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浙江省2014年符合申报评审资格对象基本情况表(1)等5679人(名单见附件)符合卫生高级专业技术评审资格，现予公示。
公示时间：从起至11月14日止。
联系方式：杭州市庆春路216号浙江省卫生计生委人事处，邮编：310006。联系电话：9(人事处)，5(监察室)，传真：2。
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卫生高级职称考试历年真题2014年伤口愈合机制的研究进展_外科辅导
【提要：2014年,伤口,愈合,机制,研究进展,外科,辅导,2014】2014年伤口愈合机制的研究进展：
冯志凯，刘华外科精华
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　　伤口愈合机制的研究进展
　　上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肛肠科　冯志凯，刘华
　　伤口愈合的第一个时期是炎症期，伤口形成后伤口或组织裂隙内为血凝块所充填，其周围组织发生急性炎症，各种炎症介质的释放和炎症细胞浸润使伤口表现为红、肿、热、痛，在这一过程中，纤维细胞、肌成纤维细胞于伤后6 h在伤口边缘出现，24～48 h有血管内皮细胞增生，逐渐形成新生毛细血管。增生期成纤维细胞、内皮细胞和新生毛细血管共同构成肉芽组织充填裂隙，同时肉芽组织内胶原纤维逐渐增多，使得其硬度与张力强度随之增加，逐渐变为纤维组织架接于断裂的组织之间，即瘢痕修复;同时上皮细胞、成骨细胞和成软骨细胞等增生，使伤口边缘皮肤新生上皮，直到伤口初步愈合[1]。在塑形期，随着机体状态的好转和活动恢复，通过各种酶的作用和运动应力作用，调整瘢痕组织内的胶原纤维含量和排列，使其软化而不影响张力强度，从而适应生理功能[2]，至此伤口修复过程遂告完成。在这相互交错的3个过程中，炎症反应、血管通透性、伤口血管化以及肉芽组织生长和上皮细胞增殖都是影响到伤口愈合的重要因素。
　　一、炎症反应
　　当机体出现伤口后，组织损伤促发急性炎症反应，一般在伤后48～72 h达到高峰，此后逐渐消退，它是复杂的机体防御反应，其目的是去除有害物质或使其失活，清除坏死组织并为随后的增生过程创造良好的条件[3]。在炎症过程中，一方面单核细胞、肥大细胞等炎症细胞在伤口附近吞噬、清除细菌等有害物质，同时释放炎症因子和生长因子相互协调作用以促进受损的组织修复和愈合;另一方面则是血管通透性的增加，由于血管内皮完整性的破坏和通透性改变，大量富含蛋白质的液体渗出到血管外，形成炎性水肿，局部组织水肿可稀释毒素，减轻毒素对局部的损伤作用，为局部浸润的白细胞带来营养物质并运走代谢产物;渗出物中所含的抗体和补体有利于消灭病原体，为伤口愈合创造有利条件。如果炎症反应过于强烈，如并发感染等，细胞或体液免疫反应所引起细胞和组织变性坏死，血管通透性的增加，包括大量中性粒细胞和富含蛋白质的液体渗出到血管外，引起的组织水肿和化脓性溶解破坏，延迟伤口愈合[4-5]。因此炎症反应对于伤口的愈合是一把双刃剑，适当的炎症反应有利于伤口愈合，而过于强烈的炎症反应及渗出则对伤口愈合不利。
　　1.免疫应答：机体出现伤口后的急性炎症反应期，伤口附近收缩的小动脉在组胺、5-羟色胺、激肽等血管活性物质的作用下扩张，使伤口血液灌注增加，局部新陈代谢加强，以帮助有害物质的清除;同时伤口使神经末梢暴露，大量炎性介质如缓激肽等的释放刺激伤口，引起局部疼痛;另一方面，细胞吞噬和免疫反应贯穿整个过程，炎症期间血小板的裂解除了起凝血与止血作用外，还生成血小板活性因子(paf)及血小板衍化生长因子(pdgf)，这些细胞因子具有粒细胞和巨噬细胞趋化作用，促使这些免疫细胞向伤口聚集[6]，吞噬细胞移入伤口后识别异物，然后向异物移动、黏附，最后伸出伪足将异物包裹、吞噬，吞噬体与溶酶体形成吞噬溶酶体，最后将异物消化，此过程称为伤口的首次清洁。白细胞的移行约持续3 d，直到伤口&清洁&;适当的炎症反应是有利于伤口愈合的，但炎症期若有感染发生，炎症反应强烈，则白细胞持续移行，吞噬活动也随之加强，使炎症期延长，伤口延迟愈合。
　　末梢血白细胞计数增加是炎症反应的另一典型表现，特别在细菌感染所引起的炎症时更是如此。白细胞计数增加主要是由于白细胞介素1(il-1)和肿瘤坏死因子-&(tnf-&)所引起白细胞从骨髓贮存库释放加速，而且相对不成熟的杆状核中性粒细胞比例增加，此现象称为&核左移&。因此目前国内外大部分研究均选择特定的细胞因子，如il-6、il-8、tnf-&等作为反映炎症程度的指标。在方晨和郭葆玉[7]的实验中证实，在小鼠伤口自然愈合过程早期，tnf-&浓度持续上升，直到1周后才开始缓慢下降，21 d自然愈合;而融合肽组小鼠在伤口早期1～3 d时tnf-&有所上升，第5天就开始明显下降，14 d后伤口完全愈合。证实控制炎症反应程度对伤口愈合快慢起到至关重要的影响，因此预防感染和抗炎在促进伤口愈合的过程中显得尤为重要。
　　2.血管通透性：在伤口促发的炎症反应中，炎症细胞释放大量炎性介质和氧化产物，这些物质的积聚可以导致血管内皮细胞功能异常，主要表现为：内皮细胞通透性增加、黏附分子表达异常、内皮细胞与炎症细胞黏附增加以及血管调节障碍，导致局部炎症水肿。局部炎症水肿有助于伤口愈合，但是过多的血液中水和蛋白渗出引起过度的组织水肿，将会导致伤口延迟愈合[8-9]。因此在促进伤口愈合的研究中，对血管通透性的关注显得尤为重要。
　　血管通透性增加主要由2个途径介导：穿细胞途径和旁细胞途径[10]。穿细胞途径是通过&囊泡-空泡细胞器&(vvos)来实现物质的运转。vvos是一串葡萄糖状的未包裹囊泡，由内皮质膜内化形成多种小泡，再由囊泡-空泡融合构成，它由3层单位膜包围，彼此之间和内皮质膜之间由小孔连通，大分子示踪物质(如铁蛋白、辣根过氧化酶等)通过vvos可以迅速的从微静脉渗出到血管外。赵克森和黄巧冰[11]用连续高度超薄切片、透射电镜、三维重构等技术，在高热、高压、血管内皮生长因子(vegf)等作用形成急性炎症状态，发现内皮细胞有穿细胞的开口，这些开口并非位于内皮间，而是位于内皮本身细胞的周边部位，可能就是细胞内囊泡融合成的穿细胞通道，从而使血管通透性增加。此外炎性介质(如tnf-&)引起穿细胞通道形成过程中，同时还会使内皮细胞骨架收缩，胞质变薄，促进通道开口形成，这也是增加穿细胞途径通透性的一个因素。血管通透性增加的另一途径为旁细胞途径，它是血管通透性增高和大分子物质透出的重要途径。有研究表明，当内皮细胞受到各种内源性或外源性刺激时，内皮细胞受外源性信号途径影响，使细胞间连接打开，形成内皮细胞间的裂隙，导致通透性增加[12];mcdonald等[13]实验证实，p物质可引起气管血管通透性增加的机制即通过旁细胞途径。用连续超薄切片、透射电镜、三维重构技术证明，正常微静脉内皮间连接部有12 &m的重叠，没有裂隙，而炎症时(注射p物质后1 min)48%内皮细胞连接部位出现裂隙，表明炎症反应破坏了内皮细胞的紧密连接，通过旁细胞途径使得血管通透性增加。因此血管内皮细胞间连接的完整性和紧密程度直接影响着血管的通透性。维持其紧密程度的结构依靠血管内皮间连接及其相关蛋白，包括内皮细胞-细胞之间的紧密连接和黏附连接，以及内皮细胞-基底膜之间的黏附连接。其中黏附连接的血管内皮钙黏附蛋白(ve-cadherin)是血管内皮细胞黏附连接的主要结构蛋白，其本质是1个跨膜蛋白，其细胞外n&端与相邻细胞ve-cadherin的n&端相互连接，使ve-cadherin在细胞间的结合处聚集成簇，从而使内皮细胞紧密黏附在一起，构成一个选择性的半透膜，在血液与组织之间形成屏障，控制着血管壁两侧的物质交换。当发生炎症反应时，在炎症介质的作用下，其功能和结构发生改变时，可引起黏附连接解离，细胞间缝隙加大，从而导致血管通透性升高[14-15]。高宏凯等[16]认为在炎症反应中，炎性细胞及炎性介质通过不同途径最终均导致ve-cadherin复合体的解体，造成内皮细胞间连接的分解而增加内皮通透性。
　　在方晨和郭葆玉[7]的实验中，伊文思蓝的检测结果可以看到融合肽m-t&1组和m-t508组在组织恢复早期d值有明显的大幅度下降，表明m-t&1组和m-t508对烫伤组织血管通透性有较明显的抑制作用，而未用药组所测d值则呈现相对缓慢平滑的改变。在第14天m-t&1组和m-t508组的烫伤小鼠伤口已经愈合，而未用药对照组直到第21天才与m-t&1组和m-t508组趋于接近。实验结果说明抗炎、抗渗出确实能帮助伤口提前愈合。
　　二、血管生成
　　血管生成是指从周围已经存在的成熟血管芽生出新的微血管过程，它开始于伤口形成后24～48 h，第5天达到高峰，在伤口修复过程中发挥了重要作用。微血管主要由内衬的内皮细胞和外围的周细胞组成，血管生成涉及这2种细胞的分化、增殖、迁移和共同作用等重要过程。已有的研究认为，血管生成是在缺氧等情况下促血管生成因子与抑制因子的平衡打破后启动，首先是内皮细胞激活形成血管生成表型;基质金属蛋白酶激活降解基底膜、细胞外基质，从而使内皮细胞迁移成为可能，进一步内皮细胞发生增殖、迁移，形成新生血管芽;此后血管芽在血流的冲击下出现管腔，同时招募间质中的周细胞黏附于新生血管，完成新生血管塑形[17]。
　　血管生成是创伤修复的重要环节，多种细胞和调控因子等参与了此过程;在孙慧勤等[18]的研究中发现，小鼠皮肤切割伤模型新生肉芽组织中的血管生成以5 d时最为明显，对新生微血管密度的测定与该病理学观察结果一致。当损伤后伤口发生出血、坏死及炎症反应，导致局部促血管生成因子增加，如vegf、pdgf、转化生长因子-&(tgf-&)、碱性成纤维生长因子(bfgf)等，刺激损伤周围组织的血管芽生长和血管构成细胞的前体细胞转化，启动血管生成过程，同时间质中的间充质干细胞激活转化为成纤维细胞、肌纤维母细胞等，共同在损伤伤口形成肉芽组织，达到修复伤口的目的。
　　在参与促进伤口血管化及伤口愈合的过程中，vegf起到极其重要的作用，它是目前发现的作用最强的促血管生成细胞生长因子[19]。vegf能促进细胞的增殖和移行、血管内皮的生长和伤口血管化，增强血管通透性，提高葡萄糖转入内皮细胞的能力，从而使血管形成期细胞所需的高能量得到相应补充[20]，从多个方面促进伤口的愈合。在nogami等[21]的实验中通过免疫组化方法证实在大鼠伤口形成后第1天，伤口附近的中性粒细胞开始表达vegf，伤后第3～7天在巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞中均可检测到，并且其在伤口组织的表达要远远高于周围正常组织;同时通过rt-pcr检测出在伤后第1天vegf的表达要远高于第3天和第7天，证实vegf的表达主要是在伤口愈合早期由炎症细胞产生;因此伤口形成早期促vegf表达被认为是促进伤口愈合的一条重要途径。
　　vegf被广泛认定为促血管生成的物质，10年前又被冠予除了促血管生成作用外还具有促有丝分裂功能的活性氧的特性[22]，最近5年的大量研究指出，vegf的表达与内源性h2o2和vegf信号因子的生成关系密切，这些新发现为临床上开发促进血管生成的药物和治疗手段提供了大量新的理论依据。
　　另外一种促进作用较强，特异性较高的血管内皮生长因子是bfgf，它也是一种多功能细胞因子，具有强烈的促进细胞分裂和血管生长的作用，在组织修复过程中其生物学功能包括：促进毛细血管新生及毛细血管结构的重建;促进内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等的生长和增殖等[23]。在炎症反应期，bfgf刺激成纤维细胞和内皮细胞趋向性迁移，启动纤维组织的形成和血管化;在肉芽组织形成阶段，bfgf激活成纤维细胞向伤口边缘迁移、增殖并合成新的细胞间质(如胶原等)，还诱导毛细血管内皮细胞迁移和增殖，形成血管芽，并使新血管向创伤区域基质伸延，为局部细胞提供营养，改善局部代谢产物的排泄，从而为促进伤口愈合创造条件。hu等[24]实验证实，bfgf能加速上皮细胞的增殖，促进伤口的愈合。brown等[25]实验还证明，bfgf在体内及体外均能促进血管形成，并与vegf有协同作用，通过调节vegf的基因表达来上调vegf的产生，进而影响血管生成。
　　三、肉芽组织生长
　　增生期肉芽组织的生长也是伤口修复、愈合过程中的关键环节，新生肉芽组织质量直接影响着伤口的修复、愈合程度及其预后。肉芽组织由成纤维细胞、内皮细胞和新生毛细血管共同构成，它的形成可填充和修复伤口的组织缺损，有利于伤口的抗感染和吸收、清除坏死组织，同时还可使得肉芽组织的伤口发生收缩，有利于伤口愈合，并为上皮爬生创造必要条件。肉芽组织的生长速度、生长量与伤口的愈合速度成正比。而肉芽组织的生长又与伤口血管化程度密切相关，血管生成活性增强，则肉芽组织易生长，反之若血管生成活性降低，肉芽组织不易生长，伤口则不易愈合[23]。因此肉芽组织的生长很大程度上由血管化决定。宫少波等[26]的实验证实，愈溃膏通过提高vegf和bfgf的表达，促进新生血管的生成，促进肉芽组织的生长，从而达到促进溃疡面愈合的目的。
　　另一方面，有研究证实氨基酸是促进肉芽组织生长的重要物质;肉芽组织生长的质量与肉芽组织中各种氨基酸的含量有关。徐尔真等[27]对临床所见的3种不同肉芽(即正常肉芽、凹陷型肉芽、高凸型肉芽)分别进行了动物实验及离体实验研究，通过对肉芽组织中17种氨基酸含量测定分析发现，高凸型肉芽与凹陷型肉芽中的甘氨酸，丙氨酸、脯氨酸含量均比正常肉芽低，差异有统计学意义;同时在体外培养乳鼠上皮细胞培养剂中添加甘氨酸后，能明显促进上皮细胞游走，因此表明肉芽组织中甘氨酸含量与表皮再生有关。有文献报道，组氨酸可加强伤口强度;精氨酸能促进伤口愈合;甘氨酸和脯氨酸均为胶原蛋白的合成所必需的，而胶原蛋白对于角质形成细胞是一种很好的基质，因为它可以促进细胞的相互接触和扩散，促进角质形成，进而促进伤口的愈合。然后并非所有氨基酸含量越高就越有利于伤口的愈合，羟脯氨酸在形成稳定的胶原蛋白中有重要作用，因此羟脯氨酸的测定可用作伤口修复的指征。同时徐尔真等[27]发现，羟脯氨酸含量在凹陷型肉芽中明显高于正常肉芽。光镜观察凹陷型肉芽，其胶原纤维排列极紧密，可能与羟脯氨酸含量过高及胶原蛋白合成过量有关。胶原蛋白轻化程度过高，胶原纤维过度密集，影响了成纤维细胞增生及新生毛细血管的形成，必然影响创伤愈合;高凸型肉芽的羟脯氨酸含量较低，与光镜下所见高凸型肉芽中胶原纤维分散、排列紊乱相符。羟脯氨酸含量低，使胶原三螺旋结构不稳定，胶原纤维合成不正常。因此，羟脯氨酸过高或过低均不利于胶原蛋白的形成，最终延缓伤口的愈合。
　　四、上皮细胞的增殖和迁移
　　伤口愈合过程中增生期的另一关键步骤是上皮细胞的增殖和移行。上皮细胞的增殖、分化和移行使伤口皮肤边缘新生上皮，直到覆盖整个伤口。而这一过程也是由多种细胞和调控因子的共同参与完成的，其中角质细胞生长因子(kgf)被广泛认为是作用较强、特异性较高的一种。&, span style=&line-height: 150%; font-size: 12pt& lang=en-us&kgf是一种上皮细胞特异性的生长因子，能够促进表皮细胞增殖、迁移和分化，与皮肤伤口愈合密切相关，可提高伤口愈合质量[28]。皮肤伤口基底部位的成纤维细胞能够合成和释放kgf，诱导伤口周围的表皮细胞增殖，并向伤口迁移。此外kgf、胰岛素样生长因子1(igf-1)和二者复合体cdna还能够显著增加igf-1、kgf、fgf、vegf和Ⅳ型胶原的表达，加速新生血管形成，增强真皮和表皮再生，加速再上皮化，促进角质化细胞由伤口边缘向伤口基质移行[29-30]。单菲等[31]通过实验证实，成纤维细胞能够产生和释放kgf，并通过kgf促进表皮细胞增殖和迁移，从而促进伤口的愈合。
　　kgf-2则是另一种特异性较高的促上皮细胞增殖的生长因子，它的主要生理作用是承担间质细胞-上皮细胞之间的信号传递[32]，促进角质细胞和上皮细胞的增殖，刺激伤口周围上皮细胞的再生、分化和迁移，从而促进伤口的愈合。同时它对成纤维细胞和内皮细胞则无直接作用，可以减轻伤口愈合过程中的瘢痕组织的形成[33]。缪云萍等[34]实验证实kgf-2的特异性靶细胞为上皮细胞，能促进角质形成细胞的增殖，刺激伤口周围上皮细胞的再生、分化和迁移，但对成纤维细胞和内皮细胞则无直接作用，因此可以减轻伤口愈合过程中的瘢痕组织形成。在美国，rhkgf-2已进入临床试验阶段，推荐用于溃疡性结肠炎、慢性静脉溃疡和放疗、化疗引起的黏膜炎症的治疗[35]。
　　五、干细胞与伤口愈合
　　干细胞具有自我复制和多向分化的特点，在再生医学领域具有重要作用。近年来关于体内成体干细胞参与创伤修复的规律及机制已成为伤口愈合机制研究方向的热点，它的研究成果将有助于提高创伤愈合的救治效率。
　　成体干细胞的主要特点是具有自我更新和至少分化为一种成熟细胞的能力，其基本功能是生理性更新正常衰老死亡组织细胞，并在一定程度上参与病理性损伤组织细胞的修复及再生。成体干细胞是自我复制还是分化成为功能细胞，主要由干细胞本身的状态和微环境因素所决定[36]。
　　回顾性研究证明，干细胞存在于表皮的发育中是细胞群集落的标记，并且在体内可分裂增殖发育成表皮组织。表皮干细胞集团具有一个缓慢的分裂周期，可引起子细胞的短暂扩增。短暂扩增的细胞经过2或3次分裂，而后这些扩增的子细胞离开基底层向上移行完成终末分化程序。典型的造血干细胞标记物是跨膜受体的整合素家族，其成员对于表皮基底层细胞的潜在调节具有重要作用[37]。表皮干细胞具有分化、增殖的能力特性，是皮肤新陈代谢或创伤修复所需细胞来源的象征。然而，与造血干细胞、骨髓间充质干细胞不同的是，后2个干细胞系统都可通过干细胞表面的不同标记鉴别来自于干细胞分裂扩增形成的每一种后代子细胞类型，而上皮干细胞的特殊表面标记仍不清楚，目前仍无有效的方法对上皮干细胞进行分离鉴定。基底层的上皮干细胞通过细胞增殖效应分裂扩增产生新的子细胞，当新的细胞分化为机体所需要的成熟上皮细胞时开始向表皮、伤口移行，参与组织的修复。在伤口愈合期间，上皮细胞通过复杂的通路促进纤维化或瘢痕形成，这些信号通路包括信号转导分子蛋白，磷脂酰肌醇-3-激酶，tgf-&和结缔组织生长因子等途径。如果上述信号通路异常，上皮细胞可强烈刺激静止状态的纤维细胞引起纤维细胞的内部结构改变，使其成为具有活性的成纤维细胞并停留在活化阶段，参与细胞因子间的自分泌循环并维持纤维化[38]，导致伤口过度愈合从而形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。而增生性瘢痕中的成纤维细胞也能够从根本上改变正常上皮细胞凋亡的情况，促进细胞外基质(ecm)的产生或降解。目前认为，成体干细胞在生理状态下完成组织的更新，在病理状态下实现对组织的修复，后一过程包括动员、归巢、分化3个环节。但由于各种组织来源的成体干细胞形态接近且缺乏特征性的表面标志，实验观察存在一定的难度，因此这种观点仅限于理论推测，尚缺乏足够的实验证据支持[39]。
　　过去几十年间，对于上皮组织中各种细胞在创伤愈合中的生理学特性、病理改变，无论是从细胞形态学、分子生物学、各种细胞因子或生长因子的相互作用机制，甚至细胞的基因表达等方面的研究都取得了显著的成绩。但仍不清楚创伤愈合过程中，上皮细胞与表皮干细胞之间相互作用所导致的正常组织愈合瘢痕与病理的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩之间的区别是什么?表皮干细胞的特征性标记是什么?而且仍不能可靠地从上皮组织中分离出表皮干细胞。当技术发展到能够解决这些问题时，或许可以从基因角度通过对表皮干细胞的调控，从而衍生出所需要的细胞以修复重建皮肤在创伤后的缺损，并防止瘢痕形成达到组织正常完美的愈合。骨髓是人体的重要器官之一，含有大量成体干细胞，具有重要的生物学功能。近年来，一系列实验结果提示骨髓来源的成体干细胞可分化成多种组织细胞[40-41]，为组织器官的损伤修复带来了希望。因此，我们有必要对骨髓成体干细胞在创伤修复中的作用进行深入研究。
　　六、问题与展望
　　伤口愈合机制是一个极其复杂的过程，受到炎症反应、血管通透性、各种细胞因子等多因素综合的影响。这些因素间也是一种互相影响的关系，如血管通透性的改变既可以直接影响伤口的水肿程度，也可以通过影响多种生长因子(vegf、bfgf、kgf-2等)的转运而间接影响到伤口的愈合;伤口形成早期炎症细胞释放的vegf，既可以通过促进伤口血管化而改善伤口血供促进肉芽组织生长和上皮细胞的增殖，也能通过调节血管通透性来促进各种细胞因子在伤口附近的转运，进而影响到伤口的愈合。因此关于伤口愈合机制的研究不能只从单一方面着手，而是应该全面的、综合的关注各种因素，以及这些多因素之间的相互影响。虽然国内外关于促进伤口愈合机制的研究已经取得了显著成果，但是许多方面还有待进一步的研究和阐明，如血管通透性方面诱导旁细胞途径和穿细胞途径的具体机制是什么以及如何利用这种机制改善伤口的愈合等[42]，这些问题都有待于更多的实验研究加以证实。随着对伤口愈合机制研究的深入开展，各种促进伤口愈合的药物及治疗方法在临床治疗中的作用将会得到进一步的评价。
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