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药物代谢相关基因CYP3A4和ABCB1表达的遗传调控研究
细胞色素P450酶家族参与了主要的药物一相代谢。其中，CYP3A是细胞色素P450酶系中所占组分最多，临床意义最重要的亚家族。而该亚家族中的CYP3A4是表达丰度最高的成分，代谢了约一半的临床用药。ATP结合盒转运蛋白超家族的ABCB1基因，也被称为MDR1，编码了跨膜蛋白P糖蛋白，P糖蛋白负责一系列结构和生化性质上无关底物的出胞转运。CYP3A4和ABCB1在很大程度上影响了药物代谢动力学后果的个体间差异，这种差异的很大一部分能够由遗传因素来解释。　　
CYP3A4的表达和酶活性存在可以高达几十倍的个体间差异。已有大量关于CYP3A4基因的变异及其对基因表达和功能影响的研究，在基因内也发现了许多变异，但变异在人群中的频率都很低，且不能解释如此大的个体间表型变异。在73例中国人正常肝脏组织中，我们定量了CYP3A4基因mRNA的表达水平。选取了位于CYP3A4基因3'端非翻译区杂合度较高的rs位点，通过SNaPshot基因分型方法来检测CYP3A4基因的等位基因表达不平衡。亚硫氰酸盐处理克隆测序测定了CYP3A4基因上游CpG甲基化程度。结果显示在肝脏组织中CYP3A4的mRNA表达水平存在很大的个体间差异，仅观察到3例样本表现了等位基因表达不平衡，CYP3A4基因总体处于高甲基化状态，在高表达和低表达个体间甲基化程度没有差异。CYP3A4基因的表达差异可能是由多种遗传的和非遗传的微效应因素造成的，影响CYP3A4基因表达的顺式功能位点的频率较低，甲基化可能不是影响中国人正常肝脏组织中CYP3A4表达的因素。　　
ABCB1基因内的常见变异及其对基因的表达、功能、药物反应和与疾病风险的关联是药物遗传学研究的一个焦点。然而，与分子和临床表型的遗传关联研究基本没有得到一致的结果。在以往的研究中，表型定义的异质性干扰了数据分析，且研究注意力过分集中于2677G＞A/T和3435C＞T等少数变异位点上。我们根据Hapmap数据选取了能够覆盖ABCB1整个基因常见位点信息的Tag SNPs来做与肝组织中ABCB1表达水平的关联分析，并用千人基因组和HapmapⅢ的数据作为参考群来做imputation，用Bayesian方法计算贝叶斯因子(BF)来分析关联性。选取了2677G＞A/T、3435C＞T和rs3842三个SNP来检测等位基因表达不平衡。在Tag SNPs的分析中，发现了除2677G＞A/T和3435C＞T外的多个关联位点。通过做imputation后，得到了更多的关联性更强的位点，位于基因上游的rs具有最强的关联性。计算了多位点的BF，结果显示比单位点的大。根据对有关联信号的位点间的连锁不平衡分析，与基因表达相关的位点可能代表了多个独立的关联信号。等位基因表达不平衡的结果没有提供明显的顺式作用的信息，可能是多个独立功能位点的综合作用贡献了等位基因相对表达差异。在我们的研究结果中，2677G＞A/T和3435C＞T也可能有独立的功能作用。　　
CYP3A4基因上游序列中有多种功能反应元件，能与核受体等不同转录因子相互作用调控基因的表达。目前的研究显示转录因子的反式调控作用及不同的化学暴露和生理状态可能更多地贡献了CYP3A4在表达和活性上显著的个体间差异。很多CYP3A4表达的诱导物也是ABCB1的底物，所以我们假设ABCB1可能是CYP3A4诱导表达的上游调控因素。我们构建ABCB1表达质粒瞬时转染和稳定转染的HepG2细胞，并考虑了影响CYP3A4表达反式作用的核受体因素，比较诱导物利福平处理的过表达ABCB1和非过表达的细胞间CYP3A4诱导表达的差异。结果显示了过表达ABCB1的比非过表达的细胞CYP3A4表达水平显著降低，特别是在稳定细胞中。说明作为细胞外转运泵的ABCB1调控了细胞内诱导物的浓度，可能是一个影响CYP3A4表达的上游调控因素。
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ANXA 1在 肿瘤细胞多药耐药和药物代谢酶CYP3A4表达调控中的作用
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