峰值骨量的年龄之后，骨矿物质含量没有显著增加（10）。其他研究还报道了在青春期后期（11-13岁）有较早的峰值骨量。这些研究强调了青春期是骨骼健康的一个重要时期。他们也提供了一个关于骨量峰值的出现比先前报道更早一些的强有力的支持。因此认为峰值骨量与日后生活的骨折风险相关。
在成人期，骨的重建和修复是通过破骨细胞重吸收和成骨细胞成骨这个过程来实现的。在年轻的成年人中，骨矿物质含量的得失是很少的。在中年的时候，不管男性还是女性，骨的重吸收多于成骨，从而导致骨矿物质的丢失。随着年龄的增长，骨的丢失率主要受遗传因素，内源性的雌激素水平和其他因素等调控。对于女性来讲，骨质丢失最快的时间与绝经期体内雌激素水平迅速下降相关，这种快速骨丢失开始于绝经期的前一年，大约持续3年。在这段时间内，股骨颈与腰椎的骨丢失量分别为6%和7% (15)。
所有的性激素在成年人骨的发展和维持中起着重要且复杂的作用。在青春期，激素的活性增加了骨的矿物化，从而导致骨骼更加强壮，减少了青春期前儿童骨折的高发率。不管对女性还是男性来讲，雌激素对于骨骼的健康都是很重要的，但是女性因更年期雌激素水平的急速下降而引发的时间-限制性的快速骨丢失，这种情况在男性中并不存在。尽管有认为为绝经期骨密度的丢失是病理的，但也有认为是生理性的。一些研究者发现，在青春期，女孩比男孩每瘦体重获得更多的骨矿物含量（16）。据推测，这种过度的骨储存将作为孕期和哺乳期的一个储备。
在许多情况下，成年人雌激素水平的下降与骨密度的丢失有关，主要包括：厌食症、哺乳、绝经、性腺功能减退症、长效醋酸甲基孕酮DMPA的长期使用、促性腺激素释放激素激动剂和芳香酶抑制剂等。雌激素产生的减少引起骨质的流失这个理论在骨质疏松症的治疗和研究领域多年来占据着主导地位。近来有学者提出雌激素水平的下降仅仅是骨质疏松症的部分病理生理过程，随着年龄的增加，活性氧随之增加，活性氧的增加在骨的重吸收率增加与骨的成骨发生率减少中发挥着重要的作用(17)。
体育活动，充足的营养以及身体健康对骨的健康也非常必要(18, 19)。在生命的成长过程中，锻炼在某种程度上调节了骨的几何构型，不仅仅增加了骨密度，而且更增加了骨的强度，因此而带来的益处可能会持续更长时间(20, 21)。 最有效的一种锻炼方式尚未确定(22)。 然而，一项Cochrane分析，得出结论认为，负重，抗阻练习和有氧运动对脊椎骨密度（没有骨折数据）有利，行走对髋部骨密度有利(22)。
下面两种营养成分对骨骼质量尤为重要：（1）维生素D；（2）钙。维生素D缺乏会导致骨质柔软，骨矿化不良，结果导致小儿佝偻病和成年人骨软化症。长期的钙缺乏将会导致骨质疏松症。
【骨质疏松症的诊断】
在美国，骨密度测定是被广为推荐的诊断骨质疏松症的一种方法。腰椎和髋部的双能X射线骨密度仪（DXA）是首选的方法。虽然外围部位如手腕和脚跟可以预测骨质疏松和骨折，但它们不适合用于监测治疗效果。因为骨密度丢失率在身体各个部位不同，测量最关注的部位（如髋部和脊柱）可以提供特定部位骨折的最佳预测。
世界卫生组织（WHO）提供的通过DXA扫描用于诊断骨质疏松症，这是唯一被批准诊断骨质疏松症的方法。患者的骨密度（最好是股骨颈、整个胯部和脊柱）与年轻健康的女性队列的平均骨密度的比值，即为T值。T值分为正常、低骨量（以前称为骨量减少）和骨质疏松症（见表1）。股骨颈、整个髋部和脊柱的任何一个T值小于或等于-2.5，即可诊断骨质疏松症。Z值，有时候也包括在报告中，是指患者的骨密度与同年龄组妇女的骨密度比值。只有T可以用来诊断绝经后妇女骨质疏松症。Z值只有当一个妇女的骨密度显著低于她的同辈群体时才有用。
其他骨密度技术可以用于预测骨折风险,但WHO分类并不适用于这些系统。外周DXA测定仪可以用于在脚后跟,手指,或手腕。定量超声骨密度测量仪没有辐射,因为此技术涉及使用宽带超声衰减或声速得出一个骨的骨化测量。常见的测量部位有脚跟,膝盖骨,胫骨。外周部位测量不能用来监测治疗。定量计算机断层扫描可以测量骨小梁和骨皮质的体积骨密度,不是在脊椎和髋部就是在外周的前臂或胫骨，但是这种方法会有大量的辐射。
椎骨骨折的评估涉及到横向脊柱成像，可以通过腰椎测定密度仪来呈现。做这个测试的主要原因是为了指导临床管理，早先没有发现诊断椎骨骨折，将会影响治疗的建议。有理由对具有椎体骨折或脆性骨折病史的高危妇女进行治疗，即使她的T值没有小于-2.5.
如果有一个高危女性有低创伤性骨折的病史，即使缺乏成像，骨质疏松症的临床诊断也应该成立(23)。低创伤性骨折指大多数人不会引起骨折的情况，例如, 打开窗户或是从站立姿势发生的摔倒引起的椎骨骨折。这些例子有别于从梯子摔下来或车祸等导致的更高级的创伤。
【骨转换标志物】
骨转换标志物是骨吸收（脱氧吡啶啉，I型胶原N和 C-末端前肽）和骨形成（骨钙素，骨特异性碱性磷酸酶和与骨基质合成相关的I型原胶原N-端前肽）的代谢产物。他们可以通过尿液或血清检测，从而判断骨转换的高低状态。骨转化标志物升高，表明骨转换处于高水平状态，骨折发生的风险较大。骨转换标志物已经被应用于骨质疏松症治疗的临床试验，来检测人群对治疗的反应。根据骨转换标志物的变化发生早于骨密度的变化，来确定治疗的效果出现得更快。因为每个人一天的不同时刻或每一天的骨转换标志物水平不同，使用骨代谢标志物监测个体的变化更具有挑战性。骨转换标志物不仅不能用来诊断骨质疏松症，而且对于监测患者依从性的作用也一直备受怀疑(24)。
【骨折风险评估工具】
FRAX是WHO推荐的骨折风险评估工具，它是用来预测受试者未来10年由骨质疏松所导致的骨折发生的概率。 并且已被11个不同的队列研究证实有效（25）。FRAX临床风险因素包括：年龄、性别、体重指数、既往脆性骨折史、父母髋关节病史、目前吸烟情况、糖皮质激素的使用（每天服用大于或等于5mg的泼尼松龙，并持续使用3个月）、每天饮酒大于或等于3单位（约3杯）、风湿性关节炎和其他引起继发性骨质疏松症的疾病。将各国骨折数据纳入工具中，对性别与种族不同的国家，结果也是特定的。在美国，当一个病人的骨密度值在低骨量（骨量减少）范围内的时候，将普遍应用FRAX辅助工具，以协助决定是否开始治疗，只有当病人的骨密度在骨量减少范围内的时候，DXA报告建议包括FRAX的骨折风险的的得分。如果未来10年髋部骨折风险为3%或主要骨质疏松性骨折风险为20%（指前臂、髋、肩膀、脊柱）或同时具备的时候，就应该考虑治疗。这里值得注意的一点是，不管有无股骨颈的骨密度的评分，骨折风险评估工具都是有效的。
FRAX的使用不是没有限制的。它对大于40岁的女性是有效的,国际骨质疏松症基金会IOM建议将它应用于绝经后、目前没有接受骨质疏松症的治疗、T值显示低骨量和既往无髋部或脊椎骨折的妇女。另一个限制是分类变量的使用，分类变量的效应被认为与暴露的程度相关（比如，饮酒、糖皮质激素的使用、吸烟和既往骨折的次数）。脊柱骨密度和摔倒的病史均不纳入模型。受这些因素影响的女性其骨折风险评分可能评估不足。对于正在服用治疗骨质疏松症药物的女性来讲，骨折风险评估工具是无效的(26)。
经过DXA扫描未达到骨质疏松症的患者，FRAX可能是一个有用的工具。FRAX病人可以通过按最少的指示完成,或当病人在办公室的时候，一名工作人员也可以执行。如果得到证实有骨质疏松症、跌倒和骨折的风险，那么就可以提前预防，使风险降到最低。
在开始治疗之前，重要的是要考虑继发性骨质疏松症的可能性（见表2）。如果一个相对年轻的绝经后妇女或骨密度比实际年龄低的人发生骨折（比如，Z值低于正常同龄组，那么建议检查下有无继发性骨质疏松症的原因。关于继发性骨质疏松症的讨论不在该公告的范围。在框1中有评估继发性骨质疏松症的最早方法。如果情况不明，则转诊给骨质疏松症专家是最好的选择。根据作用的基本机制，治疗方法大致分为抗骨吸收或抗合成代谢。。在表3中可以看到很多治疗骨质疏松症的选择。
表2 引起或导致骨质疏松症和骨折的条件，疾病或药物
风湿性或自身免疫性疾病
强直性脊柱炎&&狼疮&&& 类风湿关节炎
内分泌紊乱
肾上腺皮质功能不全&& 糖尿病&&&& 甲状腺毒症&& 库欣氏综合征&&& 甲状旁腺功能亢进症
胃肠功能紊乱
乳糜泻&&&& 炎性肠病&&&& 原发性胆汁性肝硬化&&& 胃旁路术&&& 吸收不良&&&& 胃肠道手术&&& 胰腺疾病
生活方式因素
低钙摄入&& 维生素D不足&& 过量维生素A&&&& 高咖啡因摄入&&&& 高盐摄入&&&& 铝(抗酸剂)&& 酒精(每天&=3杯)
体力活动不足&& 制动&& 吸烟(主动或被动)&& 摔倒&& 瘦弱
抗凝血剂(肝素)&&& 癌症化疗药物&&& 促性腺激素释放激素受体激动剂&&& 抗惊厥药物&&& 环孢霉素A和他克莫司
锂&&&& 芳香化酶抑制剂&醋酸甲地孕酮&&& 巴比妥类&&& 糖皮质激素(&5 mg / d的强的松，持续时间&3个月)
囊性纤维化&&& 高胱胺酸尿症&&& 成骨不全症&&& Ehlers-Danlos 先天性结缔组织发育不全综合征&&& 低磷酸酯酶症&&&
父母髋部骨折史&&& Gaucher&s病&&& 特发性高钙尿&卟啉症&&& 糖原贮积病&&& 马凡氏综合征&&& 赖利-戴综合征
血色素沉着症&&& Menkes钢发综合征
性腺功能减退状态
雄激素不敏感综合征&&& 高泌乳素血症&&& Turner&s 特纳氏综合征和克氏综合征&&& 神经性厌食症和贪食症
全垂体机能减退症&&&&& 运动性闭经&&&&& 卵巢早衰
其它条件和疾病
酒精中毒&&& 肺气肿&& &肌肉萎缩症&&& 淀粉样变病&&& 终末期肾脏病&&& 肠外营养&&& 慢性代谢性酸中毒&&& 癫痫
移植后骨疾病&&& 充血性心力衰竭&&& 特发性脊柱侧凸&&& 成年前骨折&&& 抑郁症&&& 多发性硬化症&&& 结节病
血液系统疾病
血友病&&& 多发性骨髓瘤&&& 系统性肥大细胞增多症&&& 白血病和淋巴瘤&&& 镰状细胞病&&& 地中海贫血
Reprinted with permission from Clinician&s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis, pages 6-8, 2010 National Osteoporosis FoundationWashington, DC 20037. All rights reserved. Modified from US Department of Health and Human Services. Bone Health and Osteoporosis: A Report of theSurgeon General. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services, Office of the Surgeon G 2004: All rights reserved.
框 1. 继发性骨质疏松症原因的评估
第一，全血细胞计数，代谢概况，24小时尿钙水平，25 - 羟基维生素D水平，促甲状腺激素水平
第二，乳糜泻面板，血清蛋白电泳
表3& 政府批准的用于绝经后骨质疏松症的药物
通用名（商品名）
剂量和用法
双磷酸盐类药物（口服，除非另有规定）
阿屈膦酸盐（福善美）
5 mg/d或35 mg/周，片剂或口服液
●食道异常
●无法站立或坐直至少
●本产品的任何成分过
●低钙血症
●易误吸患者不应该接受福善美口服液
10 mg/d或 70 mg/周，片剂或口服液
阿屈膦酸盐+维生素D（阿仑膦酸钠/维生素D3片）
70 mg+2800 IU/周，70 mg+5600 IU/周
利塞膦酸盐（利塞膦酸钠）
5 mg/ d，口服；35 mg/周；一个月连续2天，每天75 mg，;150 mg/月
利塞膦酸盐 (安妥良)
35 mg/周（缓释型）
利塞膦酸盐+碳酸钙（利塞膦酸钠/碳酸钙片）
35 mg/周（1天）+1250 mg钙（2-7天，7天一个治疗周期）
伊班膦酸盐（伊班膦酸钠）
150 mg/月；2.5 mg/d
3 mg，每3个月，静脉注射
唑来膦酸（密固达）
5 mg/2年，静脉注射；
●高钙血症
●肌酐清除率&35 ml/分和急性肾功能损害
●对唑来膦酸或其中任何成分过敏者
5 mg/年，静脉注射
雌激素激动剂/拮抗剂
雷洛昔芬（盐酸雷洛昔芬片）
●&静脉栓塞
●妊娠，计划妊娠或哺乳期妇女
降钙素鲑鱼（Fortical）
200 IU/d，喷鼻
治疗（&5年，绝经后）
●对鲑鱼降钙素过敏者
●对合成的鲑鱼降钙素过敏者
降钙素鲑鱼（Miacalcin）
200 IU/d，喷鼻
100 IU 隔天皮下注射或肌注
治疗（&5年，绝经后）
（重组人甲状旁腺激素1-34）（特立帕肽）
20 &g/d，皮下注射
治疗（高骨折风险）
●对特立帕肽或它的任何辅料过敏者
●有血管性水肿和过敏性休克反应者
RANK（核因子&B配体受体激活剂）配体抑制剂
地诺单抗注射液（德尼单抗）
60 mg，每6个月，皮下注射
雌激素处方药-被批准用于预防绝经后骨质疏松症
结合雌激素（倍美力)）
0.3, 0.45, 0.625, 0.9, 1.25 mg/d
●未确诊的异常生殖器出血
●确诊、可疑或有乳腺癌病史的患者
●&已知或怀疑的雌激素依赖性肿瘤
●活动性的深静脉血栓形成，肺栓塞或这些病史的
●活动性的或近期（过去一年内）有动脉血栓栓塞性疾病（例如，中风，心肌梗死）
●&肝功能障碍或疾病
●已知有血栓形成倾向的疾病（如蛋白C，蛋白S，抗凝血酶缺乏）
●对本产品的任何成分过敏
●已知或怀疑怀孕
雌酮硫酸酯哌嗪（Ogen，雌酮硫酸酯哌嗪片）
0.625（0.75雌酮硫酸酯哌嗪，硫酸雌酮钠0.625计算），1.25（1.5），2.5（3.0）mg/d（在加拿大，仅批准用于治疗）
17&-雌二醇（Alora*，雌二醇贴剂）
0.025，0.05，0.075，0.1 mg/d基质型贴剂（每周两次）
17&-雌二醇（Climara，康美华）
0.025，0.，0.075，0.1 mg/d（0.025 mg在加拿大没有被批）基质型贴剂（每周一次）
17&-雌二醇（Estrace，雌二醇片）
0.5, 1.0, 2.0 mg/d
17&-雌二醇(Menostar*)
0.014 mg/d基质型贴剂(每周一次)
17&-雌二醇（Vivelle*）
0.025, 0., 0.075, 0.1 mg/d基质型贴剂(每周两次)
17&-雌二醇（Vivelle-Dot*, Estradot）
0.025, 0., 0.075, 0.1 mg/d基质型贴剂(每周两次)
17&-雌二醇（Estraderm）
0.05, 0.1 mg/d储库型贴片(每周两次)
雌激素-孕激素的处方药-批准用于预防绝经后骨质疏松症
结合雌激素+醋酸甲地孕酮（连续-循环) (Premphase*）
0.625 mg E + 5.0 mg P/d (2 片: E 和（E+P)）
●未确诊的异常生殖器出血已知，怀疑，或有乳腺癌病史
已知或怀疑的雌激素依赖性肿瘤活动性深静脉血栓形成，肺栓塞或这些情况病史的
●活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如，中风和心肌梗塞），或这些情况病史的
●&已知的肝功能障碍或疾病已知血栓形成倾向的疾病（如蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏）
●&已知或怀疑怀孕
结合雌激素+醋酸甲地孕酮(连续-联合) (Prempro*)
0.3 or 0.45 mg E +1.5 mg P/d (1 片); 0.625 mg E + 2.5 or 5.0 mg P/d (1 片)
炔雌醇+醋酸炔诺酮（femhrt*, femHRT﹢ ）
2.5 &g E +0.5 mgP / d（1片）;5 &g&E +1 mg P / d（1片）
17&-雌二醇+醋酸炔诺酮（Activella*)
0.5 mg E + 0.1 mg P/d (1 片);1 mg E + 0.5 mg P/d (1 片)）
17&-雌二醇+醋酸炔诺酮（间歇-联合) (Prefest*)
1 mg E + 0.09 mg P ， (2 片:E 和 E+P) 1片E/d ， 共3天，随后1片E+P/d ，连续3 d)
17&-雌二醇+左炔诺孕酮(连续&联合) (Climara Pro*)
0.045 mg E + 0.015 mg P(22cm2贴剂, 每周一次)
&Modified from North American Menopause Society. Government-approved drugs for postmenopausal osteoporosis in the United States and Canada. Mayfield Heights(OH): NAMS; 2012. Available at . Retrieved July 27, 2012. Reprinted with permission from the North American Menopause Society.
【双膦酸盐类】
阿屈膦酸盐属于抗骨吸收类药物，从1995年，阿屈膦酸盐被批准以来，双膦酸盐一直处在治疗骨质疏松症的领先地位。在美国，被批准的四种双膦酸盐包括：阿屈膦酸盐，利塞膦酸盐，伊班膦酸盐，唑来膦酸盐。在大型随机对照试验中已被广泛研究，并已证明其抗骨折的益处（27-31）。所有的双膦酸盐类药物显著降低了35-65%的椎骨骨折。利塞膦酸盐减低非椎骨骨折的发生，而阿屈膦酸盐和唑来膦酸盐显著降低了髋部骨折发生。这些药物属于抗骨吸收药物，因为其作用的机制是抑制破骨细胞重吸收。抑制破骨细胞重吸收导致成骨细胞成骨的减少，但最终结果是增加了骨密度和减少了骨转化。
双膦酸盐在亲和力，剂量频率，给药途径方面均不同（见表3）。为了便于吸收和预防食道损伤，大多数口服双磷酸盐为空腹，用一大杯水来服用。并告知患者服用完毕后静坐或站立30-60分钟以避免引起食管反流。阿仑膦酸盐的一种缓释剂服用时可以不用注意姿势。
停药后药效的持续时间可能不同。阿屈膦酸盐治疗5年后停药，导致5年内骨代谢标志物含量在基线水平以下，此期间骨密度处于稳定或缓慢下降状态(32-34)。利塞膦酸盐治疗2年后停药，在停药后的第一年骨密度丢失显著(35)。
唑来膦酸盐禁用于急性肾功能衰竭或肌酐清除率小于等于35 mL/min 者。患者在使用唑来膦酸盐前应该进行肾脏疾病筛查，因为肾功能不全的患者在输液后会出现肾功能衰竭。在产品信息表中应注意注明使用这类药物时，应进行肾功能检查。在使用这类药物的同时应该纠正低钙血症。
双膦酸盐的其他副作用包括肌肉骨骼疼痛，胃肠道刺激和食管溃疡。经市场调查报告显示，双膦酸盐的潜在风险包括颚骨坏死，癫痫发作，非典型股骨干骨折和食道癌。但是因为缺乏在一般人群中这些副作用发生率的数据，这些副作用的真实风险还难确定。尽管使用双膦酸钠治疗骨质疏松导致颚骨坏死的病例报道非常罕见(36)，但是在那些正在接受大剂量静脉注射双膦酸盐的癌症拔牙者中却很常见。(37)。因牙科手术不需停止双膦酸盐类药物治疗。然而，如果患者愿意为牙科手术临时停用双膦酸盐类药物，这并没有什么坏处。只要给予足够长的疗程即可。
【部分雌激素激动剂/拮抗剂】
雷洛昔芬是被批准用于预防和治疗骨质疏松的部分雌激素激动剂/拮抗剂分类中的第一个药物（也被称作是选择性雌激素受体调节剂）。这类药物是抗骨吸收的。雷洛昔芬已被证明可以降低椎骨骨折的发生，此外雷洛昔芬还可以降低绝经并伴有骨质疏松症的妇女浸润性乳腺癌的风险，同时也可以降低绝经后有高风险浸润性乳腺癌妇女乳腺癌的发生。
雷洛昔芬的副作用包括深静脉栓塞，腿痛性痉挛（腿抽筋），中风死亡（不增加中风的风险）。当决定使用这类药时，应仔细了解并权衡中风的病史。近绝经的妇女在开始使用药物治疗后可能会出现一个短暂的血管舒缩症状。
考虑到这个药物的风险-效益（椎骨骨折效益，乳腺癌效益，未成文的髋部骨折效益，血栓形成的风险，死于中风的风险），对于较年轻的绝经并伴有骨质疏松症的女性尤为适合，因为这些女性有较低的髋部骨折和中风风险，并且这部分人群关注乳腺癌和骨质疏松症的发生。这个分类中的其他药物（巴多昔芬，拉索昔芬，奥培米芬）尚在研究当中。他莫昔芬对绝经后妇女的骨密度有一定的好处，但尚未被批准。
【地舒单抗】
地舒单抗，一种抗骨吸收治疗药物，是一种核因子-&B配体的受体活化因子的单克隆抗体。核因子-&B受体活化因子的配体结合到破骨细胞表面的核因子-&B的受体活化因子，从而促进破骨细胞的增殖和分化。抗体却阻断了他们之间的相互作用，降低了骨质的吸收，增加了骨密度(38,39)。地舒单抗是2010年被批准用于治疗绝经后伴有高风险骨折的骨质疏松症的药物。研究表明地舒单抗分别降低了68%的椎骨骨折和40%的髋部骨折(39)。地舒单抗每6个月皮下注射一次。在临床试验中发现使用地舒单抗治疗有较高的感染发生率，需要住院进一步治疗。然而关于免疫系统的抑制从而会导致癌症的发生增加还没有得到证实。
【降钙素】
鲑降钙素，抗骨吸收药物，可采用喷鼻剂和皮下注射。已经显示它可以降低椎骨骨折和椎骨骨折伴有的骨痛(40, 41)。与其他药物相比，降钙素治疗的骨折下降率并不明显，在早期绝经的女性中也未显示。女性绝经后5年才可以使用。副作用包括皮下注射引起的潮红、恶心和喷鼻剂引起的局部刺激。
【甲状旁腺激素】
重组人甲状旁腺激素（PTH）1-34（特立帕肽）和PTH 1-84是刺激成骨细胞活性的骨合成代谢药物。后者在欧洲被批准，但是没有被美国批准。甲状旁腺激素增加了骨小梁的大小和连接，从而改善骨微结构和几何结构。给药途径是每天皮下注射。老鼠实验研究发现，大剂量使用甲状旁腺激素会增加骨肉瘤的发生率，因此治疗期限为2年。由于这一发现，建议特立帕肽不能用于有骨转移的Paget骨病或有骨骼放疗照射的妇女中。副作用包括恶心、头晕、肌肉痉挛，和偶发的高钙血症。椎骨和非椎骨骨折均下降(42)。PTH停药后，骨矿物质含量迅速下降。研究显示，PHT停药后，加用抗骨吸收的药物非常重要(43, 44)。
【临床考虑和建议】
▲什么时候应该重视骨健康？
因为营养及生活方式对骨健康都有一定的影响，因此，不同年龄阶段（包括青春期及成人）的人群均应该重视骨的健康。营养不良（包括神经性厌食），不喜欢活动，吸烟都可能会阻止一个女孩达到他们的遗传的骨量峰值的潜力。适量饮酒不会对骨健康造成不良影响，但是每天饮酒超过或等于3个单位的酒精，骨折的风险就与饮酒的多少呈剂量相关(23)。
▲生活方式的改变是有益的吗？
维生素D缺乏会导致成人软骨病或儿童佝偻病，饮食中缺乏钙会导致骨矿物质含量下降。人群研究显示高钙摄入的地域骨折发生率比低钙摄入的地域低 (45, 46)。第三次全国健康和营养检查调查的回顾性研究显示儿童期摄入较高的牛奶，成人后骨密度就会较高，骨折发生较少(47)。然而，未来的生活方式的改变对骨骼的健康也有一定的益处。在正常青少年补钙的研究中发现补钙可以少量增加骨密度，但是当补钙停止后，骨密度就不会持续增加了。一项关于在儿科人群补钙的荟萃分析报道，补钙仅使手臂骨密度增加了约1.7% (48)。蛋白对于骨的健康也是必须的，据报道补充蛋白可以降低骨折的发生并促进年老患者骨折的愈合(49, 50)。
与营养不良对骨密度影响相同，不活动或缺乏体育锻炼均可以导致骨矿物质的流失。运动可能会增加特定部位的骨密度，这取决于运动的类型。当停止锻炼后，骨因此得到的益处会部分或全部流失。一项循证医学报告显示，坚持快走可能是人群研究显示高钙摄入的地域骨折发生率比低钙摄入的地域低的最好的养生之道。但长期随访和骨折数据尚缺乏(22)。
▲目前关于维生素D和钙补充的指南是什么？
2011年国际骨质疏松症基金会的报告在原来的基础上对维生素D和钙补充的标准降低了。目前钙的推荐摄入量因年龄不同每天1000mg到1300mg不等，维生素D的推荐摄入量在70岁以前为每天600IU，70岁以后为每天800IU（见表4）(51)。
表4 IOM推荐的钙及维生素D的每天摄入量&
年龄（岁）
推荐的钙每天摄入量（mg/d）
推荐的维生素D每天摄入量（IU/d）
Data from Institute of Medicine. Dietary reference intakes: calcium, vitamin D.Washington, DC: National Academies P 2011.
国际骨质疏松症基金会建议血清中维生素D的水平在20 ng/mL (50 nmol/L)对骨骼健康有益，因为该水平覆盖了97.5%的人群的需求。不推荐常规行维生素D水平的监测。对于维生素缺乏的高风险个体，比如因某种疾病影响维生素D的吸收和服用某种药物影响维生素D 的水平的患者，推荐行维生素D的监测(52)。
在绝经后的白人妇女中，与较低水平相比，维生素D水平在30 ng/mL以上与骨折发生的下降率相关，然而，在同样的研究中，非裔美国人维生素D的较高水平与骨折发生率增加有关(53)。另外一项关于年老妇女（年龄在70岁以上）每年摄入500，000 IU维生素D3的研究显示，接受大剂量维生素D治疗的患者增加了发生跌倒和骨折的风险(54)。现在出现了一个新兴证据，即与维生素D水平相关的风险的U形曲线. 无论是低水平还是高水平看起来都可能带来风险。这些风险包括心血管疾病，某些癌症，跌倒，骨折和各种原因死亡(51)。国际骨质疏松症基金会建议青少年和成年人维生素D的上限摄入量为每天4000 IU。
&&& 钙的大剂量摄入也有风险。2009年一项含有11个研究的循证医学报告显示，钙的大剂量摄入在统计学上显著增加了肾结石与肾功能不全的发生（相对危险度，1.16,95%可信区间为1.02-1.33）（55），关于钙的补充与冠状动脉钙化和冠状动脉事件是否相关还处在争论当中。在一个用来评估钙的补充对骨的效应的随机对照实验设计的二级分析显示，心血管事件的发生有增加的趋势（56）作者对妇女健康协会中没有随机补钙的参加者的数据再分析后发现，随机补钙的妇女在统计学上心血管事件显著增加 (57)。作者们建议，膳食钙来源比补充的钙质更安全。其他的报告，包括荟萃分析，都显示钙剂补充对心血管系统任何无利或甚至有害的影响，还处在争论中(58, 59)。
▲大豆异黄酮对骨密度有益吗？
关于大豆异黄酮补充的研究结果不一，一些认为对骨密度有益，而一些则相反。目前还没有大豆异黄酮对骨折发生率的前瞻性研究。两个比较大的关于大豆异黄酮的综述，显示大豆异黄酮的补充对骨密度的影响不大(60, 61)。
▲什么时候应该开始行骨密度筛查？
所有要指南都指出女性DXA筛查应该在65岁开始(23, 62-66)。大多数指南也赞成对于一些绝经后但未满65岁并且有其他骨折风险的女性选择性进行DXA筛查（见框2）。另外，FRAX可用于年龄小于65岁的女性，从而判断她们是否需要行DXA扫描(65)。一个65岁没有骨折危险因素的白人妇女被发现有骨折的风险，因此建议FRAX检查显示的重要部位骨质疏松性骨折10年的风险为9.3％的妇女也应该行DXA检查。刚绝经的妇女的常规筛查是不推荐的，也不推荐筛查的&基线&（参见图2）。
在治疗开始后1年或2年后行DXA扫描来评估治疗的效果。如果骨密度改善或稳定（无明显改变），通常没必要在无新的骨折风险出现前重复检查DXA (67)。但一般在治疗开始后的前2年不应该进行DXA筛查，因为治疗药物往往需要18-24个月的时间出现具有临床意义的变化。
&&& 尽管甲羟孕酮的使用与骨密度丢失有关，但目前的证据显示在停用甲羟孕酮后脊柱部分或全部骨密度恢复，髋部至少部分骨密度恢复。在使用甲羟孕酮时，医师不能只进行骨密度监测，因为使用甲羟孕酮在短期内明显丢失的骨密度可能会恢复，并且在以后几年的使用中，青少年或成年人也不可能有骨折的风险。&
框 2. 在65岁之前什么时候开始骨密度筛查？
骨密度筛查应该在绝经后年龄小于65岁且有下列任一风险因素者进行：
◆有脆性骨折的病史
◆体重低于127磅&
◆医疗原因引起的骨质丢失（药物或疾病）
◆&父母有髋部骨折史
◆目前吸烟者
◆&酒精中毒
◆&类风湿关节炎
▲&推荐什么时候开始行骨质疏松症的治疗？
&&&& 所有主要的指南均指出，当一个女性骨密度T值低于或等于-2.5，建议开始骨质疏松症的治疗。对于一个骨量减少女性（即T值在-2.5到之-1间），建议FRAX检查从而决定是否行进一步治疗。当一个女性行FRAX检查显示主要部位骨质疏松骨折的10年风险等于或大于20%或髋部骨折风险超过或等于3%，建议行药物治疗。如果一个女性有低创伤性骨折（尤其是脊柱或髋部骨折），即使DXA报告显示无骨质疏松症，也建议治疗（见图2）。&
★脆性骨折是指尽管DXA未显示骨质疏松，但有治疗的指征
图 2. 绝经后妇女预防骨质疏松症的筛查和治疗。(绝经后妇女的筛查和治疗一般是针对有相关疾病、条件或使骨折风险增加的药物使用史的女性)
▲什么生活方式和环境调整可以降低骨折风险？
建议有骨质疏松症或有高风险骨质疏松症的妇女，改变生活方式可以降低骨量减少的风险和骨质疏松症的危险因素。建议包括进行负重练习和肌肉加强锻炼，以减少骨折和跌倒的风险，服用适量的维生素D和钙片，戒烟，避免二手烟，减少酒精的摄入量，并采取防摔倒策略。防止跌倒，
需要最大限度地提高个人的物理性能的组合和环境的安全最大化。对个人而言，应重视改善或维持肌肉力量，平衡和视力。应仔细审查药物，注意低血压，眩晕，意识模糊的潜在副作用。鞋类及服装不应该造成绊倒的危险。当有残疾的时候，强烈建议使用拐杖或助行器。在房子周围有一份可以提高安全的清单是有帮助的（见框3）.
▲对骨质疏松症的药物治疗，选择哪种更好呢？
&双磷酸盐类药物通常被认为是一线治疗药物，但对较年轻的绝经后妇女，正如先前所述，雷洛昔芬可以是一个很好的第一选择。一位妇女在她60岁的时候可以从雷洛昔芬过渡到另一个药物治疗，如双膦酸盐。这种方法减少了双膦酸盐使用的持续时间，同时也可防止骨质疏松症和乳腺癌。
患者可以自行通过一定途径或保险支付来选择双磷酸盐类药物。有胃肠道的问题或服用口服制剂致胃肠道不良反应的患者，使用肠外双膦酸酯可能会更适合。考虑到患者的依从性问题，每年注射唑来膦酸可能是首选。
框3&& 跌倒预防措施
确保房间的每个角落都有灯光
清除路上障碍物
清除地板上的杂物
移动电线和电缆远离主要通道
使用防滑蜡
放置在合适的高度，以便容易够得着，不需要梯子
在浴盆及淋浴中安装扶手
在浴盆及淋浴中使用防滑地板
室内或户外的楼梯
在楼梯上安装扶手
提供足够的灯光
在室内增添防滑的梯面和安全的地毯
地舒单抗对于有骨折高风险的女性也是一个不错的选择。每6个月皮下注射一次可能会吸引部分患者。特立帕肽通常用于有严重的骨质疏松症和有骨折病史的患者。需要考虑的就是它每天一次的皮下注射和成本问题。特立帕肽治疗的期限是24月。降钙素是经过批准的药物治疗，但较其他可选择的药物数据资料少。当其他药物不能耐受时，降钙素可用于不是很严重的骨质疏松症患者。
一般不推荐联合治疗。尽管在一定程度上可以增加骨密度，但目前无降低骨折的数据资料。使用两个药物治疗骨质疏松症的风险、副作用和成本均比使用一种药物高。前面提到的药物为患者和医生提供了许多选择。
▲双磷酸盐治疗有最长期限吗？
目前使用双膦酸盐的持续时间是否应该有一个期限还不清楚。美国食品和药物管理局（FDA）一个专家小组审查了治疗中断（药物期限）和治疗持续时间的问题，并建议关于药物的使用期限标签应该非常具体。在实践中，尽管缺乏证据或标签指导，似乎有开始药物治疗5-10年后中断的趋势。这里有一种方法可以尽量减少长期使用在双膦酸盐治疗的方法，对于需要治疗的50岁妇女，在没有药物的禁忌症的前提下可以使用雌激素激动剂/拮抗剂，她们60岁时髋部骨折的风险和静脉血栓也开始增加，可以使用双磷酸盐类药物治疗。另外，如果首先使用了双膦酸盐药物，5-10年后，患者可以转换到一种完全不同种类药物，比如地舒单抗，尽管有使用这类药物会导致非典型骨折和颚骨坏死的报道。
▲激素替代疗法的作用是什么？
激素治疗（简称HT）不管是雌激素治疗（ET）还是雌孕激素联合治疗，正如前面所讨论的，对骨骼健康均有益。妇女健康协会提供的随机对照实验数据显示，不管是雌激素治疗（ET）还是雌孕激素联合治疗，髋部和脊柱骨折在统计学上明显下降了33-36%(68, 69)。这些数据使激素治疗成为骨质疏松症治疗方案的理由并不充分，因为FDA的指南指定骨质疏松症必须是通过DXA扫描或有骨质疏松骨折史为研究对象，而妇女健康协会的队列研究均不含有上述两个条件。
激素治疗已被批准用于预防有骨质疏松和骨折高风险的妇女。目前FDA已经批准了许多用于预防骨质疏松症的药物，从标准剂量到非常低剂量的雌二醇透皮贴剂(表 3)。激素对骨健康益处是与剂量相关的，目前推荐使用的低剂量激素治疗可能无法像过去高剂量激素治疗那样有效预防骨折。
决定激素治疗的期限是一个挑战，因为最近激素治疗指南规定激素使用要最低剂量，最短时间，尤其是当使用联合雌孕激素治疗时(70, 71)。目前的数据表明，联合雌孕激素疗法在在乳腺癌风险增加前可用3-5年（72）。因雌激素治疗可导致乳腺癌延迟出现（通过护士健康研究，大约需要15年时间）(73)，所以在排除其他危险因素的前提下，雌激素治疗可持续较长一段时间(70)。因此，临床医生必须与病人密切合作，以确定哪些是她的最佳利益，因为激素治疗的风险在较年轻的绝经后妇女是最小的，但随着年龄的增长，风险增加。
骨密度和骨折受益在停激素治疗1-2年后便消失（74,75）。为了保持适宜激素治疗所获得的益处，当停用激素治疗后，有必要使用另外一种治疗骨质疏松症的药物。双磷酸盐类药物已被证明可以保持停用激素后的绝经后妇女的骨密度（74，76）。
▲大于65岁无骨质疏松症的妇女应该多久重复一次DXA扫描？
如果初始的骨密度报告表明骨量减少，应该行FRAX评估以确定是否有骨折高风险如果有的话，建议开始治疗。来自骨质疏松性骨折的研究数据表明，65岁以上骨密度正常或轻度骨质流失的妇女如果FRAX未显示有骨折高风险。（T值大于或等于-1.5），筛查间隔时间为15年，T值在-1.5到-1.99之间，筛查间隔为5年， T值在-2.0到-2.49（77）之间，筛查间隔为期1年。FRAX应每年使用，以监控年龄对骨折风险的重要作用。
▲如果一个患者在骨质疏松治疗期间出现骨密度丢失，可以采取什么办法？
最初的评估应该确定是否有明显骨密度降低。每个DXA中心应定期测试设备和执行测试的技术人员来确定DXA的误差幅度。DXA报告应该指定一个信息或报告应明确指明，骨密度有一个显着的变化，以便临床医生在了解病人的骨丢失远远超过门诊的误差幅度。确定病人是否正确和连贯的服药，同样重要。接下来，应进行一个继发性骨质疏松症的评估（框1和表2）或转诊到专科医生。在治疗期间出现骨质丢失的一个共同原因是维生素D水平的缺乏(78)。继发性骨质疏松症并不常见的其他原因是特发性高钙尿症和乳糜泻。
建议和结论的总结
下面的建议是基于良好且一致的科学证据(证据级别A):
▲治疗建议：
------ T值&-2.5的妇女
------有低创伤骨折的妇女
------ 妇女-2.5&T值&-1，并且如果FRAX评分未来10年髋部骨折风险&3%或主要骨质疏松性骨折风险&20%（指前臂、髋、肩膀、脊柱）或同时具备的时候
▲FDA批准的医学药物治疗：雷洛昔芬，双磷酸盐类药物，甲状旁腺素，地舒单抗，降钙素。
▲女性65岁后就应该进行骨密度筛查。对于年龄小于65岁的妇女，如果她们已经绝经并伴有其他明显骨质疏松或骨折的危险因素，也可以选择性进行DXA筛查。
下列建议和结论是基于有限的或不一致的科学证据（证据级别B）：
▲在新的危险因素出现之前，DXA不应该比每2年筛查一次更频繁；
▲在新的危险因素出现之前，骨密度一旦确定稳定或改善，不应重复进行DXA监测。
▲应告知妇女以下的生活方式可能会影响骨密度和骨折风险：吸烟，营养不良和减肥过度，负重和肌肉强化锻炼，防跌倒措施。
▲妇女应按照国际骨质疏松症基金会的建议补充钙和维生素D。
以下的结论是主要是基于共识和专家的意见（证据级别C）：
▲所有年龄段的女孩和妇女都应考虑生活方式对骨骼健康的影响，并且应给予她们相应的意见。
提议进行的测量
大于等于65岁的妇女建议采用DXA进行骨质疏松症的筛查。
&参考文献：
关键词：||
作者：The American college of obstetricians and gynecologists 译者：何毛毛 审校：吴雪清
来源：Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists Number 129, September 2012
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