2014年《国家基本药物临床应用指南（2012版）》&考试答案
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（）岁以上老年人（尤其是老年女性）对本品较为敏感，用药期间容易出血
艾司唑仑用于镇静时的用法是
氨茶碱的禁忌症不包括
氨基糖苷类抗生素对以下病菌作用强的是
氨溴素的不良反应不包括
奥美拉唑的不良反应中常见的是
丙酸睾酮的适应证是
病人出现急性心绞痛时，立即舌下含硝酸甘油1片，若不见效或不明显应该
不良反应会出现口干、口中金属味的药物是
不是抗变态反应药的主要不良反应的是
不是免疫系统用药的不良反应的是
不属于雷公藤多甘的适应证的是
垂体后叶注射液的禁忌证不包括
地高辛的适应症是
对血桨渗透压，起着决定性作用的是
对乙酰氨基酚的适应症是
防治佝偻病，骨软化病，婴儿手足搐搦症和龋齿的维生素是
酚酞可干扰酚磺酞排泄试验，使尿气变成
酚酞主要作用于
复方氢氧化铝应该
个别患者有门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶轻度升高的药物是
关于《国家基本药物处方集（化学药品和生物药品）2009》错误的是
关于《国家基本药物监床应用指南（化学药品和生物药品）2009》描述错误的是
关于阿托品的知应证，下列说法错误的是
关于氨茶碱与其他药物的相互作用，下列说法不正确的是
关于氨溴素的用法，下列说法不正确的是
关于处方的开具下列描述错误的是
关于处方权的获得下列描述错误的是
关于处方书写规则下列描述错误的是
关于服用特拉唑嗪的注意事项，下列说法错误的是
关于复方甘草制剂用法用量
关于高效利尿药呋噻咪的药理学说法以错误的是
关于国家基本药物描述错误的是
关于合理使用药物描述错误的是
关于红霉素软膏的说法，错误的是
关于甲状腺素片使用的注意事项，错误的是
关于接种脊髓灰质炎减毒活疫苗，下列说法正确的是
关于狂犬病描述错误的是
关于麻黄碱临床应用，错误的是
关于麻黄碱临床应用，错误的是
关于毛果芸香碱的描述，正确的是
关于咪康唑的描述不正确的是
关于平喘药的说法不正确的是
关于沙丁胺醇与其他药物的相互作用，下列说法不正确的是
关于咽炎的描述，错误的是
关于氧氟沙星的叙述，错误的是
关于药物不良反应描述错误的是
关于乙酰唑胺的描述，错误的是
关于镇痛药叙述错误的是
冠心病防治的基本准则包括
国家药物政策和国家基本药物制度的系统概念包括
患者受不良情趣影响，在接受治疗时产生各种不同的对抗或消极
患者受不良情趣影响，在接受治疗时产生各种不同的对抗或消极
甲地孕酮的适应症不包括
甲氧氯普胺的不良反应主要有
间羟胺用药后血压上升不明显须
拮抗氨苯喋啶的潴钾作用的药物是
金刚烷胺每日最后一次服药时间应在
金刚烷胺用于防治甲型流感病毒引起的
卡托普利宜在
抗结核药分为一线和二线两类的依据不包括
抗结核药物治疗的原则正确的是
抗帕金森病的药物在应用初期多数都有一些副作用，其中以
可用于紧急避孕的药物是
口服维生素C可干扰抗凝药的抗凝效果的日量为
老人多伴有血粘滞性增加，血脂偏高，血管硬化等，如大剂量使用本品，
利尿药的不良反应，不包括
联苯双酯24小时内可自粪便排出
磷霉素可能致血栓性静脉炎心悸的给药方法是
氯胺酮适用于
氯丙嗪的禁忌症包括
氯化钾的药物相互作用说法错误的是
麦角新碱与其他药物的相互作用，说法正确的是
慢性左心衰竭最早出现的症状是
美托洛尔治疗高血压的使用方法是
美西律的禁忌症包括
目前治疗精神障碍的主要方法是
诺氟沙星在中浓度最低的脏器是
喷托维林的不良反应为
普萘洛尔的禁忌证包括
普萘洛尔属于
青霉素G治疗梅毒时推荐的剂量为
全效杀菌剂不包括
炔诺酮的药理学作用不包括
绒毛膜促性腺激素的禁忌症不包括
乳酸钠林格注射液的成分不包括
乳酸钠林格注射液的禁忌症不包括
三苯双脒肠溶片的剂型为
沙丁胺醇使用时的注意事项中不正确的是
山莨菪碱口服不适用于
肾上腺素可运用于
肾上腺素皮下注射一般可维持
使用甲哨唑的注意事项，不正确的是
使用卡托普利时，应定期检查白细胞计数，最初3个月应每（）一次
世界卫生组织对合理使用药物的定义是
缩宫素的禁忌证不包括
他汀类药物宜在什么时间服用
他汀类药物作用有剂量依赖性关系，宜从哪种剂量始使用
通常所说的强心药是指
头孢菌素类的分代是按
外伤后，预防破伤风最可靠和最有效的方法是
维生素B1的药理学说法错误的是
维生素B2的药理学说法错误的是
胃肠解痉药一般不用于治疗
我国预防流行性脑脊髓膜炎主要使用的疫苗是
下列不属于BPH的并发症的是
下列不属于甲状腺素片适应证的是
下列不属于硫酸亚铁不良反应的是
下列不属于维生素B12不良反应的是
下列对普萘洛尔的使用方法，正确的是
下列对去甲肾上腺素使用方法，说法正确的是
下列关于成人氯苯那敏用法用量的说法，正确的是
下列关于对乙酰氨基酚的描述，错误的是
下列关于解毒药物的说法错误的是
下列关于局麻药分类错误的是
下列关于纳洛酮的说法，错误的是
下列关于右旋糖酣铁用法用量的说法，正确的是
下列关于右旋糖酣药物相互作用的说法错误的是
下列国家免疫规划用疫苗中不属于儿童常规接种疫苗的是
下列哪项不属于国家基本药物品种的遴选依据
下列哪种药物有首关效应
下列头孢氨苄无抗菌作用的是
下列选项不属于变态反应分型的是
下列选项不属于二甲双胍禁忌症的是
下列选项不属于肝素禁忌症的是
下列选项不属于凝血酶适应证的是
下列选项不属于氢化可的松的不良反应的是
下列选项不属于双嘧哒莫注意事项的是
下列选项不属于维生素K1适应症的是
下列选项不属于胰岛素的需要量，可能会增加病情的是
下列选项不属于右旋糖酣不良反应的是
下列选项不属于右旋糖酣适应症的是
下列选项关于阿司匹林治疗急性冠脉综合征的用法用量，正确的是
下列药物中属于长效避孕药的是
下列有关利多卡因的描述错误的是
下列属于硫酸亚铁禁忌症的是
下列属于普鲁卡因适应症的是
下列属于叶酸禁忌证的是
消化系统用药分类正确的是
硝普钠溶液的保存和应用不应超过
硝酸甘油舌下含服的使用方法
硝酸异山梨酯可用于
心绞痛发作，使用硝酸甘油时
心绞痛发作时，最常用而有效的药物是
心源性休克最常见的病因是
辛伐他汀常见的不良反应是
辛伐他汀用于治疗高胆固醇血症，调整剂量应间隔为
新斯的明对（）的作用较强
熊去氧胆酸的不良反应可能出现
溴已新的不良反应不包括
需给予饮水，以免发生高钠血证的口服补液盐的剂量是
需慎用法莫替丁的患者为
需要慎用的缩宫素的情况不包括
药师在为患者了放麻醉药品后，应对处方上的相关…登记的内容是
一般对（）使用氨基糖苷类抗生素比较安全
依那普利常见的不良反应是
依那普利治疗原发性高血压，维持剂量是
宜于复方磺胺甲恶唑片大剂量，长期应用时同服的药物是
以下不属于抗癫痫药物的是
以下关于芬太尼的描述不正确的是
以下关于麻醉药品的管理的错误的是
以下关于心理效应的说法错误的是
以下抗结核药物中要求空腹口服的是
以下使用苯唑西林比较安全的是
以下药物不良反应常见齿龈增生的是
以下药物不属于神经系统药物的是
以下药物属于亢微生物药物的是
以下属于青蒿素复合制剂的是
以下属于质子泵抑制药的是
异烟肼的作用特点错误的是
有机磷农药抑制的酶是
与苯巴比妥抗癫痫作用机制有关的是
在高辛的常见不良反应是
在高辛可通过胎盘屏障
在红细胞内转化为磷酸吡哆酫的是
在妊娠（）个月内，艾司唑仑有增加胎儿致畸的危险
诊断癫痫最重要的辅助检查方法是
主要用于根治间日疟的药物是
属于第二代H1受体拮抗剂的是
左炔诺孕酮主要药理学作用不包括
左氧氟沙星滴眼液，错误的是
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以上网友发言只代表其个人观点，不代表新浪网的观点或立场。第七节　需测定药物浓度进行监测的主要药物(药物,血药浓度,苯妥英,血清)
10:50:19&&&来源：[]&&&评论：&&
[第七节　需测定药物浓度进行监测的主要药物(药物,血药浓度,苯妥英,血清)]《临床生物化学》 > 第九章　治疗药物监测第七节　需测定药物浓度进行监测的主要药物
本章第三节已对需进行TDM的原因和药物作了概括介绍，下面我们将主要讨论目前认为迫切需要进行TDM之药物的药效学、药动学及检测方法的有关问题。一、强心甙类
强心甙是一类由植物中提取的甙类强心物质。目前供…… [关键词:药物 血药浓度 苯妥英 血清 茶碱 地高辛 免疫法]…
《临床生物化学》 > 第九章　治疗药物监测第七节　需测定药物浓度进行监测的主要药物
本章第三节已对需进行TDM的原因和药物作了概括介绍，下面我们将主要讨论目前认为迫切需要进行TDM之药物的药效学、药动学及检测方法的有关问题。
一、强心甙类
强心甙是一类由植物中提取的甙类强心物质。目前供临床使用的主要有毒毛花苷K、去乙酰毛花苷（西地兰）、地高辛和洋地黄毒苷。其中毒毛花苷K和西地兰起效快、消除也较快，药效维持时间短，仅有注射剂型供急症短期用药，一般不需进行TDM。洋地黄毒苷起效慢，消除也慢，临床少用。而地高辛起效及消除均居中，在需长期使用强心甙时，多选用地高辛。故下面只介绍地高辛的有关内容。（一）药效学及血药浓度参考范围治疗剂量的强心甙可选择性轻度抑制心肌细胞膜上Na+，K+-ATP酶，使心肌内的Na+更多地依靠Na2+/←→Ca2+交换排出，细胞内Ca2+浓度升高，Ca2+触发的心肌细胞兴奋-收缩耦联增强，产生心肌收缩性增强、心输出量增加、窦性节律降低、房室传导减慢等药理作用。临床上可用于慢性充血性心力衰竭、心房纤颤及心房扑动等的治疗。其主要毒性反应为多种心律失常，并可因此致死，还有中枢神经系统(Nervous System)及消化道症状等，均与血药浓度密切相关。地高辛的治疗血清浓度参考范围为0.8-2.0ng/ml（1.0-2.6nmol/L），安全范围极狭窄，当血清浓度超过2.0ng/ml后，80％以上病人都出现心律紊乱等毒性反应。但治疗心房纤颤和心房扑动时，多数病人可耐受2.0ng/ml甚至更高的血清浓度，因此时即是利用地高辛轻度中毒时产生的房-室传导阻滞等作用，减慢心室率，发挥治疗作用。（二）药动学不同强心甙类药物体内过程互异，用药途径也不同，这是造成起效有快有慢、维持时间长短不一的原因。地高辛以片剂和酊剂供口服，多用前者。口服后地高辛在胃肠道以被动扩散方式吸收。片剂的生物利用度约60％-80％，酊剂较高，可达80％-100％。影响片剂生物利用度的主要原因是制剂的崩解、溶出药物速度。因此，在长期使用地高辛时，最好能坚持用同一厂家同批号产品。血液中的地高辛约20％-25％与血浆蛋白结合，其分布属二室模型，8-12h转入消除相。只有在消除相，心肌与血药浓度的比值才较恒定。因此TDM取样时间应选在消除相内（至少服药后12h）。地高辛的表观分布容积约5-10L/kg体重。地高辛在体内消除主要是以原型药经肾小球滤过，或肾小管分泌排泄，仅约10％左右在肝通过水解、还原及结合反应代谢，另有7％左右处于肠肝循环。但在肾功能减退时，经代谢转化及处于肠-肝循环的比率可明显升高。治疗剂量下，地高辛在体内的消除属一级动力学。消除半寿期成人约36h（30-51h），儿童约30h（11-50h）。（三）其他影响血药浓度的因素除肝、肾、心脏及消化系统(digestive system)功能可影响地高辛体内过程外，同时使用奎尼丁、螺内酯（安体舒通）、呋塞米（速尿）、多种钙通道阻滞剂及口服广谱抗生素(antibiotic)，都可使地高辛血药浓度增加，特别是奎尼丁，可通过抑制地高辛的肾小管分泌排泄，使其清除率下降。有报道治疗量奎尼丁可使地高辛血药浓度升高达2.5倍，这是极其危险的。此外，甲状腺功能减退症患者血清地高辛浓度升高，心肌敏感性上升，也易出现中毒；低钾、镁、高钙血症均可使心肌对强心甙敏感性提高，有效血药浓度范围内即可出现心脏毒性。（四）检测技术地高辛的TDM一般均用血清作标本。虽然已证实唾液和血清地高辛浓度间有高度相关性，但如本章第一节所述，影响唾液药物浓度因素太多，而地高辛治疗浓度水平低，安全范围又太狭窄，故目前仍主张使用血清。取血时间如前所述，一般应在达稳态后（10天以上），并在服药后16h左右采集。但如果病人达稳态前即出现中毒表现，则应立即取血测定。由于地高辛的血清浓度过低，目前TDM常用的分析方法中，只有免疫化学法的灵敏度能满足其要求。当前商品化试剂盒有放射免疫和酶免疫两种，国内仅有前者生产。放射免疫法测定地高辛所用的标记物有3H和125I两种。前者半寿期长，试剂保存期长，但测定需昂贵的液闪计数仪，且易受样本中内源性物质化学发光或色淬灭干扰。125I标记试剂盒虽半寿期短，但测定只需用γ计数仪，并且不受上述内源性物质产生的干扰影响。放射免疫法均是多相体系，都存在分离结合和未结合标记药物的步骤。若用右旋糖包裹的活性碳吸附未与抗体结合的标记地高辛，则离心后上清液中的放射性代表与抗体结合的标记药物。而以双抗体法沉淀分离时，离心后上清液中的放射性代表未与抗体结合的标记地高辛。酶免疫试剂盒系以葡萄糖-6-磷酸脱氢酶为标记物的均相体系，无放射污染，并可省去分离步骤，操作简便，还可利用自动生化分析仪实现自动检测。放射免疫法的灵敏度可达0.3ng/ml，酶免疫法为0.5ng/ml。两种方法间存在极好的相关性（r＞0.9）。变异系数各实验室报告不一，在治疗浓度范围内大多可控制在10％以下。但无论用何种免疫法面临的主要问题都是特异性易受干扰。现已知地高辛的某些尚有部分活性的不全水解代谢物以及无活性的代谢物二氢地高辛、洋地黄毒苷、去乙酰毛花苷（西地兰）等其他强心甙药，螺内酯的某些极性代谢物，内源性皮质激素等，与地高辛抗体有程度不一的交叉免疫性，特别在特异性差的抗体更明显。
二、抗癫痫(epilepsy)药
抗癫痫(epilepsy)药是一类可通过不同作用机制，控制癫痫(epilepsy)发作的药物。现在临床应用的主要有苯妥英、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺、氯硝基安定、丙戊酸钠等，大多需进行TDM。下面以本类药中最常使用，也是最迫切需要进行TDM的苯妥英为例，介绍有关TDM的知识。（一）药效学及血药浓度参考范围苯妥英可通过对大脑神经元胞膜的稳定作用，及增强中枢抑制性递质γ-氨基丁酸作用，阻止大脑异常放电的扩散，用作治疗癫痫(epilepsy)大发作的首选药物。对局限性或精神运动性癫痫(epilepsy)亦有效，还用于治疗室性心律失常，特别是强心甙中毒所致，也用于多种外周神经痛的治疗。治疗癫痫(epilepsy)时，需长达数年用药，临床只能根据癫痫(epilepsy)是否发作判断疗效。现已确定，苯妥英钠的治疗作用及不良反应中常见的小脑-迷路症状、精神异常、多种抽搐等毒性反应，以及牙龈增生等，都与血药浓度相关。苯妥英治疗血清浓度参考范围为10-20μg/ml，最小中毒浓度约25μg/ml。（二）药动学苯妥英以其钠盐供临床使用。口服后，苯妥英以被动扩散方式经小肠吸收，吸收缓慢，平均约8h（6-12h）达峰浓度。其生物利用度受制剂质量影响大，但一般均可达90％左右。血液中的苯妥英约90％与白蛋白结合。苯妥英可迅速分布至全身，属一室分布模型，其表观分布容积为0.5-0.7L/kg体重。苯妥英在体内的消除仅2％以原型从肾排泄，绝大部分经肝细胞生物转化为无活性的代谢物后再排出。苯妥英为肝药酶诱导剂，长期使用可因此加速自身的代谢转化。在治疗浓度范围内，苯妥英存在消除动力学方式的转换，当血药浓度在10μg/ml以下时，一般按一级动力学方式消除；但超过此浓度时，大多数个体转换为零级消除动力学，故其消除半寿期不恒定，随血药浓度而变。成人大多波动在15-30h，儿童为12-22h。文献报告我国癫痫(epilepsy)患者Vm均值约为400mg/d，Km均值约5.6mg/L左右。（三）其他影响血药浓度因素苯妥英与血浆白蛋白结合率高。老年人、妊娠晚期、肝硬化、尿毒症等时，血浆白蛋白减少，同时服用可与苯妥英竞争白蛋白结合位点的药物丙戊酸钠、保泰松、水杨酸类、磺胺类等以及较高浓度的尿素、胆红素等内源性物质，均可使苯妥蛋白结合率下降，游离药物浓度升高而总浓度无变化。若对测定苯妥英总浓度的结果进行分析解释时，必须考虑上述影响。此外，服用苯妥英期间若同时使用了苯巴比妥、酰胺咪嗪、利福平等肝药酶诱导剂，异烟肼、氯霉素等肝药酶抑制剂，可使苯妥血药浓度降低或升高。肝功能损害者，因对苯妥英生物转化受损，亦可致血药浓度升高,半寿期延长。（四）检测技术苯妥英TDM通常以血清为标本。由于唾液中苯妥英浓度依据唾液与血浆pH差值对苯妥英解离的影响进行校正后，与血清游离血药浓度接近，也可考虑采用。由于苯妥英在治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换，除用药速度（剂量/日）恰等于按第二节中(28)式计算的结果外，无稳态可言。但一般取血仍参照一级消除动力学原则，用药或改变剂量后10天以上服药前取样。测定苯妥英可用光谱法、HPLC及免疫化学法，分别介绍于后。⒈分光光度法有多种方法报告，其中较成熟的是衍生化后紫外检测法。其原理是将标本调节至pH6.8后，以二氯甲烷提取及沉淀蛋白，再转溶于NaOH溶液，加KmnO4再加热，使苯妥英氧化为吸光值大的二苯酮衍生物，再以环已烷提取，247nm紫外光比色定量。本法灵敏度、线性范围、重复性均可满足TDM要求，但虽然反复多次提取，仍无法完全排除代谢物干扰。⒉HPLC法用HPLC检测苯妥英，除具有灵敏度、特异性、重复性均佳的优点外，由于抗癫痫(epilepsy)药常合并用药，本法则可对多种抗癫痫(epilepsy)药同时检测，是其特有的长处。文献报告方法很多，国内也有实验室建立了可同时检测苯妥英、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺和去氧苯比妥5种抗癫痫(epilepsy)药的HPLC-UV内标法。该法以5-乙基-5甲基-苯巴比妥酸为内标物，ODS柱为固定相，流动相由乙腈：甲醇：水（9：37：54）组成，254nm紫外光检测。当流速在2ml/min时，可在8min内完成对上述5种抗癫痫(epilepsy)药及内标物的色谱分离、检测。5种药物的线性范围均可覆盖治疗及中毒血清浓度水平，灵敏度都在2μg/ml以下，变异系数在5％左右，可满足TDM的要求。⒊免疫化学法供检测苯妥英及其他常用抗癫痫(epilepsy)药的放射免疫、酶免疫、荧光免疫检测试剂盒均有市售，以后两种特别是酶免疫为多。无论何种免疫法均与HPLC法有极好的相关性，结果可比性也高。此外，前面已介绍，应用酶辅基标记免疫分析技术，已制成供苯妥英检测用试条。试条虽然使用方便，但定量较粗糙，必要时仍应考虑较精确的方法。由于苯妥英在治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换，在制定或调整用药方案时，应按非线性动力学的有关参数（Vm、Km）及公式处理（参见本章第二节）。此外，对苯妥英等非线性动力学消除的药物，还可用以下两种方法处理。⑴给病人分别试用两种不同给药速度R1和R2（剂量/日）：各自在连续用药2周以后的某次用药前，或用药后相同间隔时间取血，测得的血药浓度C1和C2可视做各自给药速度所达到的稳态浓度，用下列公式求得较准确的Vm、Km，再用第二节中的式(28)计算出欲达所需稳态浓度应该使用的给药速度。⑵先试用一给药速度R1，2周后某次用药前取血，测得浓度C1，利用群体Km均值及上面介绍的公式求得Vm，再按式(28)计算出欲达所需稳态浓度的较合理用药速度R2。达稳态后再进行监测，如果仍不满意，则根据已获得的R1、R2及相应的C1、C2，按前面⑴中介绍的方法处理。需要强调的是，无论用何种可靠的方法测定苯妥英浓度，也不论用什么方法调整剂量已达到理想的稳态浓度，由于影响苯妥英血药浓度因素多，又需长达数年连续用药，因此应该坚持定期监测血药浓度，及时发现变化，作出调整。
三、治疗情感性精神障碍药
（一）三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药是目前治疗抑郁症的主要药物，包括丙咪嗪、去甲丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、多虑平等。⒈药效学目前倾向于认为，该类药物可通过抑制脑内突触前神经细胞膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，增加突触间隙内上述单胺递质的浓度而发挥抗抑郁症作用。常见不良反应包括M胆碱受体阻断作用所致的阿托品样副作用，以及体位性低血压、严重的心律紊乱、心力衰竭、抽搐、昏迷等毒性反应。其治疗作用和毒性反应均与血药浓度密切相关。⒉药动学及血药浓度参考范围该类药物脂溶性高，口服后吸收快而完全，但因首过消除强且差异大，故生物利用度不一。血液中的三环类抗抑郁药90％左右与血浆白蛋白、脂蛋白、α1-酸性糖蛋白结合，游离药物能迅速分布至各组织。该类药物绝大部分需在肝脏经过去甲基化、羟化及结合反应代谢后，由肾脏排泄。其中丙咪嗪、阿米替林、多虑平的去甲基化代谢物，都有和原药同样的药理活性，并且去甲丙咪嗪、去甲替林本身也为三环类抗抑郁药。在常用剂量下，该类药物消除均属一级动力学。但对代谢物仍有药理活性者，判断药效持续时间不能仅凭原型药的消除半寿期。同样评价生物利用度时，也应考虑这点。常用三环类抗抑郁药的药动学参数及血药浓度参考范围，参见表9-2。特别要指出，本类药中多数血药浓度存在特殊的“治疗窗”（thera-peuticwindow）现象，即低于“治疗窗”范围无效，而高出此范围不但毒副作用增强，并且治疗作用反下降。表9-2 常用三环类抗抑郁药药动学参数及参考血药浓度范围丙咪嗪去甲丙咪嗪阿米替林去甲替林多虑平生物利用度（％）26-6833-6856-7046-5617-37血浆蛋白结合率（％）89-9490-9382-9693-96＞90表观分布容积（L/kg）9-2126-426-1014-2212-28原型药半寿期（h）10-1613-2310-2018-4411-23治疗血清浓度（μg/L）150-300*150-300150-250*50-20030-150*中毒血清浓度（μg/L）＞500*＞500＞500*＞500＞500**原型药和有活性的去甲基代谢物总浓度⒊检测技术一般均以血清为检测标本。取样时间应在达稳态后任一次用药前，以测定其稳态谷浓度（Css）min。抗凝剂、某些塑料试管及橡胶塞中的增塑剂，可改变该类药物在红细胞和血浆中的分配比，应避免使用。玻璃器皿可对该类药物产生吸附，采用同一批号玻璃器皿并置于已烷；正丙烷（99：1）的溶液或超声处理，可减少吸附及吸附差异产生的干扰误差。聚丙烯制作的器皿吸附最小，可考虑选用。由于三环类抗抑郁药中不少需同时测定其活性代谢物浓度，故以HPLC及GC最为适合，以前者多用。共同测定步骤为碱化血清后，以含有一定浓度内标物的适宜有机溶剂提取，并沉淀蛋白质。移取有机相挥发干，以流动相重溶残留物，取样上柱进行色谱分析。色谱系统大多采用反相，但也有使用正相离子对吸附色谱的。一般都用紫外检测器。由于丙咪嗪及去甲丙嘛嗪本身即有较强的荧光活性，单独测定这两种药可使用荧光检测器，提高灵敏度及特异性。三环类抗抑郁药化学结构相似，建立的检测方法大多可通用于该类药物的各种药品分别或同时分析。现也有供本类药物免疫化学法检测的试剂盒，操作简便、灵敏度高，并与HPLC法有较好的相关性。主要不足之处是同时服用的三环类抗抑郁药间，以及N-去甲基化等代谢物与原型药间，存在交叉免疫反应，干扰测定。对亦要求同时测定有活性的去甲基化代谢物的阿米替林、丙咪嗪及多虑平单独使用时，使用免疫化学法测定较适合。（二）碳酸锂⒈药效学及血药浓度参考范围Li+可抑制脑内去甲肾上腺素的释放，促进其被再摄取，从而降低突触间隙的去甲肾上腺素浓度；Li+还可抑制α1-肾上腺受体激动后胞内信使物质的产生，发挥抗躁狂症作用。碳酸锂过量中毒时可出现意识障碍、肌颤、共济失调、抽搐及低血钾所致的多种心律失常，严重者可致死亡。Li+的治疗作用及毒性反应与血清浓度关系密切，安全范围狭窄。为便于比较评价血清Li+浓度，在TDM中规定在距前晚服药后12h的次晨取血，测得的血清Li+浓度称12小时标准血清Li+浓度（12h-stSLi+）。12h-stSLi+治疗参考范围为0.8-1.3mmol/L，最小中毒12h-stSLi+参考值1.5mmol/L。⒉药动学锂盐口服后在胃肠道吸收迅速、完全，不存在首过清除，其生物利用度几乎接近100％。血Li+与血浆蛋白无结合，呈二室分布模型，分布半寿期约1h。中央室表观分布容积约0.2-0.25L/kg，总表观分布容积均值为0.79L/kg。Li+不被代谢，其消除几乎全部通过肾脏排泄，消除半寿期约20h左右，受肾功能影响大。⒊其他影响血药浓度因素Na+摄入不足可降低Li+排泄，升高血Li+浓度。高Na+摄入则产生相反影响。肾功能减退及肾血流量减少的病症，如充血性心衰、高血压亦可减少Li+的肾排泄，升高血Li+浓度。同时使用茶碱、咖啡因、螺内酯、乙酰唑胺、碳酸氢钠等药物，可促进Li+浓度；而噻嗪类、呋塞米（速尿）等利尿药则有相反作用。⒋检测技术锂盐的TDM多以血清为标本。如前所述，通常在达稳态后距前晚末次用药12h的次晨取血，测定12h-stSLi+。Li+以主动转运方式进入唾液，唾液中Li+浓度为血清的2-3倍，对同一个体则该比值相对恒定。因此，在确定具体病人二者比值后，可考虑用唾液为标本进行TDM。但唾液Li+浓度影响因素多，测定唾液Li+浓度供TDM是否可靠，尚有分歧。Li+为简单的金属离子，使用的检测方法有火焰发射光谱和原子吸收光谱法。后法需昂贵的原子吸收分光仪，且在Li+测定上较前法无明显优点。火焰光度计一般临床检验室均具备，在Li+测定上存在灵敏度高（0.3pg/ml）、线性范围、重复性好（C·V＜5％）、操作简便的优点，故多用火焰发射光谱法。该法原理为标本适当稀释后（通常1：100），引入雾化器喷射到火焰中原子化。Li+吸收热能后跃迁到激发态，当回复到基态时发射出特有的670.8nm光波，检测该光波强弱定量。本法的干扰主要来自：①标本中的钙、锶和钠离子，前两种元素均可在670.8nm发射带状光谱，为此要求火焰光度计的单色系统可靠；②标本与标准液的粘度、表面张力等物理性质差异，可采用稀释标本，并使标准液其他成分尽量与标本一致来克服；③火焰波动造成的干扰，通过采用双光束内标型，以钾做内标物，可在一定程度上排除这种干扰。
茶碱通常制成氨茶碱等水溶性较高的盐类供药用，但在体内均解离出茶碱发挥作用，故不论何种制剂，TDM检测对象均为茶碱。下面以氨茶碱为代表讨论。（一）药效学及血药浓度参考范围茶碱可抑制细胞内磷酸二酯酶，使β肾上腺素受体激动产生的胞内信使物质cAMP分解代谢受阻而堆积，出现类似β肾上腺素受体激动样作用。临床上主要用于预防和治疗支气管哮喘，治疗早产儿呼吸暂停等。此时，其他β肾上腺素受体激动样作用便成为不良反应，严重者可出现躁动、抽搐等中枢神经兴奋症状，以及多种心律失常及严重呕吐等毒性反应。茶碱的治疗作用、毒性反应与血药浓度关系密切。茶碱的治疗血清浓度参考范围为儿童及成人10-20μg/ml，新生儿5-10μg/ml；最小中毒浓度参考值为成人20μg/ml，新生儿15μg/ml。其安全范围甚狭窄。（二）药动学氨茶碱口服后，茶碱可迅速而完全经胃肠道吸收，约2.5h达峰浓度。成人生物利用度接近100％。茶碱血浆蛋白结合率约56％，可迅速在体内达分布平衡，但部分个体呈二室分布模型。成人表观分布容积约0.5L/kg，新生儿及早产儿增大。茶碱约90％由肝脏代谢，仅8％左右以原型从肾脏排泄。消除半寿期成人均值约6h（3-13h），儿童较短，约3.5-6h，新生儿却长达15~37h。但在15％左右病人，茶碱在治疗血药浓度范围上限可发生转化为零级消除动力学。（三）其他影响血药浓度因素吸烟、高蛋白低糖饮食、同时使用苯巴比妥、利福平等肝药酶诱导剂，可促进茶碱消除。充血性心衰、肺心病、肝硬化，以及合并使用异烟肼、红霉素、西米替丁等肝药酶抑制剂，可使茶碱消除减慢，血药浓度升高。（四）检测技术茶碱TDM通常用血清为标本。唾液与血清茶碱浓度有极佳的相关性（r＝0.99），唾液浓度约为血清浓度的50％，接近于游离血药浓度，需要时也可选用。取样多在达稳态后（通常5天以上）给药前进行，测定稳态谷浓度。茶碱目前常用免疫化学法、HPLC及紫外光度法检测。其中免疫法多为均相酶放大免疫法（EMIT），荧光偏振免疫法（FPIA），亦有放射免疫法试剂盒，均可实现自动化检测。与苯妥英一样，也有以同样原理制成的试条供茶碱TDM。茶碱的HPLC检测各种实验室具体方法不尽相同，但大多采用反相HPLC，以β-羟乙基茶碱或8-氯茶碱为内标，紫外检测器λ＝275nm（茶碱最大吸收波长）检测。为排除标本中可能存在的与茶碱有相近光吸收峰的某些半合成青霉素、头孢菌素的干扰，样本应以适当方法提取。此外，为保证能分离可能存在的因食入或茶碱代谢生成的其他甲基黄嘌呤衍生物，如咖啡因、可可碱、二甲基黄嘌呤等，在建立方法时即应适当调整流动相，并进行必要的干扰实验证实。紫外光度法较成熟的是双波长法。其原理为酸化标本并以有机溶剂提取，再反提至0.1mol/LNaOH溶液中，以氯化铵调节至pH10左右。分别在275nm及300nm测A275和A300，以A275-A300差值作为茶碱的吸光度。该法分别酸化标本提取及反提回碱液中，可排除不少药物及其他杂质的干扰。将比色液pH调至10，茶碱吸收峰不变，但可使有相近吸收峰的巴比妥类峰转移而得以排除，并以A300作为样本底吸光度值。经过上述改进，本法灵敏度、特异性都有较大提高，在2-80μg/ml范围内存在极好的线性关系，回收率95％-102％，重复性良好（CV在4％-7％），并与免疫法、HPLC有很好相关性。本法的主要不足之处是不能排除HPLC法中提及的其它甲基黄嘌呤衍生物干扰。但由于本法不需特殊，且能基本满足临床TDM的要求，仍不失为可供选用的一种方法。此外，在HPLC和紫外光度法中，若以氨茶碱配制标准液时，应注意是每2分子茶碱与1分子乙二胺成盐，故需将氨茶碱重量乘以0.79，正确换算成茶碱重量。在茶碱TDM中，当发现血药浓度明显高于测算值时，应警惕转换为零级消除动力学，即呈非线性动力学消除的可能。
五、抗心律失常药
抗心律失常药可通过不同作用机制，改变心肌细胞的自律性、传导性、动作电位时程、有效不应期等电生理特性，用于治疗各种心律失常。显然，药物所致上述心肌电生理特性过度改变，将导致新的心律紊乱，因此这类药大多安全范围狭窄。由于心肌血液供应丰富，该类药血清浓度较能反映靶位浓度，并大多与治疗作用和毒性反应，特别是心脏毒性相关。用本类药物治疗的疾病，往往存在循环、肝、肾功能改变，将对该类药的体内过程产生影响。而本类药中普鲁卡因胺、利多卡因等的代谢物仍有药理活性，此外本类中某些药物代谢上存在强、弱代谢型的遗传多态性（polymorphism）。基于上述原因，本类药物大多需进行TDM。由于篇幅限制，我们仅将该类药中目前公认应进行TDM的药物药动学参数、检测方法总结于表9-3，供参考。还应指出，某些情况下心电图对这类药物也为一有效监测手段，但不能替代TDM；反之，TDM的结果也应结合心电图改变及其他临床表现，作出解释和判断。表9-3 需进行TDM的抗心律失常药药动学参数、血清浓度及检测方法普鲁卡因胺利多卡因异丙吡胺奎尼丁口服生物利用度（％）75-95/72-9470-90血浆蛋白结合率（％）11-2143-5920-6560-82总表观分布容积（L/kg）1.6-2.40.7-1.50.5-1.71.5-3.0消除半寿期（h）2.7（强乙酰化型）1.87.86.25.2（弱乙酰化型）治疗血清浓度（μg/ml）10-302-52-52-5最小中毒浓度（μg/ml）30*976常用检测方法HPLCHPLCHPLCHPLC、免疫法免疫法**免疫法免疫法荧光光度法*普鲁卡因胺＋活性代谢物N-乙酰普鲁卡因胺总浓度**有分别供检测普鲁卡因胺和N-乙酰普卡因胺盒
六、氨基甙类抗生素(antibiotic)
氯基甙类抗生素(antibiotic)包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素等。该类药物化学结构相似，体内过程相近，作用原理及抗菌谱相同，检测方法可通用。除用于抗结核治疗外，目前以庆大霉素最常用，下面将以庆大霉素为例，介绍该类药TDM的有关问题。（一）药效学及血药浓度参考范围庆大霉素等氨基甙类抗生素(antibiotic)对敏感病原体蛋白质合成的各个阶段均产生干扰，有较强的杀菌作用，广泛用于多种需氧革兰氏阴性杆菌、某些革兰氏阳性球菌感染的治疗，亦是主要的抗结核药。但可产生第八对脑神经损害、肾损害、神经-肌肉接点阻断等毒性反应和过敏反应。其治疗作用及毒性反应与血清浓度关系密切，并且安全范围狭窄。庆大霉素血清治疗浓度参考范围为0.5-10μg/ml，最小中毒浓度参考值为12μg/ml。（二）药动学氨基甙类抗生素(antibiotic)为强极性碱性药，主要为肌肉或静脉注射用药。肌肉注射后吸收迅速完全，可在1h内达峰浓度。由于极性大，该类药与血浆蛋白结合率低（除链霉素外，大多＜10％），并主要分布在细胞外液中。庆大霉素的表观分布容积成人约0.25L/kg，儿童可增至0.5L/kg或更高。该类药物几乎全部以原型药从肾小球滤过排泄，故其消除属一级动力学，并受肾功能影响大。肾功能正常者庆大霉素消除半寿期约为1.5-2.7h。（三）其他影响血药浓度因素心衰、肾疾患影响该类药自肾小球滤过排泄，是影响血药浓度的主要因素，肾功能较正常下降10％即导致该类药半寿期延长。由于该类药主要分布于细胞外液，因此儿童特别是新生儿、烧伤后利尿期前，均可使表观分布容积明显增大，半寿期延长，而失水则产生相反影响。接受血液透析者，可加速该类药消除。（四）检测方法氨基甙类抗生素(antibiotic)TDM一般均用血清。若用血浆，由于该类药可和肝素形成复合物，故不能用肝素抗凝。该类药物检测方法包括微生物法、HPLC及免疫化学法。微生物法如本章第二节所述，已较少应用。HPLC测定氨基甙类抗生素(antibiotic)，大多需复杂的衍生化反应引入荧光基团，以荧光检测始能达到所需灵敏度，也少用。由于本类药物内几无代谢，故不存在代谢物干扰，尤其适用于免疫法检测。目前已有多种放射免疫、荧光免疫、酶免疫盒供庆大霉素等氨基甙类药TDM用。免疫法特别是荧光免疫和酶免疫法，操作简便，并可实现自动检测。但某些免疫试剂盒抗体特异性较差，在氨基甙类药物间存在交叉免疫性，虽然临床中两种氨基甙类药合并使用可能性不大，但在解释结果时仍应考虑排除这种可能。
七、环孢素A
（一）药效学及血药浓度参考范围环孢素A为高脂溶性肽类大分子药物，可通过对免疫应答过程多环节的作用，选择性抑制辅助性T淋巴细胞（TH）的增殖及功能，产生免疫调节作用，用于器官移植后的抗排斥反应，及多种自身免疫性疾病的治疗。该药虽较其他免疫抑制剂毒性作用少，但仍存在肝、肾损害、震颤、高血压等毒性反应。环孢素A的治疗作用、毒性反应与血药浓度关系密切，安全范围窄。本药又大多供长期预防性用药，而肾、肝毒性在肾、肝移植时，难以和排斥反应区别。鉴于上述原因，环孢素A需进行TDM。免疫法测得环孢素A的全血治疗浓度参考范围为0.1-0.4μg/ml，最小中毒浓度参考值0.6μg/ml。（二）药动学环孢素A的体内过程随移植器官种类而变，肌肉注射吸收不规则，口服吸收慢而不完全，约4h达峰浓度。利用度随移植物不同而有差异，大多为30％左右。该药在血液中几乎全部与蛋白结合，与血细胞（主要为红细胞）结合部分约为与血浆蛋白结合的2倍。环孢素A的分布呈多室模型，并易分布至细胞内。表观分布容积个体差异大，平均约4L/kg。其几乎全部经肝脏代谢为10余种代谢物，再由肾或胆道排泄。消除半寿期随病理状态而变，肝功能正常者约4h左右，亦有长达数十小时者。（三）检测技术由于上述血细胞结合特点，本药的TDM多主张用肝素抗凝，作全血浓度测定。取样时间通常在达稳态后用药前，以测定稳态谷浓度。供该药测定的方法为HPLC和免疫法。两法灵敏度、线性范围、重复性均可满足要求。免疫法早年多用放射免疫法，新近已有荧光免疫试剂盒问市。但免疫法主要问题仍是代谢物可与发生交叉结合反应造成干扰，故其结果高于HPLC法，甚至可高出数倍。用乙醚提取预处理可减少这类干扰。HPLC法特异性高，重复性好，但色谱条件要求高，耗时，较难普及推广。
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