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人胎盘MSCs 对异基因小鼠皮肤移植排斥的免疫调节作用
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人胎盘MSCs 对异基因小鼠皮肤移植排斥的免疫调节作用
关注微信公众号什么？！人从猪身上移植器官，这样也可以？
资料来源：科普中国官方微信（微信ID：Science_China）
生命之初，人是健康而快乐的，那时候的身体各项机能完好，如同一辆刚买来的新车，只需要给油就能快速行驶，但随着年龄的增长，新车变旧车，免不了我们停下匆忙的步伐，对其进行修修补补。
图片来源网络
人体的“零部件”坏了，该如何维修？
修补人体的“零部件”与维修汽车有区别吗？其实差别很大。汽车坏了，我们可在维修点对其进行修补或直接更换，例如轮胎老化，我们可换一个新轮胎；油箱漏油，我们可对油箱修补，或者干脆换一个，甚至发动机坏了，我们也可以对其进行维修或替换。
换成人是否也同样成立，答案只是部分肯定。随着现代科学的进步，人类解决医学问题大为提高，目前人身上还有诸多“零部件”不可更换，虽然我们已从皮肤到关节，甚至心脏都可以进行移植，但还是有诸多部位不可更换，例如头颅，近年来，有关头颅移植的话题议论纷纷，虽然在小鼠或猴子身上曾实现过头颅移植，但它们仅存活很短的时间，算不上成功。意大利卡纳维罗医生一直想将其应用于人身上，显然这一手术极具风险。
另一个显著不同的是，人体器官的移植需要考虑移植的器官与其他器官协调，以及与受体（需要移植器官的一方）的血液循环系统和免疫系统相匹配，否则移植的器官很容易引起强烈的免疫排斥反应而坏死，甚至造成器官移植的受体死亡。这与汽车的零部件维修大不一样。
随着全球各国老龄化的到来以及医学技术的进步，器官移植需求进一步加大。器官移植可以分为三类：自体移植、同种移植以及异种移植。所谓自体移植，是通过将组织和器官从身体的一个部分移植到另一部分，例如我们常见的自体皮肤移植。这种移植不受免疫排斥的影响；同种移植，移植发生在同一物种不同个体间，由于不同个体在免疫系统上存在差异，所以同种移植在手术时需考虑免疫排斥反应；异种移植，即器官移植发生在不同种类的物种之间，通常来说这两个物种亲缘关系（进化上的种属关系）较近，否则移植的器官难以成功，异种移植也会有强烈的免疫排斥反应发生。
以上三种不同的器官移植类型，会带来生理功能不匹配、新的传染病以及移植排斥等方面的风险，前两个风险，我们较容易控制，但免疫排斥仍是器官移植，尤其是异种器官移植的难点。通常情况下，接受器官移植的个体需要服务免疫抑制剂，如环孢素、皮质类固醇、硫唑嘌呤等，这些药物无一都指向了器官移植受体的免疫细胞，抑制剂通过抑制淋巴细胞的活化或增殖，从而抑制器官移植过程中的免疫排斥反应，增加器官移植成功的概率。
图片来源网络
“维修”人体的零部件从何而来？
但紧接着我们会面临另一个问题，这些器官从何而来？目前，器官移植供体在世界范围内都比较紧缺，显然单靠从人身上获取，难以满足市场需求，这必须从其他物种身上获得对器官的需求。这就是我们今天讲述的重点内容，如何进行器官的异种移植?
异种器官移植早在现代医学技术出现前，就存在于具有先见的医生脑海中，但是这一想法在当时过于前卫，以至于最后均已失败而告终。最早的异体器官移植手术可追溯到大约300年，那时候没有动物临床试验一说，医生一上来就开始在患者身上进行实践，所以失败率高，死亡风险大。但是这些先行者的实践仍具价值，因为他们启迪后来者如何攻克异种器官移植面临的困境。
上世纪初，医生也加大了对异种器官的探索，一名叫Princeteau的医生，曾将兔子的肾脏移植到肾脏发育不全的小孩体内。随后，其他医生们也开始从山羊、猪以及灵长类动物身上寻找人类器官的来源。
1984年，一名小女孩因为先天性左心室发育不全，而采用移植狒狒的心脏，但是在心脏手术成功移植后的第21天，小女孩还是以死亡告终，因为血型不匹配，狒狒携带罕见的O型血，与人类的O型血并不匹配。
这些尝试最终均以失败而告终，因为人体对异种器官的强烈免疫反应，足以让他们死亡。
通过在山羊、狒狒、兔子、狗身上的一轮失败实验后，人类探索的步伐并未止步，来源丰富的猪自然而然受到人们的关注，并成为理想的器官供体来源。对于很多人来说，憨态可笑的猪是宠物，也是人类肉食的主要来源，但在医学专家看来，猪会是理想的器官移植的主要来源。因为猪身上的很多器官大小，如心脏、肾等跟人差不多大小，这也意味着其发挥的功能作用，比较类似。但我们能否直接从猪身上取出相应的器官，移植到人身上呢，显然这样做是不行的。
人和猪身上的器官大小比较，图片来自nai500.com
研究者从基因修饰的猪身上，取出的肺，图片来自nature.com
这主要是考虑到两个方面的因素：第一、还是免疫排斥反应。我们身体中的免疫器官如同永不知疲倦的卫士一样，它们时刻检查身体中外来的成分，这些成分既可以是细菌、病毒，也可以是外来的器官、组织。如果移植的器官未经进行免疫同源化，很容易会引起我们自身的免疫细胞的杀伤，最终导致器官移植失败；第二、移植器官是否存在病毒，由于猪自身携带诸多病毒，其身上的器官同样携带有病毒。如果想移植猪的器官，显然在一开始就要“剔除”病毒，接下来，我们该如何做呢？
如何让猪成为理想的器官供体来源？
这就需要利用到当下生命科学领域，最为热门的一门技术：CRISPR/Cas9技术。我们须对其基因进行编辑，从而减少猪的器官携带病毒。哈佛大学医学院的乔治·丘奇（Geogre Church），不仅是华人天才科学家张锋的导师，同样也是另外一名年轻有为的华人科学家杨璐菡的导师。
如何通过基因编辑技术实现安全的器官移植，图片来自eGenesis.com
杨璐菡与丘奇教授一起成立一家基因编辑公司eGenesis，该公司是一家专门通过基因编辑技术为患者提供安全有效的抑制细胞、组织或器官。通过CRISPR/Cas9技术，对猪的基因进行编辑，从而使其器官不携带相关病毒，成为理想的器官供体来源，解决全球范围内的器官短缺问题。
基因编辑领域的先锋杨璐菡
杨璐菡出生于中国四川，在北京大学获得学士学位，之后在美国哈佛大学获得博士学位。她在异种器官移植领域做出非常出色的成绩，获得了福布斯“30位30岁以下”商业领袖、世界经济论坛“年轻领袖”等荣誉。
从异种器官移植到PDX动物模型的构建
由于异种器官移植近年来在医学以及临床研究领域，衍生了一种非常有价值的动物模型，这种就是肿瘤移植模型（Patient-derived xenograft）。通过在实验动物（通常是小鼠或大鼠）身上“种植”人体身上的不同肿瘤组织，从而在体外模拟肿瘤发生、发展过程，再通过给予这些疾病模型动物不同剂量以及品种的药物，从而找到最佳的药物治疗方案。
人体的肿瘤组织移植到小鼠身上，构建疾病模型
与此同时，PDX动物模型为患者的疾病分子分型带来极大的推动，让医生能够给予更好的治疗方案，同时它们也推动了药物研发进程，通常新药研发出来，我们需要在人源化的PDX动物身上进行试验，从而取得药物的有效性数据。
这是发生在实验动物身上的“器官移植”，但是它与人类的健康息息相关。这些试验动物牺牲自己的健康，为正确诊断人类疾病带来福祉。
从猪身上获得人类所需的器官，虽然非常美好，但正如前文所述，异种器官移植风险极大，所以任何的器官移植手术需要慎重考虑，充分考虑其对患者的益处和风险，正如世界卫生组织表示，确保在批准移植之前，管理当局对任何临床实验或程序的风险和潜在益处，进行恰当的权衡。
编辑：姚迪
责任编辑：
声明：本文由入驻搜狐号的作者撰写，除搜狐官方账号外，观点仅代表作者本人，不代表搜狐立场。
今日搜狐热点供体特异性体内细胞毒性实验在新西兰大白兔皮肤移植模型中的应用
研究背景：&br&　　
器官移植是治疗许多终末期疾病和恶性肿瘤等疾病的有效办法，但是器官移植后必需应用免疫抑制剂防止急性排斥反应的发生，免疫抑制剂通过抑制T细胞和B细胞等靶细胞的细胞增殖、细胞因子合成而起作用。自环孢素和新型免疫抑制剂广泛应用于临床以来，器官移植存活率已经有了提高，但排斥反应依然是导致移植器官功能不全以至丢失的重要原因，此外长期免疫抑制治疗的副作用，如心血管疾病、机会感染、恶性肿瘤、药物的肝肾毒性，也极大阻碍患者的长期存活。因此，建立可靠的免疫监测方法，不仅能够帮助医生根据移植受者不同的免疫应答状态合理地调整免疫抑制方案，而且可为临床移植免疫耐受的诱导提供必要条件。但是目前仍然无法区分移植抗原引起的免疫排斥反应和病毒细菌感染引起的免疫反应。理想的免疫抑制治疗应该在免疫抑制和保持免疫力间取得平衡，因此对于临床医生来说移植患者管理是一件很困难的事。保存受体免疫力，尽可能减小免疫抑制剂用量或诱导免疫耐受一直是移植免疫学家的主要目标，这方面虽然也取得了一些令人兴奋的成果，但是诱导耐受仍然有大量的工作要做，研究诱导免疫耐受方法，尽可能减小免疫抑制的用量，研究检测免疫耐受及免疫力的免疫学方法将是今后几年器官移植所面临的最重要的挑战。&br&　　
移植后受体的可靠的免疫状态指标可以为免疫抑制剂的使用提供依据，使免疫抑制剂不仅可以根据排斥反应的程度或耐受情况使用，还可以根据患者的易感性规范化用药，由于长期免疫抑制剂治疗所引起的的高发病率和高死亡率，高度期望规范化用药能够实现。目前，人们围绕着免疫反应发生、发展过程中所涉及的细胞及分子，提出了一系列监测指标，包括:细胞介导的淋巴淋巴细胞毒试验(Cell-mediatedlymphotoxicity)，外周血中白细胞介素(interleukin，IL)2、-4、-10、γ干扰素、TNF-α、sCD30等细胞因子的检测，受体血内的供体特异性抗体的检测，T细胞对抗原非特异性多克隆刺激物反应的检测(Tcellresponsestopolyclonal，non-antigen-specificstimulation)，调节性T细胞(Treg)的监测，血液中细胞因子的mRNA前体分析，以及采用蛋白质组学的方法寻找血液或者尿液或支气管肺泡灌洗液中与移植排斥有关的生物标记物，均从不同侧面反映着机体的免疫水平以及对移植物的排斥情况，但是，由于免疫反应的复杂性，目前的免疫学检测方法均有其局限性，各有其优点和缺点，甚至有时候得出矛盾的结果，不能很好地区分出移植耐受和移植排斥反应，因此依靠单一免疫指标来评估机体的免疫状态不太现实，临床上衡量器官移植后排斥反应及免疫抑制治疗的效能主要通过排斥反应的发生情况（病理活检）和移植物功能情况，如肾移植时血肌酐和尿素氮值，肝移植时肝功能情况（血氨、ALT、AST、胆红素等）来进行评估。但是，仅根据临床症状和病理活检还是远远不够的，因为临床症状发生时移植物排斥已较严重，不适合早期诊断;而且活组织病理检查对移植物和宿主均是一种损伤性检查，不能反复进行。&br&　　
本课题设计了一种简单的体内试验方法来监测皮肤移植后新西兰大白兔的免疫状态，其启发源于淋巴细胞毒性试验在体内的应用，方法为用活细胞染料羧基荧光素乙酰乙酸琥珀酰亚胺酯(Carboxyfluoresceindiacetate，succinimidylester，CFDA-SE，也简称为CFSE)标记移植复合抗原供体细胞，标记的脾细胞悬液输注给不同的受体，输注后不同时间点采血进行流式细胞分析。流式细胞仪检测供体淋巴细胞在受体内遭受排斥反应过程，同时设置同基因受体细胞作为内参照，消除系统误差，在单细胞水平判定受体的免疫状态，以期为同种异体移植受体免疫状态的监测提供一种简单有效的方法。&br&　　
目的：&br&　　
建立一种能检测皮肤移植后大白兔的免疫状态的供体抗原特异性体内细胞毒性试验方法，了解体内细胞毒性实验的抗原特异性，移植排斥模型理论上具有抗原特异性，仅对供体复合抗原有特异性排斥反应。&br&　　
方法：&br&　　
建立A组:异体皮肤移植排斥模型组;D组:低剂量免疫抑制剂异体皮肤移植排斥模型组;E组:高剂量免疫抑制剂异体皮肤移植排斥模型组，分别输将供体（雌性新西兰大白兔）及受体（雄性新西兰大白兔）脾脏，流式细胞检测两种混合细胞悬液比例变化情况，同时设置B组自体皮肤移植模型组，C组:未行皮肤移植对照组，与皮肤排斥模型组进行对比研究。以上各组皮肤移植排斥模型建立后，从以上各组中分别取雌性新西兰大白兔（供体）及雄性新西兰大白兔（受体）脾脏制备脾细胞单细胞悬液，分别用不同浓度CFSE染色（雌性新西兰大白兔用高浓度6μM，雄性新西兰大白兔用低浓度0.24μM染色）后制备1:1混合细胞悬液，混合悬液制备成功后立即注入雄性新西兰大白兔（受体）体内，混合悬液注射后分别于1h、2h、4h、8h抽取外周血，用红细胞裂解液将红细胞裂解后，流式细胞仪检测小鼠外周血两种荧光细胞的比例变化，并计算各组雌性新西兰大白兔（受体）脾细胞的杀伤率（按公式计算供体特异性细胞杀伤率:％specificlysis=1—donorcells/recipientcells×100％），与移植皮片状态及常规病理检查进行对比研究。&br&　　
结果：&br&　　
1、雌兔→雄兔异体移植排斥组:皮肤移植排斥模型在移植后第9天皮肤开始脱落，13.0±1.0天时移植排斥模型移植皮肤完全排斥，移植皮肤坏死。雄兔自体皮肤移植模型:移植皮肤未出现排斥现象，移植物可以长期存活。雌兔→雄兔异体移植低剂量免疫抑制剂组:可见移植皮肤在两周左右逐渐变黑，出现坏死的迹象，皮肤存活时间为13.4±1.1天。雌兔→雄兔异体移植高剂量免疫抑制剂组:移植后14天可见移植皮肤存活，移植皮肤存活时间大于25天。2、各组皮肤移植病理结果示:A组（移植排斥组）与D组（免疫抑制剂低剂量组），移植皮肤均出现坏死，均可见皮肤结构破坏，大量淋巴细胞浸润;B组（自体移植耐受组）与E组（免疫抑制剂高剂量组）皮肤均存活，未出现移植皮肤坏死的病理表现，可见皮肤结构正常，无淋巴细胞浸润。3、皮肤移植排斥模型组和低剂量免疫抑制剂组注射混合脾细胞悬液后杀伤率在8h达到高水平86.19±6.95％和88.14±4.21％，在8小时异基因供体雄兔脾细胞基本被完全清除，而其余各组杀伤率在8小时仍处于较低的水平，自体移植耐受组8小时杀伤率为31.58±3.41％，未移植组8小时杀伤率为33.51±3.49％，异体皮肤移植高剂量免疫抑制剂组8小时杀伤率为26.82±3.26％。各时间点杀伤率进行单向方差分析结果显示:各时间点杀伤率进行单向方差分析结果显示:各时间点间杀伤率均有显著差异，1小时各组杀伤率有显著差异，F=226.53，P=0.000;2小时各组杀伤率有显著差异，F=218.37，P=0.000;4小时各组杀伤率有显著差异，F=340.11，P=0.000;8小时各组杀伤率有显著差异，F=240.07，P=0.000。Dunnettt(2-sided)法检验，各组与A组（异体移植排斥组）两两比较显示:各时间点A组与B组、C组、E组之间有显著性差异，A组与D组之间无显著性差异。即未移植组、自体移植组、高剂量免疫抑制剂组杀伤率上升缓慢，无特异性杀伤。可见各组杀伤率与移植皮肤状态及病理改变一致。&br&　　
结论：&br&　　
体内细胞毒性实验是一种供体抗原特异性免疫状态检测方法，本实验提供了一种特异的体内免疫状态监测方法，利用一种简单的将供体细胞及受体细胞经过CFSE染色后输入受体细胞体内的方法监测供、受体两种细胞的比例，将试验流式检测设定在淋巴细胞门，两种细胞CFSE的染色浓度差控制在25倍，输注细胞总数在109时，能在输注混合细胞悬液后快速准确地检测出受体的免疫状态，从而可以判断出受体的免疫系统对移植物排斥反应的强度。
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因不能面诊，医生的建议及药品推荐仅供参考
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专长：糖尿病，高血压
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