92阿尔茨海默病发生机制及其治疗药物研究进展
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92阿尔茨海默病发生机制及其治疗药物研究进展
●’＇●；黄迅基簦匦丕蘧量壁瘟蕉生熟越星基亟痘荭塑壁塞迸屋；阿尔茨海默病发生机制及其治疗药物研究进展；黄汉昌１；姜瑞瑞１；林婧１；张明贤２；（北京联合大学生物活性物质与功能食品北京市重点实；【关键词）阿尔茨海默病；Ｂ一淀粉样蛋白；姜黄素；［中图分类号】尉∞；［文献标识码】Ａ［文章编号］ｌ００５－９２０２１；阿尔茨海默病（ＡＤ）是一种进行性发展的致死性神经；酰
●’＇●黄迅基簦匦丕蘧量壁瘟蕉生熟越星基亟痘荭塑壁塞迸屋筮！§翅阿尔茨海默病发生机制及其治疗药物研究进展黄汉昌１姜瑞瑞１林婧１张明贤２（北京联合大学生物活性物质与功能食品北京市重点实验室，北京１００１９１）【关键词）阿尔茨海默病；Ｂ一淀粉样蛋白；姜黄素［中图分类号】尉∞［文献标识码】Ａ［文章编号］ｌ００５－９２０２１２０１１）１５．２９９３．０５阿尔茨海默病（ＡＤ）是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。ＡＤ的病理特征…：①母．淀粉样蛋白（ＡＢ）沉积所形成的老年斑（ｓＰ）；②细胞内异常磷酸化的ｔａｕ蛋白聚集形成神经纤维缠结（ＮＦＴｓ）；③脑皮层和海马区神经元细胞丢失。ＡＤ的病理现象主要是发生多种认知功能缺陷，表现在：①记忆障碍（学习新知识或信息、回忆以往所学知识或信息的能力缺陷）；失语症，失用症，失认症，大脑高级整合功能障碍（如计划，组织，先后序列及抽象思维能力等）；②由认知缺陷造成明显的社会或职业的功能障碍，与以往相比呈现功能水平明显下降；③病程特点为缓慢起病，进行性认知功能下降；④生理功能上肌张力增高，肌体屈曲，病程呈进行性，一般经历８～１０年左右，最后发展为严重痴呆，常因伴随压力性溃疡、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而导致死亡。据估计，我国ＡＤ患病人数已超过５００万【２Ｊ，占全世界所有患病人数的１／４，而且，随着我国人口老龄化进程的加快，这个数字将更为庞大。酰胆碱酯酶（ＡｃｈＥ）水解成胆碱和乙酸。Ａｃｈ的含量会随着年龄的增加而下降，正常老人比青年时下降３０％，而老年痴呆患者下降更为严重，可达７０％一８０％【４Ｊ。ＣｈＡＴ和ＡｃｌｌＥ活性反映了胆碱能神经元的活性，胆碱能调节大脑皮层和海马中神经生长因子（ＮＦＧ）的合成与释放。Ａ１３沉积会增加Ａｃｈｅ表达，在ＡＤ患者的大脑中神经纤维缠结和ＳＰ内ＡｃｈＥ活性显著升高，造成Ａｃｈ神经递质的异常。当投射到皮质和海马的Ａｃｈ减少时，皮质和海马的ＮＦＧ释放减少，使其营养作用得不到发挥，并进一步导致Ａｐ的沉积和ＮＦＴ形成，产生恶性循环的ＡＢ毒害作用”ｏ。因此，抑制ＡｃｈＥ的活性，对ＡＤ症状的缓解，可能起到一定的积极作用。１．２Ａ１３的神经毒性机制ＡＤ患者主要的病理学特征之一是产生ｓＰ，ＳＰ的主要成分是含３９―４２个氨基酸残基的ＡＢ，Ａ１３是由该蛋白前体（ＡＰＰ）降解所产生。Ａ１３的正常生理作用还有待更深入的研究，有一种观点认为，在正常生理状态下，大脑ＡＢ仅有极少量表达，低浓度的Ａ１３对未分化、不成熟的神经元有营养作用；而在神经退行性ＡＤ大脑中Ａ１３异常表达，高浓度的Ａ８对已分化的、成熟的神经元有毒性作用¨Ｊ。１ＡＤ的发病机制根据ＡＤ发病来源，可分为家族遗传性ＡＤ（ＦＡＤ）和散发在正常生理条件下，ＡＰＰ由ａ分泌酶裂解成可溶性的ｏｔＡＰＰｓ蛋白，不产生ＡＢ成分；极少部分ＡＰＰ在胞质溶酶体经ｐ－分泌酶和７－分泌酶作用裂解为ＡＢ。当ＡＰＰ基因或早老素基因ＰＳ－！产生突变后，将导致ＡＰＰ经ｐ一分泌酶和１?分泌酶裂解作用增加，ＡＢ聚集可形成神经毒性的原纤维，并进而形成ＳＰ，引起ＡＤ病变…。Ａｐ。越比ＡＢ，枷更易发生淀粉样变性，是ＳＰ中Ａａ的主要形式之一【。ｊ。Ａａ的神经毒性涉及到复杂的分子机制，主要包括：①炎症反应：聚集的ＡＢ引发小胶质细胞的吞噬行为，并释放炎症因子，引发炎症反应；②氧化应激作用：聚集的ＡＢ直接或间接引起神经元反应性活性氧（ＲＯＳ）增高，造成神经元氧化损伤；③破坏细胞内的Ｃａ２＋稳态平衡，诱导ｃａ２＋依赖蛋白磷酸激酶的活性增强，引起ｔａｕ蛋白过磷酸化。１．３性ＡＤ（ＳＡＤ）。ＡＤ在６０岁以下发作属早期发作型，此类患者多数有家族史的遗传性ＡＤ，通过对ＦＡＤ的研究，发现其至少与Ｂ－淀粉样前体蛋白ＡＰＰ基因、早老素基因ＰＳ－１及ＰＳ－２（Ｐｒｅ－ｓｅｎｉｈｎｌ，２）这３种基因变异有关，载脂蛋白ＡｐｏＥ基因变异可能与ＡＤ的发生有很大的相关性口’。生活环境因素可能与ＳＡＤ有很大相关性。目前ＡＤ发病机制迄今尚不明，可能为多因素参与作用的结果（如遗传、环境、老龄、代谢等），学术界主要有以下ＡＤ发病机制学术假说：１．１胆碱能神经元损伤机制中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件。乙酰胆碱（Ａｃｈ）是一种神经递质，由胆碱和乙酰辅酶Ａ在胆碱乙酰转移酶（ＣｈＡＴ）的催化作用下合成，Ａｃｈ与其受体（ＡｃｈＲ）结合传递神经冲动后，被乙ｔａｕ蛋白过磷酸化机制ＮＦＴ形成主要与ｔａｕ蛋白的过磷酸化相关。ｔａｕ蛋白是一种神经元微管结合相关蛋白。ｔａｕ蛋白过磷酸化对微管稳定和ＡＤ发病起着重要作用。ｔａｕ蛋白是基金项目：北京市教育委员会科技计划项目资助（ＫＭ２０１０１１４１７００２）１微管蛋白聚合微管的启动子，促进微管蛋白聚集成微管并增强其稳定性，维持细胞的生长发育。另外，ｔａｕ蛋白在神经系统的形成和轴突的通讯传导中起着至关重要的作用…。ｔａｕ蛋白通常与泛素相互作用，泛素是与细胞内变性蛋白降解系统有关的蛋白。正常状态下人体内ｔａｕ蛋白的磷酸化／去磷酸化水平维持一定平衡状态，当ｔａｕ蛋白过磷酸化形成双螺旋丝（ＰＨｒ）导北京联合大学应用文理学院２北京联合大学生物化学工程学院通讯作者：张明贤（１９６２?），男，副教授，主要从事天然产物制备与生物活性功能研究。第一作者：黄汉昌（１９７５一），男，助理研究员，主要从事主要从事天然产物制备与生物活性功能研究。致ＮＦｌｒ时，则失去与微管结合的能力，但当ｔａｕ蛋白去磷酸化后，可重新获得结合微管的功能。在ＡＤ患者脑中，ｔａｕ蛋白磷酸ｆｔ．／去磷酸化失去平衡，过磷酸化的ｔａｕ蛋白形成双螺旋丝及ＮＦＦ而沉积于脑中导致神经元变性，引起神经元细胞的凋亡。研究表明，ｔａｕ蛋白的过磷酸化与Ａ１３有密切的关系，Ａ１３的生成和沉积可以对线粒体产生毒性作用和损伤，造成ｃａ“超载，而ｃａ“可以激活ＣａＭＫ．ＩＩ进一步导致ｔａｕ过度磷酸化Ｈ’。１．４氧化应激作用机制氧化应激在ＡＤ发病中起重要作用，发生在脑神经元和组织损伤之前。ＡＤ患者脑中，生物分子过氧化损害涉及范围较广泛，包括脂质过氧化作用增强、蛋白质和ＤＮＡ氧化作用增强。目前，氧化损害机制尚不清楚，可能与活性氧类（ＲＯＳ）物质、过渡金属铁铜离子等氧化还原作用、激活环绕ＳＰ的胶质细胞及线粒体代谢异常等有关。另外，已明确的ＡＤ致病基因（ＡＰＰ、ＡｐｏＥ及Ｐｓ基因）在调节神经元凋亡或结合转运金属方面均与氧化应激作用有关¨…。１．５金属作用机制金属与细胞内钙紊乱在ＡＤ发病中起重要作用。研究显示。金属铁、铝、铜、锌等可改变ＡＤ患者的金属代谢、氧化还原作用及促进Ａｐ聚集作用¨”。Ｃｕ２＋对Ａｐ的聚集表现出双向的调制作用：在微酸性ｐＨ下，诱导ＡＢ聚集，而在中性及碱性ｐＨ下，则强烈抑制Ａｐ聚集。体外实验显示，在生理ｐＨ（７．４）和适当的浓度比（［Ｃｕ“】／【Ａ８］＝４附近）条件下，Ｃｕ２＋对ＡＢ聚集表现出强烈的抑制效应¨引，并且能够竞争性抑制ｚｎ２＋的诱导效应¨”。Ｃｕ“是具有氧化还原活性的金属离子，Ａ１３可以通过与Ｃｕ２＋相结合，将Ｃｕ２＋还原为ｃｕ＋，同时将分子氧催化形成过氧化氢，诱导了有害的ＲＯＳ的过量产生，对ＡＤ脑组织显示出显著的氧化损伤¨“。１．６Ｃａ２＋调节作用机制Ａｒｉｓｐｅ首先报道¨引Ａ１３，舶在脂双层膜上形成离子通道。这些通道是电压依赖性的，对阳离子有更高的选择性，允许ｃａ２＋通过，直接进入细胞，导致ＡＤ患者脑神经细胞死亡。神经细胞内外维持着一定的离子梯度和膜电势梯度，在质膜上形成通道可使膜电势降低；而膜电势降低能增加Ｃａ２＋流动，Ｃａ２＋通过Ａ８形成的通道向内流动，使得细胞内钙离子（（ｃａ２＋］ｉ）升高，引起［ｃａ２＋］ｉ超载。将神经元与钙离子荧光探针钙Ｆｕｒａ－２ＡＭ孵育一段时间后，加入Ａ１３（１－４０），观察［口＋］ｉ浓度变化，结果大部分神经元［ｃａ２＋］ｉ都明显提高。ＡＢ浓度增大，［ｃａ２＋］ｉ提高越多，呈现一定浓度依赖性。钙通道阻断剂的存在并不影响ＡＢ引发的（ｃａ２＋］ｉ升高，而ＡＢ抗体能显著降低ＡＢ引发的【Ｃａ２＋）ｉ升高，说明（ｃａ２＋）ｉ升高不是通过钙通道流入的，而是通过ＡＢ在膜上形成的通道进入细胞。［ｃａ２＋）ｉ超载一方面损伤氧化磷酸化，另一方面导致钙依赖性ＡＴＰ酶的超常活动。结果导致细胞的能量不足甚至耗竭，细胞结构和功能破坏，影响长时程突触增强效应（ＬＴＤ），突触可塑性下降。更为严重的是（Ｃａ２＋］ｉ超载反过来影响ＡＰＰ的代谢，加速ＡＰＰ裂解产生更多的Ａｆ３，形成恶性循环¨“。．此外，ｔａｕ蛋白的磷酸化与钙的调节有关。依赖于钙一钙调节蛋白的蛋白激酶Ⅱ在其与微管相作用的位点磷酸化ｔａｕ蛋白。ＧＳＫ－３Ｂ和其他激酶也参与ｔａｕ蛋白的磷酸化。研究表明Ⅲ３，培养神经元细胞膜的去极化可以诱导钙介导的瞬时ｔａｕ蛋白的磷酸化，而后发生ｔａｕ蛋白的去磷酸化。ＧＳＫ－３１３和Ｃｄｋ５激酶介导磷酸化，丽神经钙蛋白介导去磷酸化。这就清楚地显示了钙依赖性ｔａｕ蛋白的磷酸化调节。与ＰＳＩ基因敲除动物相比，在ＰＳＩＦＡＤ转基因模型小鼠大脑内观察到ＧＳＫ－３Ｂ介导ｔａｕ蛋白磷酸水平升高的现象。另外，突触后兴奋性受体也与ｃａ“内流密切相关。人脑中谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，通过与一系列突触后兴奋性受体包括ＮＭＤＡ（Ｎ―ｍｅｔｈｙｌ―ｄ－Ａｓｐａｒｔａｔｅ）受体结合，激活ＮＭＤＡ受体，钙通道开放，Ｃａ２＋内流，调节兴奋性突触传递和突触可塑性，参与学习记忆过程。过量谷氨酸导致ＮＭＤＡ受体过度兴奋，大量ｃａ２＋内流，细胞内钙超载，导致神经细胞死亡¨“。２ＡＤ治疗药物目前ＡＤ的治疗方法主要包括物理、药物及精神治疗法（如：神经保护疗法、胆碱酯酶抑制剂、采用非药物干预及精神药理学药物疗法等）。人们在探索ＡＤ的发病机制和开发相应的治疗药物方面已经取得了很大的进展，虽然目前仍然未开发出针对治疗ＡＤ的特效药物，但临床应用表明，一些药物在预防及治疗ＡＤ方面有比较好的治疗效果。２．１乙酰胆碱酯酶抑制剂（ＡｃｈＥＩｓ）研究证明，９０％ＡＤ患者的神经冲动传输过程中缺乏胆碱。因此，乙酰胆碱酯酶抑制剂可抑制ＡｃｈＥ分解Ａｃｈ，恢复Ａｃｈ的正常水平，从理论和临床均已证明是比较有效的¨”，其适应证主要局限于轻度至中度ＡＤ，而非重度ＡＤ，并且常常伴随毒副作用的发生。２．１．１多哌奈齐（商品名：安理申）其能抑制突触后膜的ＡｃｈＥ对Ａｃｈ递质的水解作用，增加Ａｃｈ的浓度，从而增加胆碱能神经传导活性，达到治疗目的。２．１．２卡巴拉汀（商品名：艾斯能）其一方面可抑制ＡｃｈＥ提高胆碱功能，另一方面在早期阶段可通过影响ＡＰＰ的代谢，减少Ａ１３产物的生成，从而减弱ＡＢ对神经系统的毒性作用。２．１．３加兰他敏（商品名：洛法新）一方面可抑制ＡｃｈＥ提高胆碱功能，另一方面是通过活化Ｎ型乙酰胆碱受体（ｎＡｃｈＲｓ），正面调控ｎＡＣｈＲｓ，增强Ａｃｈ生理功能闭ｏ。２．１．４石杉碱甲（商品名：哈伯因）临床试验表明石杉碱甲（Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ）可有效缓解ＡＤ患者的记忆减退，与现在常用的ＡｃｈＥＩｓ相比具有较小的外周胆碱能的不良反应。另外，其具有防止细胞发生过氧化反应，减少ＡＢ沉淀，防止因谷氨酸盐、缺血引起的细胞毒性和凋亡雎“。２．２作用于ＮＭＤＡ受体的药物盐酸美金刚胺（商品名：美金刚）临床前研究已表明，它是一弱的ＮＭＤＡ受体拈抗剂，不影响ＮＭＤＡ受体的生理活性，但在谷氨酸慢性刺激的情况下可保护兴奋性毒性物质对细胞的损害旧’。２．３ＡＢ形成抑制剂２．３．１降胆固醇药物高胆固醇饮食不但影响ＡＢ代谢，而且对细胞内ＡＰＰ表达水平有影响，对ＡＢｓＰ形成起促进作用。因此，控制血胆固醇可有效减少Ａ１３的产生及积累旧Ｊ。２．３．２非甾体抗炎药物目前多选用环氧合酶－２抑制剂（ＣＯＸ－２Ｉｓ），临床常用药物如：布洛芬、双氢麦角胺（商品名：喜得镇）、吲哚美辛（商品名：消炎痛）。非甾体抗炎药物可通过改变＾ｒ．分泌酶活性，从而减少ＡＢ的产生，也可通过抑制环氧合酶（ＣＯＸ）具有消炎、解热的性质和功能。２．３．３雌激素１７一Ｂ雌二醇具有抑制ＡＢ生产的作用，Ｂａｋｅｒ等Ⅲ１把２０例女性ＡＤ患者分成两组，一组给予１７－Ｂ雌二醇０．１０ｍｇ／ｄ，另一组给予安慰剂，第８周末，激素治疗组血浆ＡＢ。加水平明显下降。２．３．４金属螯合剂氧化还原性的过渡金属铁铜离子与ｓＰ及ＮＦｔｒ有关。Ｃｕ２＋／Ｃｕ＋可能与ＡＢ通过金属酶样作用，Ｆｅ３＋／Ｆｅ“通过芬顿反应（ＦｅｎｔｏｎＲｅａｃｔｉｏｎ）参与体内自由基的形成。研究显示，铁螯合剂去铁胺町阻止Ａ８的形成及减轻其神经毒性作用ⅢＪ。２．４抗氧化剂降低ＡＤ患者大脑内的氧化水平是预防ＡＤ发展的有效途径之一，已有一些抗氧化剂实验性地应用于ＡＤ的预防或治疗研究。如：维生素Ｅ、维生素ｃ、艾地苯醌、褪黑素及银杏叶提取物ｍＪ。２．５钙离子拮抗剂常用药有尼莫地平、氟桂利嗪、桂利嗪（商品名：脑益嗪）等。尽管现在已经有很多治疗和预防ＡＤ的新药物、新方法，但由于ＡＤ病理和生理的复杂性，治疗效果持久的药物和方法仍不多见。近几年，对植物提取物姜黄素的研究越来越深入。３姜黄素对ＡＤ的治疗作用３．１姜黄素概况姜黄素（Ｃｕｒｃｕｍｉｎ）是从姜黄属的姜黄中提取的一种多酚类化合物，分子中含有酚基和醌基基团。因姜黄素呈现黄色颜色，其广泛地用作天然色素及食品添加剂。另外，姜黄素还具有较好的生理活性作用，其毒性低，化学稳定性好，具有抗氧化、抗炎、清除自由基、降血脂、抗肿瘤、抑制血管增生、保肝等药理作用。近年来姜黄素对ＡＤ的预防及治疗作用受到极大的关注。３．２姜黄素对Ａ８的抑制作用Ｙａｎｇ等幢¨以含姜黄素的食物饲养ＡＰＰｓｗ转基因小鼠（Ｔ９２５７６）１７个月后，发现ＡＢ沉积明显减少，小鼠的认知能力和记忆功能得到提高。姜黄素的亲脂性特点能通过血脑屏障并与斑块结合，是一种良好的ＡＢ聚集抑制剂，能够破坏Ａ９多聚体，抑制ＡＢ聚集作用。在细胞体系中研究显示汹】，５ｐＬ】ｍｏｌ／Ｌ姜黄素可明显抑制Ａ９２５郴诱导的ＰＣＩ２细胞凋亡，发挥神经保护作用，加入姜黄素的Ａ１３笛．嚣诱导细胞模型中的凋亡征象以早期为主，而未加姜黄素则以晚期为主，推测姜黄素可通过促使晚期凋亡转化而减少晚期凋亡的细胞数；而ＡｎｎｅｘｉｎＶ－ＰＩ染色双标的流式结果显示，姜黄素可以明显减少凋亡的比值，提高细胞的生存率。与其他ＮＳＡＩＤ抗炎药物（如布洛芬和萘普生）相比，天然、无毒副作用的姜黄素是更好的ＡＢ抑制剂，低剂量就可有效地抑制ＡＢ，阻止原纤维和寡聚体结构的形成。另外，姜黄素可能对Ａ８生成的上游因素有～定的抑制作用，姜黄素可直接抑制ＡＰＰ的ｍＲＮＡ的翻译，抑制ＡＰＰ的限速酶Ｂ一分泌酶的表达旧１。３．３姜黄素的抗炎作用ＡＤ主要发病机制之一是神经细胞的慢性神经炎症，Ｅｒｇ?１蛋白能诱导单核细胞趋化因子的表达，活化脑小胶质细胞和星型细胞造成神经元损害。姜黄素具有抑制ＡＢ诱导的Ｅｒｇ?１蛋白表达和抑制ＴＨＰ―ｌ单核细胞Ｅｒｇ一１ＤＮＡ结合活性，姜黄素通过对这些物质的抑制作用而降低神经元炎症反应唧】。姜黄素对多种炎症性疾病都具有治疗作用，并且对胃无明显刺激，对心血管及中枢神经系统亦无影响。因此，有望成为治疗包括ＡＤ在内的炎症性疾病的有效药物。３．４姜黄素的抗氧化作用氧化作用会引起细胞内活性氧（ＲＯＳ）水平的升高，细胞内本身的有氧代谢过程也会造成机体内ＲＯＳ堆积，ＡＢ积累会进一步引起神经元内氧化水平的失调，从而促使ＡＤ的发生。近年来的研究表明，姜黄素是一种新犁的抗氧化剂。姜黄素经口服后，在肠管的上皮细胞被吸收并转换成四氢姜黄素，经分子水平研究确证，Ｓｕｇｉｙａｍａ等¨¨认为四氢姜黄素捕捉自由基后，自身会降解成２一甲氧基邻羟基苯丙酸类化合物，此化合物和四氢姜黄素都具有比姜黄素更强的抗氧化能力。Ｐｒｉｙａｄａｒｓｉｎｉ等口副证实，姜黄索分子结构中的酚羟基在姜黄索的抗氧化活性中起决定性作用。研究结果发现姜黄索可能通过降低细胞内的活性氧水平，保护线粒体功能和调节细胞凋亡蛋白等途径保护皮层神经细胞的氧化损伤，提示姜黄素对于治疗包括ＡＤ在内与氧化应激有关的神经系统疾病具有潜在的应用价值¨“。３．５姜黄素对胶质细胞的作用神经胶质细胞是ＡＤ发病机制的一个重要部分。姜黄素具有亲脂特性，能通过细胞膜在细胞内发挥其生理作用，极小剂量的姜黄素能影响神经胶质的增生和分化。南加利福尼亚洛杉矶大学（ＵＣＬＡ）的研究发现，在大鼠神经胶质瘤Ｃ６－２Ｂ细胞分别应用不同浓度的姜黄素，神经胶质细胞增生停止，并分化为成熟细胞或凋亡。它对抑制胶质细胞增生具有剂量依赖性，即浓度越高抑制作用越强。姜黄素能降低星型细胞的标志酶?谷氨酰胺合成酶（ＧｌｕｔａｍｉｎｅＳｙ．一ｔｈｅｔａｓｅ，ＧＳ），并增加少突胶质细胞的标志酶２，３－环核苷酸磷酸二酯酶（ＣＮＰ）的合成，整体作用是减少星型细胞的增生，增加少突胶质细胞活性和分化Ⅲ１。巨噬细胞在免疫系统中起重要作用，它帮助机体对抗并有效清除外源性蛋白质。Ｚｈａｎｇ等Ⅲ１在ＡＤ患者体外实验发现姜黄素可以增强巨噬细胞吸收已经形成的ＡＢ能力。姜黄素能帮助巨噬细胞清除ＡＤ的淀粉样斑块，避免了ＡＢ在脑内的过量沉积ⅢＪ。３．６姜黄素的金属螯合作用金属能诱导ＡＢ聚集和毒性，并在ＡＤ脑组织中聚集。研究证明姜黄素与重金属相互作用，能防止这些金属引起的毒性作用睁¨。显微研究发现，在给予姜黄素的前提下，大鼠腹膜内注射醋酸铅，结果铅引起的神经元损害明显降低。另外，姜黄索能有效地与氧化还原活性金属如铁、铜和非氧化还原活性的锌结合，提示姜黄素抑制炎症损害是通过抑制金属诱导的ＮＦ―ＫＢ产生引起的旧’。３．７姜黄索对胆固醇的作用大量的流行病学研究显示高水平的胆固醇在ＡＤ的发病机制中起作用。而姜黄素具有降低胆同醇的作用，因此通过抑制胆固醇形成和降低血清过氧化物的聚集发挥对ＡＤ的有益作用。加例确诊为高脂血症的患者服用含５０％总姜黄素的姜黄醇提取物，能显著降低血清总胆固醇（ＴＣ）和甘油三酯（ＴＧ），姜黄醇提取物降ＴＧ的作用大于降ＴＣ的作用，因此使血清ＴＣ／ＴＧ比值增高。虽然姜黄醇提取物对高密度脂蛋白（ＨＤＬ）－Ｃ和载脂蛋白（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ａｐｏ）Ａ－Ｉ作用不明显，但能显著降低血清ＬＤＬ．Ｃ和ａｐｏＢ．１００的含量，使ＬＤＬ．Ｃ／ＨＤＬ－Ｃ比值降低和ａｐｏＡ．Ｉ／ａｐｏＢ．１００比值增高‘剐。４姜黄素对ＡＤ治疗的展望近年来，对ＡＤ的发病机制及其治疗策略取得了引人瞩目的进展，但是总的来说，安全有效、生物形容性好、具有预防或治疗Ａ８致神经退行性疾病功能的生物活性物质有待进一步的发现。迄今为止，还没有姜黄素明显不良反应的报道，只是大剂量服用时偶见胃肠道不适、皮疹、皮肤肿胀或过敏性皮炎等，通过以上研究说明，姜黄素是未来具有广阔前景的治疗ＡＤ的较好药物，但其生物化学机制有待进一步研究。５参考文献ｌＨａｒｔ―ＣｌＩ丑ＩＩｇ（Ｊ】．化学进展，２００６；１８（９）１１１９４－９．１７王洪权，胡海涛．阿尔茨海默病中钙的调节（Ｊ】．国外医学?医学地理分册。２００８；２９（１）：４＿８．墙孙林娟，周磊，杨文明．阿尔茨海默病药物治疗现状［Ｊ］．临床荟萃，２００７；２２（１）：７３矗１９ＦｒａｎｃｉｓＰＴ，ＮｏｒｄｂｅｒｇＡ。ＡｒｎｏｌｄｓＥＡｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｎｅｕｒｏｐｒｅｔｅｃｆｉｏｎ：ｄｏｔｈｅｙｐｒｏｖｉｄｅｂｅｎｅｆｉｔｓｉｎｖｉｅｗｏｆｅｈｏｌｉｎｅｓｔｅｍａｅｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｍｏｒｅｔｈａｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’８ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＰｈａｎｎａｅｏｌｓｃｉ，２００５；２６（２）：１０４－１１．蛳ＰｏｋｏｍａＬ，ＲｅｖｉｌｌａＡ，ＨａｖｅｌｉｎＪ，ｅｔ以Ｃａｐｉｌｌ田ｚｏｎｅｅｌｅｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓｄｅｔｅｒ－ｐＩｑ埔卜ｒｕｉｎａｔｉｏｎｏｆｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅａｔｉｖｅｓ：ｅｘｐｅｒｔｍｅｎｔｏｌｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｌｕｉ＆ａｎｄｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｄｅｓｉｇｎａｎｄａｒｔｉｆｉｃｉａｌｎｅｔｌｒａｌｎｅｔｗｏＡｏｐｔｉ谢ｉ砑土ｉ雠ｌ［Ｊ］．Ｅｌｅｅｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ。１９９９；２０（１０）：１９９３０７．Ｈｕａｎｇ，Ｚｋａｏ－Ｆｅｎｇｌｉａｎ导Ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄａｍｙｉｏｉｄ?Ｂｐｅ陋ｄｅｔａｕａｎｄ２１ＷａｎｇＲ．Ｔａｎｇｘｃ．ＮｅｕｒｏｐｍｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｕｐｅｒｚｉｎｅＡ：ａｎａｔｕｒａｌｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ０ｆＡｌｚｈｅｉｍ日’８ｃｂｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ：ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐａｎｄｌｉｎｋｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｂｄｉｓｅａｓｅ【Ｊ】，Ｎｅｕ．ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ】．ＪＡｈｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓ。２００９；１６（１）：１５－２７．２２嘲ｉ伊ａ１８，２００５；１４（１．２）：７１－８２．Ｔｕｐｐｏ２王华丽，于欣．中国阿尔茨海默病的流行病学现状［Ｊ）．中华全科医师杂志，２００６；５（６）：３５８－６０．３Ｄａｒｒｅｈ－ＳｈｏｒｉＴ，ＭｏｄｉｒｉＮ，ＢｌｅｎｎｏｗＥＥ．ＡｒｉａｓＨＲＴｈｅｍｌｅｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＡｈｈｅｉｍｅｒ’８ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｂｉ∞ｈｅｍＣｅｌｌＢｉｄ，２００５；３７（２）：２８９－３０５．Ｋ，露以ＴｈｅａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｗｉｎｉｎｅＥｖｓ／ｅａｐ－ｅｘｐｒｅａ－２３Ｇ∞『弩ｅ＾Ｊ，ＨｏｌａｉｎｇｅｒｉｓｉｎｃｒｅａｓｅｄａｎｄｔｅｒｏｌｅｍｉａｂｉｏｉｎａＲＭ，ＭｃｌｅａｎＣＡ，矗ａ／．ＡＰＰｉｎｔｒａｅｅｌｌｕｌａｒｄｏｍａｉｎｗｉｔｈｓｉｌｏｎ４ａｌｌｅｌｅｐｌａｙｓｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｓｓｉｏｎＡＤｔｈｒｏｕｇｈｈｉｇＩＩｐｒｏｔｅｉｎｓｏｌｎｈｌｅＡ１３ｉｓｒｅｄｕｃｅｄｄｉｅｔ．ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓ－ａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｌｍｔｙｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ８ｔｅｍｓｅ（Ｊ】．ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＡ百ＩＩｇ，ｗａｎｓｇｅｎｉｃｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆＡｈｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｍ－２００９：７３７７－９０．４Ｄｉｓ，２００４；１６（１）：１２４－３２．ｂＭ瑚ｌｃｅＡＤ．ＳａｈａｋｉａｎＢＪ．ＴｈｅｃｏｇｎｉｔｉｖｅｐｓｙｅｈｏｐｈａｒｍａｃｏｉｏｇｙｏｆＡｌｚｈｅｉ?２４ＢａｋｅｒＬＤ，ＳａｎｄｘａｍｕｒｔｉＫ，ＣｒａｆｔＳ，ｄｍｒ．１７ｂｅｔａ－ｅｓｔｒａｄｉｏｌｒｅｄｕｃｅｓｐｈｓ－唧’ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｆｏｃｕｓｏｎｃｋｄｉｎｅｒｇｉｃ叼磷蜘％（Ｊ］．ＮｅｕｒｏｃｈｅｍＫｅｓ，１９９９；２３（５）：７８７－９４．５李古才，尹端浊，夏娇云，等．阿尔茨海默病发病机制研究［Ｊ】．脑与神经病杂志。２００５；１３（４）：３０５－１１．‘ＡｔｗｏｏｄＣＳ，ＯｂｒｅｎｏｖｉｃｈｉｎｇｉｎｔｗｏｍＡｂｅｔａ４０ｆｏｒＨＲＴ－ｎａｉｖｅｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｗｍｌｍｗｉｔｈＭｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓ－ｅ４∞ｅ：ａｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ２３９－４４．ｓｔｕｄｙ［Ｊ）．ＡｍＪＧｅ由灯Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００３；“（２）：笛ＭｏｒｇａｎＣ，ＣｏｌｏｍｂｒｅｓＭ。ＮｕｎｅｚＭＴ，ｅｔ以Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｃｈａｍｅｌｅｏｎｗａｌｋ－ｙｌｏｉｄｉｎａｌｌｌ－ＭＥ。‰Ｔ，甜ａ／．Ａｍｙｌｏｉｄ―Ｂ：ａＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａ卵［Ｊ］．ＰｍｇＮｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００４；７４（６）：３２３－４９．ｗｏｒｌｄｓ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｔｒｏｐｈｉｃａｎｄｔｏｘｉｃ掣ｑ枷鹋０ｆａｍｙｌｏｉｄ?撕严镭，王红，刘国林．银杏叶制刺对老年痴呆临床前期全血Ｂｅｌ－２的影响（Ｊ】．临床荟萃，２０００；１５（１１）：５２２－３．２７ＹａｎｇＦ，ＬｉｍＢ［Ｊ］．ＢｍｉｎＲｅｓＲｅｖ。２００３；（４３）：１－１６．７ＴｏｒｒｅｉｌｌｅｓＦ。ＴｏｎｅｈｏｎＪ．ＰａｔｈｏｇｅｎｉｃｔｈｅｏｒｉｅｓａｎｄｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｏｆＧＰ，Ｂｅｇｌ姗ＡＮ，耐以Ｃｕｒｅｕｍｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆａｍｙ－ｉｎｖｉ―ｓｐｏｒａｄｉｃｆｏｒｍ２０３．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’８ｄｉｌ蝴∞（Ｊ］．ＰｒＤｇＮｅｕｍｂｉｏｌ，２００２；６６：１９１－ｂｉｄｂｅｔａｏｌｉｇｏｍｅｍａｎｄｆｉｂｒｉｌｓ，ｂｉｎｄｓｐｌａｑｕｅｓ，ａｎｄ础ｃｅｓａｍｙｌｏｉｄｖｏ（Ｊ】．ＪＢｉｄＣｈｅｍ，２００５；２８０（７）：５８９２踟１．８焦勇，杨频．金属与淀粉样Ｂ肽的相互作用：阿尔茨海默症的分子机制初探［Ｊ】．中国科学，２００ｒ７；３７（３）：２３５－４７．９徐荣波。董军．Ｂ璜！粉样蛋白在老年痴呆症发生发展中的作用及其机制［Ｊ］．第四军医大学学报，２００７；２８（１）：９１－４．１０ＶｉｎａＪ，ＬｌｏｒｅｔＡ，ＯｒｔｉＲ，ｄａＬＭｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｅｓ０ｆｔｈｅ蜘ｅａｔｍｅｎｔｏｆＡｌｚｈｅ－ｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅｗｉｔｈ勰孙小康，陈生弟．姜黄素抑制Ｂ淀粉样蛋白２５－３５诱导ＰＣＩ２细胞凋亡的实验研究（Ｊ］．上海医学，２００７；３０（１１）：８４３－６．剪张红梅，张雄，李昱．姜黄素对阿尔茨海默病中ＡＰＰ淀粉样酶切途径的调控作用［Ｊ］．２００９；２５（３）：３６１－６．３０ＰｅｎｄｕｒｔｈｉＵＲ，ＲａｏＬＶ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｌａｔ！ｔｏｒＥｅｇ?ｌｂｙａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ：ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ《ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｍｅ（Ｊ］．１Ｖｉｏｌ３１Ｃｕｒｅｍａｉｎ（Ｊ）．ＴｈｒｏｍｂｔｈｅＲｅｓ，２０００；９７：１７９－８９．ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅＡｓｐｅｃｔｓＭｅｄ，２００４；２５：ｌ１７－２３．ＳｕｇｉｙｍａＹ，ＫａｗａｋｉｓｈｉＳ，Ｑ孵№Ｔ，甜口Ｌｍｏｈ＇ｔｙｉｎＢ．ｄｉｋｅｔｏｎｅ１ｌ徐魏，黄汉昌，姜招峰．ＡＢ．Ｃｕ（ＩＩ）神经毒性及Ｃｕ（Ⅱ）螯合剂的缓解作用机制［Ｊ］．生命的化学，２００９；２９（４）：４８５－９．１２Ｚｏｕａｎｄｏｘｉｄｏｔｉｖｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｕｒｃｕｍｉｎ（Ｊ】．Ｂｉｏ．ｅｈｅｍＰｈａｒｍａｃａｌ。１９９６；５２：５１９－２５．３２ＰｆｉｙＢｄａｒｄｎｉＫＩ。ＭａｉｔｙＤＫ，ＮａｉｋＧＨ，ｅＩａ／．Ｒｏｌｅｏｆｐｈｅｎｏｌｉｃ０?ＨａｎｄＪ，ＫａｊｉｔａＫ，Ｓ嚼ｍｏｔｏＮ．Ｃｕ２＋ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｓｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ０ｆａｍｙｌｏｉｄＢ?ｇｄ，２００１；４０（１２）：２２７４－７．ｐｅｐｔｉｄｅ（１－４２）ｉｎｖｉ州Ｊ）．Ａｎ秽ｃｈ∞Ｉｎｔｉｎｄｕｃｅｄａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｍｅ￡ＩｌｙｌＢｎｅｈｙｄｒｏｇｅｎｏｆｏｎｔｈｅｆｒｅｅｒａｄｋａｌｒｅａｃｔｉｏｎａｎｄａｎｎｏｘｉｄａｎｔａｃｔｉｖｉｔｙ”ＳｕｚｕｋｉＫ，ＭｉｕｒａＴ，ＴａｋｅｕｃｈｉｔｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｃｏｐｐｅｒ（ＩＩ）ｏＲｆｉｎｅ－ｏｆａｍｙｌｏ／ｄｃｕｒｃｕｍｉｎ（Ｊ］．ＦｒｅｅＰａｄＢｉｄＭｅｄ，２００３；３５（５）：４７５－７８４．ｆｌ－ｐｅｐ￡ｉｄｅ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓ∞朱元贵，陈晓春，陈志哲，等．姜黄紊对皮层神经元氧化损伤的保护作用［Ｊ］．中国药理通报，２００４；２０（１０）：１１５３－７．３４Ａｎｌｂｅｇ矗ｏＩ【ａｒＳＳ，ＷｕＬ。ＡｌａｍｓｈａｈｉＫ，ｅｔａＬＣｕｒｅｕｍｉｎｐｅｎｄｅｎｄｙＣｏｍｍｕｎ，２００１；２８５：９９１－６．１４任琳，戴雪伶，姜招峰．金属离子与阿尔茨海默病的关系（Ｊ３．生命的化学，２００７；２７（１）：６４石．１５Ａｒｉｓｐｅｉｎｈｉｂｉｔｓｄ∞ｅ―ｄｅ－ａｎｄｇｒｏｗｔｈａｎｄｔｉｍｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙｎｅｕｒｏｇｌｉａｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎＮ，ＲｏｊａｓＥ，ＰｏｌｌａｒｄＨＢ．ＧｉａｎｔｍｕｌｔｉｌｅｖｅｌｃａｔｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓｆｏｒｍｅｄｂｙＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅａｍｙｌｏｉｄｂｅｔａ－ｐｒｏｔｅｉｎＡｂｅｔａ（１－４０）ｉｎｂｉｌａｙｅｒ笛嫩Ｌ，Ｆｉａｌａ（Ｊ】．ＮｅｕｒｏＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ融。２００３；２４：４６９－７３．Ｍ，ＣａｓｈｍａｎＪ，甜以Ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉ＆ｅｎｈａｎｃｅａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅ－ｍｅｍｂｒａｎｅｓ（Ｊ】．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｉｃ．ＵＳＡ，１９９３；９０：５６７－７１．１６张朝峰，杜会枝，杨频．阿尔茨海默病分子机制的离子通道假说ｔａ叩ｔａｋｅｂｙｒａｎｅｒｏｐｈａｇｅｓ０ｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ７ｓｄｉｓｅａｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪＡｌｚｈｅｉ―ｎ岫Ｄｉｓ，２００６；１０（１）：１．７．３６ＺｈａｎｇＬ，ＦｉａｌａＭ，ＣａｓｈｍａｎＪ，ｅｔａＬＣｕｒｅｕｍｉｎｏｉｄｓｅｎｈａｎｃｅａｍｙｉｏｉｄ－ｂｅｔａｕｐｔａｋｅｂｙｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｏｆ经疾病杂志，２００８；ｌｊ（１１）：１２９－３１．Ａｌｉｚｈｅｉｍｅｒ’８ｄｉｓｅａｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ（ＪＪ．ＪＡｌｚｈｅｉｍ－鲫鲍华英，陈荣华．姜黄素的研究进展（Ｊ】．国外医学?儿科学分册，２００３；３０（５）：２５４－６．［２０１０ｍ４－２０收稿２０１０－０８－０５修回】哪Ｄｉｓ．１０：１－７．３ｒ７ＭｕｒａｌｉｄｈａｒＬＨｃｇｄｅ，Ｐ．Ｂｈａｒａｔｈｉ，ｅｔ以ＣｈａｌｌｅｎｇｅｓｉｎＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＭｅｔ－ａｌＣｈｅｌａｔｉｏｎＴｈｅｒａｐｙＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ（Ｊ］．ＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓ。（编辑刘愉／张慧）２００９：１７：４５７螂．鲳王运良，韩冰．姜黄索对阿尔茨海默病的治疗作用［Ｊ］．中国神胃黏膜的增龄性变化研究进展殷于磊卢晨余波杜杰胃黏膜；增龄性变化［文献标识码】Ａ（文章编号】１００５－９２０２（２０１１）１５－２９９７－０３肖立郑松柏（复旦大学附属华东医院，上海２０００４０）【关键词】［中图分类号】Ｒ５７３胃黏膜由上皮、固有层、黏膜肌层构成，含有贲门腺、胃底腺和幽门腺三种管状外分泌腺体。在人体生长发育成熟后，胃黏膜随增龄而发生老化，了解胃黏膜老化的特点对正确认识老年人上消化道疾病具有重要意义。加‘８１。另两个前瞻性研究发现Ｈｐ阳性病人中萎缩性胃炎、肠化和异型增生的发生率增加，因此认为Ｈｐ慢性感染是预测胃萎缩发生的主要因素㈧１０１。另外，据Ｋｏｋｋｏｌａ报道，通过对有Ｈｐ感染的老年萎缩性胃炎病人的前瞻性随访，发现在根除Ｈｐ感染后，萎缩、肠化及炎症均显著好转…）。１胃黏膜形态的增龄性变化关于胃黏膜形态的增龄性改变曾有许多动物实验研究，２胃泌酸功能的增龄性改变１９２０年～１９８０年，曾多项研究报道认为老年人胃酸分泌大幅下降，但Ｈｐ的发现，使增龄、Ｈｐ、胃黏膜萎缩以及胃酸分泌功能之间的关系变得更为复杂。近来２０年来的许多研究表明，泌酸功能没有随年龄增高改变，甚至有些报告认为老年人胃酸分泌是增加的。日本学者发现在Ｈｐ阴性个体中，增龄对于胃酸分泌没有影响，在Ｈｐ阳性个体中，胃酸分泌随年龄增加而减少¨”。ｔＪｉｊｉｍａ发现，老年人胃酸分泌功能没有减退，相反。在Ｈｐ阴性的个体中反而有上升现象¨”。Ｈｐ感染造成泌酸减少有两个原因：（１）胃体的萎缩性胃炎，（２）释放的炎性介质（ＩＬ广１Ｂ和ＴＮＦ－ａ）会抑制壁细胞泌酸。另外刘懿等¨４’对ａｐ阳性胃炎患者杀菌治疗前后胃壁细胞超微形态及质子泵（Ｈ＋一Ｋ＋ＡＴＰ酶）ｍＲＮＡ基因表达情况的研究发现，Ｈｐ感染患者胃黏膜壁细胞分泌活性明显降低。根除Ｈｐ感染后胃黏膜壁细胞形态及泌酸功能均得以恢复。Ｈ＋一Ｋ＋ＡＴＰ酶ＢＮＡ的基因表达较治疗前升高，从而认为Ｈｐ通过下调壁细胞Ｈ―ＫＡＴＰ酶亚基的ｍＲＮＡ基因表达，而使得胃酸分泌减少。壁细胞是泌酸细胞，它通过壁细胞顶部分泌小管膜上质子泵（即Ｈ＋．Ｋ＋ＡＴＰ酶）的质子转运而实现其泌酸功能，Ｈ＋．Ｋ＋ＡＴＰ酶由催化ａ亚单位和糖基化Ｂ亚单位构成。Ｏｔ亚单位通过水解Ａ１１Ｐ为离子跨膜转运提供能量，Ｂ亚单位则主要负责全酶的装配。壁细胞受刺激分泌胃酸有两条细胞内通路，一条是细胞内钙离子增加，另一条通过组胺使细胞内ＣＡＭＰ增加。Ｓｅｔｓｕ－ｋｏ等发现老龄大鼠的Ｈ＋?Ｋ＋ＡＴＰ酶蛋白表达减少，并且ＣＡＭＰ通路可能更易受到衰老的影响ｕ”。目前此方面报道不多。另外，与胃酸密切相关的是胃蛋白酶，可能由于其在胃液Ｍａｊｕｍｄａｒ等…发现，２４月龄的大鼠较４月龄鼠的胃黏膜厚度高，但腺体高度降低３２％，腺体密度也下降（腺体个数．／ｅｍ３），且排列紊乱，腺腔大小不一，部分呈囊性扩张，上皮细胞分泌功能降低，体积变小，胞质内分泌空泡消失，黏膜固有层和黏膜肌层结缔组织大量增生伴有胶原化；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ等口１在大鼠中也观察到类似的现象；日本学者发现老年小鼠胃窦腺周围血管的基底膜增宽¨１；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ等认为，固有层胶原组织增生是胃黏膜老化的基本病理改变，因为这些胶原化增厚的结缔组织将上皮细胞与滋养脉管分隔开，影响氧及营养物质的扩散，从而导致腺体萎缩性变化和分泌功能降低，所以老化的胃黏膜厚度虽然增加，但腺体却是萎缩的。人体胃的增龄性改变曾被描述为萎缩性的，文献报道老年人的萎缩性胃炎发病率增加，在∞岁以上人群中发病率达５０％一７０％Ｈ剖。但是，胃幽门螺杆菌（Ｈｐ）慢性感染的发现使人们对此产生了疑问。在人群中，Ｈｐ感染率随着年龄的增长而增高。据调查，有胃十二指肠疾病的老年人群中感染率超过７０％，无症状的老年人群中约４０％一６０％有Ｈｐ感染哺１。日本学者曾开展了一系列研究，主要针对Ｈｐ感染的长期效应和它在胃的老年性改变（如萎缩、肠化）中所起的作用。一项大型的多中心研究发现，是Ｈｐ感染而非增龄本身引起萎缩性胃炎和肠化¨Ｊ。但是，在Ｈｐ阳性个体中，萎缩和肠化随年龄增长而增基金项目：上海市科委生物医药．医学引导科技项目（Ｎ仉０８４１１９６０１００）通讯作者：郑松柏（１９６３－），男，主任医师，教授，主要从事老年消化病的基础与临床研究。第一作者：殷于磊（１９６０?），男，主任医师，教授，主要从事临床病理工作。包含各类专业文献、生活休闲娱乐、高等教育、专业论文、幼儿教育、小学教育、外语学习资料、文学作品欣赏、各类资格考试、中学教育、92阿尔茨海默病发生机制及其治疗药物研究进展等内容。
　 1. . 阿尔茨海默病的发生机制及其治疗的研究进展阿尔茨海默病(Alzheimer‘s disease,AD)是老年痴呆症中最常见的类型, 是一种神经退行性疾病。1906 年首次报道此... 　治疗老年痴呆药物的研究进展摘要:老年痴呆症又称阿尔茨海默病 (Alzheimer's ...关键词:老年痴呆症;发生机制;治疗药物 前言:痴呆病(Dementia)是一种持续性的... 　精神抑制药可导致、加速、加重认知障碍(包括痴呆) 。 Ⅲ. 阿尔茨海默病治疗的研究进展 1 天然药物的治疗策略: AD 病的发病机制主要是海马和前脑基底部神经元脱失... 　 阿尔茨海默病药物作用靶位及其机制研究进展 阿尔茨海默病药物作用靶位及其机制研究...NFT) 和基底前脑胆碱能神经元丢失为主要病理改变, 目前已成为了发病率最高的... 　14 2 阿尔茨海默病发病机制中炎症反应的研究进展 实习生:华秋
药学院...药学院 摘 要 摘要:AD 的发病可能与 Aβ 沉积所致的慢性炎症有关,抗炎治疗... 　关键字:阿尔茨海默病;治疗现状;治疗展望。 阿尔茨海默...流行病学研究显示, 经常服用阿司匹林或消炎镇痛药的...更有助于深入理解 AD 的病理机制,其治疗 的关键是... 　 阿尔茨海默病研究进展_高等教育_教育专区。学年论文 阿尔茨海默病发病机制研究进展...参考文献 1 张骁 ,雍晓春 ,张韬 .阿尔茨海默病及其治疗药物最新研究进展 [J... 　 阿尔茨海默病的药物治疗研... 4页 1财富值 阿尔茨海默病发病机制的研... 3... 阿尔茨海默病的研究进展阿尔茨海默病的研究进展隐藏&& 阿尔茨海默病的研究进展程...}