亚低温对缺血再灌注海马CA1区细胞凋亡内途径中相关蛋白的影响--《徐州医学院学报》2004年06期
亚低温对缺血再灌注海马CA1区细胞凋亡内途径中相关蛋白的影响
【摘要】：目的研究亚低温对全脑缺血再灌注的保护作用及其对细胞凋亡内途径中相关蛋白表达的影响。方法采用蒙古沙土鼠全脑缺血5 min再灌注模型,在3 h、6 h、1天、3天和7天5个不同的时间点动态观察海马CA1区组织结构、TUNEL阳性细胞以及Bcl-2、Bax、CytC、Caspase-3在常温组和亚低温组以及假手术组的表达和变化。结果 同常温组相比,亚低温组CA1区各时间点的TUNEL标记阳性细胞数显著减少(P0.01),且其高峰出现延迟;Bax在3 h、6 h、1天时,CA1区表达明显减少(P0.01);CytC的动态变化与Bax相一致;Bcl-2在3h、6 h两点无明显变化,但在1天、3天和7天点
【作者单位】：
【关键词】：
【基金】：
【分类号】：R743【正文快照】：
目前,有关实验和临床资料均提示诱导性亚低温〔(犯土2)℃〕可能是一种对急性脑卒中有效且可行的神经保护疗法,但其作用的确切机制尚不明了〔’,2]。近来研究发现,低温能选择性地抑制神经细胞凋亡。已知细胞的凋亡主要通过2条途径发生,即由细胞表面死亡受体(Fas或TNF)介导的外
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幼年大鼠惊厥持续状态后海马CA1区Caspase-3和IL-1β的表达
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作者：李伟,蒋春明,李婷婷,谢丽微,林忠东,李　　作者单位：温州医学院第二附属医院、育英儿童医院，浙江 温州
【摘要】目的:观察幼年大鼠惊厥持续状态（Status convulsion，SC）后海马Caspase-3和白细胞介素-1&（IL-1&）表达的变化及神经元损伤情况，探讨幼年大鼠惊厥性脑损伤的可能机制。方法:出生后21 d SD雄性大鼠，随机分成A组（正常对照组）20只、B组（SC组）26只。两组又随机分为两亚组（即B1、B2，A1、A2组）。采用氯化锂-匹罗卡品法制作SC模型，并选择合格致痫模型。B组分别于惊厥后24 h、72 h处死；A组也于相应时间点处死。采用免疫组化法检测海马组织Caspase-3、IL-1&的表达变化；电镜观察大脑海马区组织超微结构改变。结果:大鼠SC后Caspase-3表达的IOD值随时间的延长显著升高，IL-1&于SC后24 h迅速升高，72 h下降。SC后24 h大鼠海马CA1 IL-1&和Caspase-3的IOD值之间呈正相关（r=0.54，P&0.01，n=8）。电镜观察结果显示SC后24 h海马CA1区出现早期细胞凋亡改变，72 h部分神经元出现特征性的凋亡改变。结论:SC后Caspase-3参与了幼年大鼠惊厥性脑损伤的发生发展过程，IL-1&可能参与了惊厥性脑损伤的启动过程。
【关键词】& 海马；惊厥持续状态；惊厥性脑损伤；Caspase-3；IL-1&
&&& Expression of Caspase-3 and IL-1& in hippocampus CA1 after status convulsion in immature rats& LI Wei *, JIANG Chun-ming, LI Ting-ting, XIE Li-wei, LIN Zhong-dong, LI Guang-qian.* Department of Neurology, YuYing Children Hospital Affiliated to Wenzhou Medical College, Wenzhou, 325027
&&& Abstract:& Objective:To observe the changes of the expression of caspase-3、IL-1& and neuron trauma in hippocampal CA1 region in immature rats after status convulsion（SC）.To study the potential mechanisms of convulsion-induced brain injury in immature rats. Methods: Animals used in this research were Sprague-Dawley male rats obtained at age 21 days, which were divided into A (normol group) and B (SC group) group randomly. A group had 20 examples, and B had 26 examples. Two groups were divided into B1, B2 and A1, A2 subsets randomly. SC was induced by intraperitoneally injected lithium chloride and pilocarpine, then choice the qualificated examples. Rats of B group were executed in 24 h and 72 h after convulsion respectively. Rats of A group were executed in corresponding time points. The expression of immune positive Caspase-3 and IL-1& cells in the hippocampal CA1 region were measured with immunohistochemistry.The ultrastructure changes of neuron trauma in the hippocampal CA1 region were observed under the electron microsope. Results: The IOD of the immune positive Caspase-3 cells was higher obviously in SC with the time prolonging. The IOD of the immune positive IL-1& cells was increased rapidly in 24 h, descended obviously in 72 h. There was positive correlation between the IOD of the immune positive IL-1& neuron and Caspase-3 neuron in the hippocampal region CA1 in 24 h after SC（r=0.54，P&0.01，n=8）. Electron microscope showed that the eraly change of apoptosis appeared in 24 h after SC in hippocampus CA1, distinctive change of apoptosis in partly neuron in 72 h. Conclusion: Caspase-3 participates in development of convulsion-induced brain injury in immature rats.IL-1& may be correlated with the start of convulsion-induced brain injury.
&&& Key words:& hippocampus；status convulsion；convulsion-induced brain injury；Caspase-3；Interleukin-1&
&&& 近年来的研究表明，惊厥发作可引起海马神经元坏死和凋亡[1]，造成脑损害。惊厥持续状态（Status convulsion，SC）是惊厥发作的严重形式，发育期SC更可能对远期惊厥易感性、学习和记忆能力及行为造成影响。但发育期大鼠SC后脑损伤的发病机理至今尚未阐明，针对SC后海马组织Caspase-3、白细胞介素-1&（interleukin-1，IL-1&）表达及其与海马神经元损伤关系的研究甚少。为此，本研究以氯化锂-匹罗卡品腹腔注射所致的21 d大鼠SC模型为研究对象，观察幼年大鼠SC后海马Caspase-3和IL-1&表达的变化及神经元损伤情况，探讨幼年大鼠惊厥性脑损伤的可能机制。
&&& 1& 材料和方法
&&& 1.1& 实验动物& 出生后21日龄清洁级SD雄性大鼠46只，体重60～70 g，由中国科学院上海分院实验动物中心提供。实验期间于温州医学院实验动物中心层流实验室饲养，温度25 ℃，相对湿度70%，12/12 h昼夜照明变化。
&& 1.2& 主要试剂& 匹罗卡品（K80477）由Sigma公司提供，氯化锂（K73036）由Fluka USA提供，EDTA抗原修复缓冲液(ZLI-9066)和柠檬酸缓冲液（ZLI-9065）由北京中衫金桥生物公司提供，浓缩型DAB试剂盒（LHK612）由上海晶美生物工程有限公司提供。Rabbit Anti-caspase-3（ab13847）由ABCOM提供，Rabbit Anti-IL-1&（sc-7884）由Santcruz提供，浓缩型SABC-兔IgG试剂盒（LHK612）由上海晶美生物工程有限公司提供。
&&& 1.3& 动物分组与SC大鼠模型制备& 实验动物随机分成正常对照组（A组）20只和SC组（B组）组26只。两组根据处死时间又各分为两亚组（B1亚组：大鼠于惊厥后24 h处死，共13只；B2亚组：大鼠于惊厥后72 h处死，共13只；A1亚组大鼠处死时间同B1；A2处死时间同B2；A1、A2各10只）。
&&& 模型制作参照胡越等[2]的方法并稍作改进，具体方法如下：每只大鼠经腹腔注射氯化锂130 mg/kg，18 h后腹腔注射溴化甲基东莨菪碱1 mg/kg以拮抗匹罗卡品外周胆碱能反应，30 min后予100 mg/kg匹罗卡品（100 mg匹罗卡品溶于5 ml生理盐水）腹腔注射。惊厥按Racine[3]6级评定：0级，正常行为状态；Ⅰ级，面肌抽动，咀嚼；Ⅱ级，节律性点头；Ⅲ级，单侧前肢阵挛；Ⅳ级，双侧前肢阵挛伴站立；Ⅴ级，持续站立，失去平衡，跌倒。Ⅳ级和Ⅴ级发作为全身性惊厥或大发作，持续30 min以上的大发作即为SC造模成功。惊厥发作达30 min时即按体重400 mg/kg腹腔注射10%水合氯醛和阿托品1 mg/kg以解除惊厥发作，避免大鼠死亡。不能缓解惊厥发作者，重复给予水合氯醛1～2次，直至惊厥发作被解除。解除惊厥后状态良好的大鼠为合格SC模型。A组末经任何处理。
&&& B组造模前，预先从随机数字表中依次读取13个三位数作为随机数列，然后编序，死亡或者未成功SC造模的大鼠舍弃），规定序号排前2位的大鼠右侧海马用于为电镜标本制备，序号排前3～10位的左侧大脑用于蜡块包埋（检测标本选择时不再说明）。
&&& 1.4& 电镜标本制备及海马CA1区超微结构观察& 大鼠分别于24 h、72 h两时间点处死，麻醉后立即断头取脑，每组两只分离右侧海马组织，在相同位置垂直海马长轴方向切取一厚为1 mm的横断面，经2.5%戊二醛固定、1%四氧化锇固定，常规乙醇、丙酮逐级脱水，树脂包埋。LKB-V2088型超薄切片机超薄切片，醋酸硝酸铅双重染色，（H-800型）透射电镜观察海马CA1区超微结构。
&&& 1.5& 免疫组化标本制备及海马CA1区Caspase-3和IL-1&检测& 各组大鼠断头取脑后，取左侧脑组织置4%多聚甲醛固定液4 ℃过夜后，移至75%酒精中待做常规石蜡包埋。用振荡切片机从视交叉处开始作冠状连续切片切取5&m厚的脑片，取含有背侧海马最大断面的切片，分别行Caspase-3、IL-1&免疫组织化学染色。
&&& 免疫组化检测采用SABC法，专人按试剂盒说明书操作。每只大鼠各取1张切片，分别在海马CA1区随机观察5个连续的视野（&400），应用Image-Pro Plus 6.0分析软件测量累积光密度值（integrated optical density，IOD）值，取平均值作为该脑区Caspase-3和IL-1&的平均IOD值。
&&& 1.6& 统计学处理方法& 采用SPSS 11.0统计软件分析。两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，两两比较采用Dunnet's T3检验，相关分析采用Bivariate过程的Pearson直线相关法。
&&& 2& 结果
&&& 2.1& 行为学情况& B组26只试验大鼠腹腔注射匹鲁卡品（16.64&5.57）min后有25只先后出现生物行为的改变：首先出现竖毛、流涎、流血泪、点头、探索样行为、目光呆滞、腹泻等，继而出现眨眼、动须、面肌痉挛、节律性咀嚼样、点头，继之出现单、双侧肢体痉挛，最后出现站立，四肢抽搐、翻滚、跌倒和失衡等呈SC表现；造模成功率为96.15%。B组标本制备前有3只大鼠死亡，病死率为11.54%。对照组大鼠无癫痫样发作。两亚组行为学一般情况见表1。
&&& 2.2& 海马CA1区超微结构& 电镜下，正常组海马CA1区神经元结构清晰，胞膜及核膜完整光滑，核染色质分布均匀，胞浆内线粒体、高尔基体和内质网等细胞器丰富。B1组CA1区神经元核膜轻度模糊，核轻度固缩，线粒体空泡化。B2组部分神经元核膜模糊、部分溶解，核固缩，部分线粒体肿胀，染色质边集，细胞质密度增加（见图1）。
&& 2.3& 免疫组化检测结果
&&& 2.3.1& Caspase-3免疫组化结果：Caspase-3阳性细胞定位于胞浆和胞膜，主要表达在神经元和神经胶质细胞。A组海马CA1区Caspase-3阳性细胞少量表达，IOD值低。B组两时点海马CA1区Caspase-3阳性细胞表达均增多，72 h比24 h阳性表达更明显；IOD值随时间延长而增大，均明显高于A组（P&0.01）；且72 h Caspase-3 IOD值比24 h明显增高（P&0.05）（见表2、图2）。
&&& 2.3.2& IL-1&免疫组化结果：IL-1&阳性细胞定位于胞浆和胞膜，主要表达在神经元和神经胶质细胞。A组海马CA1区IL-1&阳性细胞微量表达，IOD值极低。SC后24 h B组CA1区IL-1&阳性细胞大量表达，72 h多量表达；B组两时点的IL-1&阳性细胞IOD值均明显高于A组（P&0.01）；72 h与24 h比较比较，IOD值显著下降（P&0.01）（见表2、图3）。
&&& 2.3.3& 相关分析：SC后24 h大鼠海马CA1 IL-1&和Caspase-3 IOD值之间呈正相关（r=0.75，P&0.05，n=8）。
&&& 3& 讨论
&&& Caspase-3是哺乳动物细胞凋亡中的关键蛋白酶，是细胞凋亡过程中执行DNA片段化的效应分子[4]。研究表明，SC后的神经元凋亡与Caspase-3的活化关系密切[5-7]。1997年Gillardon等[5]率先报道KA致大鼠惊厥发作后海马CA3、CA4区caspase-3 mRNA表达显著上调，伴有海马组织caspase-3样蛋白水解活性增强。Heo等[6]发现caspase-3与惊厥发作后神经元的凋亡存在密切关系，给予caspase-3特异性抑制剂z-VAD.fmk，海马组织神经元凋亡明显减少。Zhang等[7]对大鼠皮层细胞原代培养后进行研究，发现谷氨酸诱导Caspase-3蛋白水平增加DNA断裂增多、细胞形态变化呈时间依从性；而Caspase-3抑制剂z-DEVD或pro-Caspase抑制剂z-VAD预处理能显著减少谷氨酸诱导的皮层细胞凋亡。本研究观察到，大鼠SC后海马CA1区Caspase-3阳性细胞表达随时间的延长明显增多，72 h IOD值对比24 h显著增高（P&0.05）；电镜下观察超微结构还发现，SC后24 h海马CA1区出现早期细胞凋亡改变，SC后72 h部分神经元出现特征性的凋亡改变，大鼠脑内的损伤在惊厥发作后的3 d内呈加重过程。大鼠SC后Caspase-3表达值的动态变化与电镜神经元细胞凋亡的变化规律一致，证实Caspase-3参与了发育期惊厥性脑损伤的发生发展过程，在SC后神经元死亡机制中确实发挥了重要的作用[8]。
&& 越来越多的研究表明，惊厥的发生发展与细胞因子有密切关系，脑内IL-l&和内源性白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-lra）之间的平衡构成控制惊厥发生的重要机制，故IL-1&与惊厥性脑损伤的关系值得关注。IL-1&是IL-1家族的主要活性单位，是IL-1的主要分泌形式，IL-1&和它的受体在脑内广泛分布，而在海马的分布具有最高密度。
&&& 正常情况下IL-1&表达水平低，但在中枢受损伤、感染、EP、脑缺血等时均能使脑内合成IL-1&显著增加。近10年来国际上已经证实IL-1&系统参与了多种形式的脑损伤。在KA和戊四氮（PTZ）、PILO等致痫的成年大鼠模型中发现，海马、丘脑、纹状体均出现神经元损伤，同时可见到IL-1& mRNA、IL-1ra mRNA及其蛋白表达增加，提示IL-1&是神经兴奋性损伤的重要介导者，在惊厥性脑损伤中发挥重要作用[9，10]。Patel等[9]观察到大鼠脑内注射IL-1& 8 h后，皮层c-Fos阳性细胞数显著增加，惊厥发作持续时间延长，细胞死亡体积增加，认为，IL-1&能够增强癫痫发作，导致兴奋性脑损伤，增加c-Fos表达区域。一项对发育鼠的研究显示，在未成熟脑，海马神经元损伤仅发生在细胞因子被诱导时，而细胞因子合成物出现在神经元损伤前，IL-1&的表达导致了SC相关性海马损伤的发生；研究还发现，大鼠SC后IL-1&的表达具有年龄特异性和区域差异性的特征[10]。
&& 本实验显示，海马CA1区IL-1&于SC后24 h 迅速升高，72 h对比24 h显著下降（P&0.01），其表达趋势与国内外文献报道相符合[11，12]。SC后24 h IL-1&的迅速升高，对应的是海马CA1区神经元超微结构损伤明显加重，凋亡细胞数量明显增多，我们认为SC后24 h的高IL-1&促进了惊厥的发作，导致了惊厥脑损伤，与海马早期病理损伤的发生密切相关，与大部分的研究结果相一致[9]。
&& 我们还发现，SC后72 h IL-1& IOD值较24 h明显下降，但大鼠海马超微结构却提示海马神经元细胞调亡加重，为什么IL-1&后期表达和脑组织病理改变呈现相反的趋势？惊厥发作后进行性的脑损伤又是通过何种途径来介导？研究表明，IL-1&的表达在SC后早期占优势，但随着IL-1Ra（IL-1-receptor antagonist）表达量上升（一种内源性的IL-1&受体拮抗剂，通过竞争性与IL-1&受体结合起抑制IL-1&活性的作用），IL-1&的活性逐渐被抑制[13]。IL-1&在早期活化后，以IL-1&启动因子特异的方式导致NF-&B的持续活化，从而进一步激活其下游的信号，产生免疫炎症反应，加重惊厥后脑损伤[14]。最近一项研究认为，IL-1导致疾病的神经元细胞死亡的机制是通过IL-1活化星形胶质细胞IL-1& type 1 受体，诱发Caspase依赖和自由基的释放依赖的神经元死亡[15]。本实验发现大鼠SC后24 h海马CA1 IL-1&和Caspase-3 IOD值之间正相关。因此，我们推测IL-1&可能参与了惊厥性脑损伤的始动过程，并且可能在不同水平诱导活化了Caspase-3，进行性地加重SC后脑损伤的程度；后期低IL-1&表达并不影响神经元细胞的调亡。
&&& 综上所述，我们认为Caspase-3参与了幼年大鼠惊厥性脑损伤的发生发展过程，IL-1&可能参与了惊厥性脑损伤的启动过程。
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【关键词】　海马,惊厥持续状态,惊厥性脑损伤,Caspase-3,IL-1β
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&陕ICP备号 &复方丹参滴丸对血管性痴呆大鼠海马CA1区细胞超微结构的影响--《甘肃中医学院学报》2012年03期
复方丹参滴丸对血管性痴呆大鼠海马CA1区细胞超微结构的影响
【摘要】：目的探讨复方丹参滴丸对血管性痴呆大鼠海马CA1区细胞超微结构的影响。方法将实验大鼠随机分为假手术组、模型组、治疗组3组,采用双侧颈总动脉结扎法制作血管性痴呆大鼠模型,通过透射电镜观察各组大鼠海马CA1区神经元超微结构的改变。结果模型组大鼠海马CA1区神经元水肿明显,核膜不完整,线粒体肿胀明显,内质网扩张、空泡化;治疗组海马CA1区神经元较好,核膜较完整,核内染色质分布均匀,胞质内线粒体及其他细胞器结构均较好、趋向正常。结论复方丹参滴丸能减轻缺血、缺氧后海马神经元的损害,改善血管性痴呆模型海马CA1区损伤的超微结构,从而对神经元有保护作用。
【作者单位】：
【关键词】：
【基金】：
【分类号】：R285.5【正文快照】：
血管性痴呆(vascular dementia,VD)是指各种脑血管病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征,脑动脉粥样硬化和血管逐渐狭窄所致的长期慢性脑供血不足和低灌注是VD发病的重要原因[1],也是制作VD动物模型的依据。海马是与学习、记忆等高级神经活动有关的重要核团[2],海
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