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慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺病
chronic obstructive pulmonary disease
&&& 1．定义&& 慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，简称COPD)是一种具有气流受限特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常反应有关。主要包括和。2006年版&慢性阻塞性肺病全球倡议&(global initiative for chronic obstructive lung disease，简称GOLD)指出，COPD是可防可治的疾病。&&&&2．病理生理改变&& 气体陷闭(air trapping)和过度充气(hyperinflation)是COPD患者的主要病理生理学异常。导致气流受限的病理生理异常有两类：&&& &&&&①不可逆性的改变，如气道的纤维化和狭窄，保持小气道开放的肺泡支撑作用消失和由于肺泡的破坏，弹性回缩力消失等；&&& &&&&②可逆性的改变，包括支内细胞，黏液和血浆渗出物的聚积，外周和中央气道平滑肌收缩与运动期间的动态过度充气等。&&& 如图2-1所示，气体陷闭可导致COPD患者的、运动耐力减低和生活质量的下降。诊断思路&&& &&&&(一)病史要点&&& 1．症状&&& (1)：通常为首发症状。初起呈间歇性，早晨较重；以后早晚或整日均有，但夜间不显著。少数病例不伴咳痰。部分病例虽有明显的但无症状。&&& (2)咳痰：以少量白色黏液或浆液泡沫痰为主，部分病例清晨痰较多。急性发作期常有脓性痰。&&& (3)气短或：是COPD的标志性症状，也是使患者不安、导致其就诊的主要原因。早期仅于劳力时出现气短或，以后逐渐发展为静息性气短或，呈慢性进行性加重过程。&&& (4)喘息和胸闷：仅见于部分症状较重的COPD患者，多与呼吸费力、肋间肌等容性收缩有关。&&& (5)全身性症状：部分病情较重的COPD患者可出现体重下降、食欲减退、外周和功能障碍、精神和(或)等全身症状。&&& 2．病史特征&&& (1)吸烟史：COPD患者多数有长期大量吸烟史，包括主动吸烟和被动吸烟史。&&& (2)职业性或环境有害物质接触史：如较长期粉尘、烟雾、有害颗粒或有害气体接触史。&&& (3)家族史：COPD有家族聚集倾向。&&& (4)发病年龄与好发季节：COPD多见于中老年人，秋冬寒冷季节好发，常有反复呼吸道及急性加重史。&&& (5)史：COPD后期出现低氧血症和(或)高碳酸血症，可并发和右心衰竭。&&& (6)在不同病期COPD患者的I临床表现不尽相同：COPD急性加重期时，患者在短期内、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，可伴等明显加重的表现；COPD稳定期时，、咳痰、气短等症状稳定且轻微。&&& &&&&(二)查体要点&&& (1)COPD患者早期体征多不明显。&&& (2)体征是COPD的典型体征。&&& &&&&①和：前后径增大，呈桶状，剑突下胸骨下角(腹上角)增宽、腹部膨凸；呼吸变浅、频率加快；辅助呼吸肌(如角斜肌、胸锁乳突肌)参加呼吸运动；重症患者可见胸腹矛盾运动；患者不时采用缩唇呼吸以增加呼出气量；加重时患者常常采取前倾坐位；低氧血症者可出现黏膜及，伴右心衰竭者可见下肢、肝脏肿大。&&& &&&&②：由于肺过度充气使心浊音缩小、肺肝界降低，肺呈过度清音。&&& &&&&③：两肺呼吸音降低、呼气相延长，部分患者平静呼吸时在背部或肺底部可闻及干性哕音或粗大湿哕音，后减少或消失；心音遥远，剑突部心音较清晰、响亮。
&病因和发病机制
病因与发病机制&&&&&& 环境因素(吸烟、职业性粉尘和化学物质、空气污染、和社会经济地位等)和个体因素(抗 。胰蛋白酶缺乏和气道高反应性等)均与COPD的发病有关。&&& (1)职业性粉尘和化学物质：吸烟与COPD的发病关系十分密切。香烟燃烧时可产生许多有害的化学物质，导致纤毛功能受损，杯状细胞增生，分泌增加，黏膜充血和支。&&& (2)寒冷和空气污染：室内和室外空气污染及寒冷，均可使纤毛功能受损，黏液腺分泌增加。&&& (3)：是COPD发生、发展的重要因素。常见病原体包括：&&& &&&&①病毒，如鼻病毒、流感病毒、毒、呼吸道合胞病毒等；&&& &&&&②支原体；&&& &&&&③细菌，如链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、葡萄球菌等。气道可造成小气道闭塞(气道、气道重建)和肺实质破坏(肺泡牵拉作用消失、弹性回缩力下降)，最终导致气流受限。&&& (4)氧化剂／抗氧化剂的失衡：正常情况下，体内产生的氧化剂(黄嘌呤氧化酶、过氧化物、过氧化氢、羟基)和抗氧化剂(谷胱甘肽和维生素E)处于一种平衡状态。当吸烟和气道使氧化剂产生过多，而抗氧化剂产生不足时，可造成气道上皮和肺组织的损伤。&&& COPD是以为核心的、多因素构成的疾病，主要因素包括：&&&&(1)气流受限：形成机制包括平滑肌收缩、胆碱能张力升高、支高反应性、弹性回缩丧失。&&& (2)结构改变：包括肺泡破坏、上皮增生、腺体肥大、杯状细胞化生、气道纤维化。&&& (3)黏液纤毛功能障碍：包括黏液分泌过多、黏液的黏稠度增加、黏液纤毛运输减少、黏膜受损。&&& (4)全身效应：包括全身、营养状况差、BMI降低、骨骼肌损害(无力、萎缩)、对其他器官的损害(如心血管疾病、骨质疏松等)。是COPD的发病机制，表现为导致小气道病变(气道和气道重塑)，导致肺实质破坏(肺泡附着丧失和弹性回缩减弱)。这两者均可导致气流受限。&&& COPD存在的表现：&&& 1)细胞(如、巨噬细胞、CD8 T)数量／活性增加；&&& 2)IL-8、TNF-&、LTB4升高；&&& 3)病情严重者B细胞数目增加；&&& 4)肥大细胞数目增加；&&& 5)急性加重时，嗜酸粒细胞、RANTES基因表达增加；&&& 6)引起蛋白酶／抗蛋白酶失衡；&&& 7)即使在COPD早期，也存在；&&& 8)遍布肺脏的大小气道、实质和血管；&&& 9)的严重程度与疾病严重程度的指标相关，CD8 T增加与肺功能恶化相关；&&& 10)痰增加与FEV1快速下降相关；&&& 11)气道与肺过度充气相关。
流行病学特点&&&&&& COPD是严重危害人们健康的慢性呼吸道疾病。GOLD指出，COPD居目前全球因疾病死亡原因的第4位，COPD在世界疾病负担的排名中居第12位。而据世界银行、世界卫生组织(WHO)估计，2020年COPD将跃居世界疾病负担的第5位。全球范围COPD患病率为4%~10％，亚太地区为6.3％，中国(40岁及以上人群)为8.2％。&&& 近年来的国内外流行病学研究结果提示，COPD的患病率远高于原先的估计。例如Fukuchi等(2004年)报告，40岁以上的日本人群中COPD的患病率为8.5％，远远高于原先报告的0.3％！即原先仅9％的COPD被发现，COPD的漏诊率非常高。&&& 2003年我国部分地区50岁以上人群调查发现，COPD的患病率为9％，比10年前的3％增高了2倍。美国年期间各种疾病死亡率(经年龄调整后的百分率)变化趋势统计资料显示：与1965年相比的死亡率下降了59％，脑血管意外的死亡率下降了64％，其他脑血管病的死亡率下降了35％，所有其他疾病的死亡率下降了7％，唯独COPD的死亡率剧增了163％！年，美国因COPD就医的人数从930万上到1600万。1995年因COPD住院的人数估计为50万，医疗费用估计达到147亿美元。
&&& 1．常规检查&&& (1)肺功能测定：是判断气流受限的主要客观指标，对COPD的诊断、严重程度评价、疾病进展、预后及治疗反应等均具有重要意义。&&& 1)第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV ／FVC)：是判断气流受限的一项敏感指标，可以检出轻度气流受限，因而把吸入支舒张剂后FEV／FVC&70％作为诊断COPD的基本条件。&&& 2)第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1％预计值)：是评估COPD严重程度的良好指标，检查方法简便、变异性较小，是对COPD病情严重程度进行分级的主要依据。&&& 3)呼气峰流速(PEF)和最大呼气流量．容积曲线(MEFV)：也可作为气流受限的参考指标。&&& 4)残气量占肺总量百分比(RV／TLC)：COPD患者的肺总量(TLC)、残气量(RV)、功能残气量(FRC)均增高，提示肺过度充气。由于肺总量的增加程度不及残气量的增加程度，因此，RV／TLC&40％可作为阻塞性肺气肿的诊断指标之一。&&& 5)弥散量(DLco)及DL 。与肺泡通气量(VA)比值(DLco／VA)：肺泡隔破坏及肺毛细血管床丧失可使弥散功能受损，DL co／VA比单纯DLco更敏感，该指标测定值的降低，有助于COPD的诊断。&&& 6)深吸气量(IC)：是潮气量和补呼气量之和，可以反映肺内气体陷闭的程度。COPD患者的IC往往明显低于正常人。&&& (2)胸部X线检查：COPD早期胸片可无明显异常，随着病情的加重，可呈肺纹理增粗与紊乱等非特征性改变。本病的主要x线征为肺气肿改变，表现为肺透亮度增强、前后径增大、肋骨平举、肋间隙增宽、膈面低平、心影悬垂狭长呈滴状、肺门血管纹理呈残根状、肺野外周血管纹理纤细稀少。有时可见肺大疱形成。并发肺动脉高压和时，除了有右心增大的X线征外，还可有肺动脉圆锥膨隆，肺门血管影扩大及右下肺动脉增宽等。胸部X线检查对COPD诊断的特异性不高，主要用于与其他肺部疾病(如、肺癌、肺间质纤维化等)的鉴别诊断和肺部并发症的发现。&&& (3)胸部CT检查：不应作为COPD的常规检查，但对部分病例的鉴别诊断有帮助。高分辨率CT(HRCT)对辨别小叶中央型或全小叶型肺气肿及确定肺大疱的大小和数量，有很高的敏感性和特异性，对预计肺大疱切除或外科肺减容手术的效果有一定的价值。&&& (4)动脉血气分析：当COPD患者的FEV1&40％预计值或具有或右心衰竭时均应做动脉血气分析。COPD患者的血气分析异常首先表现为轻至中度低氧血症。随着病情的加重，低氧血症逐渐加重，并出现高碳酸血症。的血气分析诊断标准为静息状态下海平面吸空气时，动脉血(PaO2)&60mmHg(1mmHg=0.133kPa)伴或不伴动脉血(PaCO2)增高(&50mmHg)。血气分析对于判断酸碱失衡及类型有重要价值。&&& 2．其他检查&&& (1)外周血象：COPD急性加重期，如果外周血白细胞总数增多、所占比例增高或核左移，提示合并细菌，需要应用抗药物。部分患者虽合并，临床病情很重，外周血象仍可正常。低氧血症(即PaO2&55mmHg)时，和红细胞可增高。血细胞比容&55％时可诊断为红细胞增多症。&&& (2)痰涂片和痰培养：并发时痰涂片镜检可见大量的；合格的痰液标本中培养出病原菌，其药敏试验结果有助于抗生素的选择。COPD急性加重期(简称AECO-PD)常见病原菌为流感嗜血杆菌、链球菌、卡他莫拉菌和克雷伯杆菌等。
&&& (1)COPD患者早期体征多不明显。&&& (2)体征是COPD的典型体征。&&& &&&&①和：前后径增大，呈桶状，剑突下胸骨下角(腹上角)增宽、腹部膨凸；呼吸变浅、频率加快；辅助呼吸肌(如角斜肌、胸锁乳突肌)参加呼吸运动；重症患者可见胸腹矛盾运动；患者不时采用缩唇呼吸以增加呼出气量；加重时患者常常采取前倾坐位；低氧血症者可出现黏膜及，伴右心衰竭者可见下肢、肝脏肿大。&&& &&&&②：由于肺过度充气使心浊音缩小、肺肝界降低，肺呈过度清音。&&& &&&&③：两肺呼吸音降低、呼气相延长，部分患者平静呼吸时在背部或肺底部可闻及干性哕音或粗大湿哕音，后减少或消失；心音遥远，剑突部心音较清晰、响亮。
&诊断与鉴别诊断
&&& COPD应、、、等鉴别(表2-2和表2-3)。&&&& COPD与在临床上较易混淆，两者的区别见表2-3。在少部分患者中，两种疾病可同时存在。&&& 在最新版本的GOLD中，气流受限的可逆程度(如应用支舒张剂或糖皮质激素后FEV 增加值)不再推荐作为诊断、与的鉴别诊断、预测患者对支舒张剂和糖皮质激素长期治疗的疗效指标。&
&治疗方案及原则
&&& &&&&(一)COPD稳定期的治疗&&& 1．治疗目的&&& (1)缓解症状，阻止病情发展。&&& (2)缓解或阻止肺功能下降。&&& (3)改善活动能力，提高生活质量。&&& (4)降低病死率。&&& 2．教育与&& 通过教育与可以提高患者和有关人员对COPD的认识与自身处理疾病的能力，更好地配合治疗、加强预防措施。主要内容：&&& &&& &&&&①教育与督促患者戒烟，这是减少COPD发病以及阻止其进展的最有效、价格效益比最佳的单一干预措施；&&& &&&&②使患者了解COPD的病理生理和临床基础知识；&&& &&&&③使患者掌握一般和常用的治疗方法；&&& &&&&④学会腹式呼吸和缩唇呼吸锻炼等自我控制病情的技巧；&&& &&&&⑤了解何时应到医院就诊；&&& &&&&⑥社区医生定期随访。&&& 3．控制职业性或环境污染&& 避免和防止粉尘、烟雾和有害气体吸入。减少个人对吸烟、职业性粉尘和化学物质、室内外空气污染的总体暴露，是预防COPD发病和进展的重要目标。&&& 4．药物治疗&& 旨在预防和控制症状，减少急性加重的频率和严重程度，提高运动耐力和生活质量。根据疾病的严重程度，逐步增加治疗力度。如果没有出现明显的药物不良反应或病情的恶化，应在同一水平维持长期规律治疗。&&& (1)支舒张剂：支舒张剂可以松弛支平滑肌、扩张支、缓解气流受限，是控制COPD症状的主要治疗措施。短期按需应用可缓解症状，长期规则应用可预防和减轻症状，增加运动耐力，但不能使所有患者的FEV1都得到改善。与口服药物相比，吸入剂起效迅速、全身不良反应较小，因此首选吸入治疗。长效支舒张剂使用方便且疗效优于短效支舒张剂，但后者的价格较为便宜。支舒张剂治疗包括p：受体激动剂、抗胆碱药物、，或上述药物的联合治疗。与增加单一支扩张剂的剂量相比，联合应用支扩张剂可增加疗效，并减少副反应的危险性。&&& 1)&2受体激动剂：主要作用于气道平滑肌细胞、上皮细胞和肥大细胞膜表面的&2受体(&2AR)。根据起效快慢与作用维持时间的长短，分为四类：&&& &&&&①缓慢起效作用、维持时间短(如片、片)；&&& &&&&②迅速起效、作用维持时间短(如吸入剂、吸入剂)；&&& &&&&③缓慢起效、作用维持时间长(如)；&&& &&&&④迅速起效、作用维持时间长(如吸入剂)。和舒张支作用可维持8～12h，属于长效&2受体激动剂(简称LABA)。&&& (salbutamol)：&&& &&&&①口服，每次2mg，每日3次；&&& &&&&②气雾剂吸入，每次1或2喷，必要时吸入；&&& &&&&③干粉吸入，每次1吸，每日3次，或必要时吸入；&&& &&&&④溶液雾化吸入，每次1～2ml，每日3或4次，经射流装置雾化吸入。&&& 本品与抗胆碱药爱全乐组成的复方制剂：&&& &&&&①可必特(conbivent)气雾剂，每次1或2喷，每日3次；&&& &&&&②可必特雾化溶液，每次2ml，每日3次吸入。&&& (trbutaline)：&&& &&&&①口服，每次2.5mg，每日3次；&&& &&&&②气雾剂吸入，每次1或2喷，必要时吸入；&&& &&&&③干粉吸入，每次1吸，每日3次，或必要时吸入；&&& &&&&④溶液雾化吸入，每次1～2ml，每日3或4次，经射流装置雾化吸入。本品的前体药(bambuterol)睡前5～10mg口服。&&& (procaterol)：每次25 g，每日1或2次口服。&&& (formoterol)：&&& &&&&①口服，每次40p~g，每日2次；&&& &&&&②干粉剂吸入，每次1吸，每日2次，或必要时吸。本品与吸入糖皮质激素组成的复方制剂信必可都保：每次1或2吸，每日2次，必要时加吸。干粉吸入剂1～3min即可起效，既可长期维持治疗，也可按需环节症状。&&& (salmeterol)：目前国内主要使用其与吸入糖皮质激素组成的复方制剂舒利迭(成人用50／250~g或50／500~g)，每次1吸，每日2次。与吸入激素组成复方干粉吸入剂(舒利迭准纳器)，长期维持治疗。&&&&应用注意事项：&&& &&&&①长期单独应用可使细胞膜上的&2受体下调，舒张支作用降低；&&& &&&&②属于对症治疗药物，对气道无抑制作用；&&& &&&&③联合吸入LABA和糖皮质激素有互补、协同作用；&&& &&&&④即使高选择性&2激动剂对也有一定作用，而老年COPD患者往往同时合并心血管疾病，故应谨慎使用；&&& &&&&⑤联合应用多种解痉平喘药物时，特别是与复方平喘药物(包括舒利迭和信必可等干粉制剂)同时应用时，应避免本类药物的过量。新近完成的一项名为TORCH的国际多中心研究结果显示，每次吸入含50&g和500~g的舒利迭干粉剂，每日2次，3年疗程结束时，治疗组COPD患者的病死率比对照组降低了17％，COPD急性发作也有显著减少。该研究结果提示，联合应用长效&2受体激动剂和吸入激素(ICS)治疗COPD更有效。&&& 2)抗胆碱药：英国著名的呼吸病专家Peter J Barnes指出，正常气道有一定的胆碱能张力，使得气道处于轻微的收缩状态，且对抗胆碱能药物有轻微反应。在COPD患者胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素。在COPD由于存在气道狭窄，同样程度的胆碱能张力因几何原因会对气道阻力会产生更大的效应。相对而言，抗胆碱药物就会产生更大的支舒张效果。目前临床常用的抗胆碱药是(ipratropium)吸入气雾剂和溶液，可阻断气道平滑肌表面的M胆碱受体，舒张支。其舒张支的起效速度(吸入后30～90min起效)不如&2受体激动剂气雾剂快，但其维持时间较长(6～8h)，而且长期用药后不出现&耐药现象&。(ipratropium)吸入气雾剂的用法：每次2～4喷(每喷20 g)，每日3或4次。该药除了口干外，不良反应较少，长期吸入可改善COPD患者的临床症状。&&& 最近有人对关于COPD患者长期治疗肺功能的改善的7项临床研究作了荟萃分析。志愿受试病人的人组标准：&&& &&&&①确诊为COPD；&&& &&&&②年龄&40岁；&&& &&&&③吸烟史&10(包&年)；&&& &&&&④ 5项研究中FEV1&65％预计值，另2项中FEV1&75％预计值；&&& &&&&⑤FEV1&70％FVC。&&&& 排除标准包括：&&& &&&&①哮喘、过敏性鼻炎、特应症或嗜酸性细胞升高者；&&& &&&&②强的松10mg／d和使用的患者。&&& 研究人选前和结束时均对受试患者进行：&&& &&&&①记录病史，实验室检查、、12导联心电图检查；&&& &&&&②生活质量评估；&&& &&&&③肺功能检测。&&& 允许使用稳定剂量的、吸入激素和口服激素(不大于10mg／d)。前至少12h停止使用研究药物，24h前停止使用。研究中不允许使用其他吸入支扩张剂治疗。对成功完成3个月治疗的患者进行分析，&2受体激动剂治疗组中701人(77％)，治疗组中744人(80％)，共1445名患者完成90d试验。两组受试患者的基线特征、研究中断理由均相仿。两组受试COPD患者治疗后90d时基础肺功能的改变见表2-4。经90d治疗后，肺功能基础值已经改变，因此将经支扩张的肺功能值和原基础值进行比较，结果见表2-5。上述结果在7个研究均一致，&受体激动剂长期治疗会带来即刻舒张反应的下降，而长期治疗在给药后仍能进一步改善。研究结论：&&& &&&&①这项历时90d的临床研究结果显示，长期给予治疗COPD患者优于&受体激动剂；&&& &&&&②治疗后90d时基础肺功能(FEV1和FVC)有显著改善；&&& &&&&③治疗期末支舒张剂使用后的即刻舒张反应与刚开始治疗时相似。虽然COPD为一进行性进展的疾病，大部分患者的肺功能随时问逐渐下降，但本研究发现治疗能使COPD患者肺功能得到显著改善。多项临床研究资料显示，与对照组比较，爱全乐眙疗组急性发作病人数、急性发作总天数、急性发作导致的总住院人数和天数及。追加药物的使用的使用量均显著减少。另一项在20名稳定期COPD患者中进行的80次试验(每人4次) 果显示，爱全乐治疗组和安慰剂组相比，爱全乐能显著改善COPD患者的运动耐受力，而且COPD患者FEV1的改善与提高运动耐受力之间具有显著的相关性(&=0.45，P& 0.005)。&&& 可必特气气雾剂是与B 受体激动剂组成的复方制剂，由于抗胆碱药与&2受体激动剂具有互补作用，其舒张支作用迅速、显著大于单一成分，而且长期应用不出现&2受体激动剂样的耐药现象。&&& (tiotropium)是新tiotropium)是新近上市的选择性M 和M 受体拮抗剂。其舒张支作用比更强，作用时间更长(作用可维持24h)，每日仅需一次吸入18g，不良反应也更少。几项临床研究资料显示，该药长期吸入可增加COPD患者的深吸气量(IC)，减低呼气末肺容积(EELV)，因而可以改善、提高运动耐力和生活质量。&&& 3)类药物：：除了能抑制磷酸二酯酶，提高气道平滑肌细胞的cAMP浓度外，还能拮抗受体，解除气道平滑肌；刺激分泌，增强呼吸肌的收缩；增强气到纤毛清除功能和抗炎作用。类药物尚有改善心搏出量、兴奋中枢和利尿作用。口服给药包括普通和控(缓)释，前者价格便宜，后者昼夜血药浓度平稳，平喘作用可靠而不良反应较少，每天只需给药1或2次。静脉滴注用于COPD急性加重期。由于COPD患者年龄较大，部分患者伴有肝、肾功能和(或)，每日剂量不宜超过0.5mg╱L。类的不良反应较多，包括症状(恶心、呕吐)、心血管症状(心动过速、、下降)及多尿，偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起甚至死亡，主要系血药浓度过高所致。有条件时应测定的血药浓度，其安全、有效的血药浓度为6～15mg╱L。、妊娠、小儿与老人，有肝、心、肾功能障碍及功能亢进者慎用。因、喹诺酮类、大环内酯类和口服药等可以影响的代谢而使其排泄减慢，因此与这些药物合用时，应减少的剂量。喘定和的不良反应比少而轻微。&&& 2)糖皮质激素：主要作用于气道上皮细胞和T，通过抑制炎性细胞渗出、上皮细胞的增生和损伤以及基底膜的增厚而减轻气道反应。&&& 全身用糖皮质激素包括口服制剂(如、、、、等)和静脉用制剂(如、、注射剂等)(表2~6)，主要用于COPD的急性加重期或合并时。&&& (prednisone)：每日30～40mg，分2或3次口服，疗程7～14日。(prednisolone)：用法同。(hydrocortisone)：用量视病情而定，一般每次200～600mg，每日1或2次静脉滴注。&&& (dexamethasone)：&&& &&&&①口服，0.75mg相当于5mg。属于长效糖皮质激素，对患者皮质的抑制作用较强，对糖代谢的影响也较大，故不推荐长期服用。&&&&&& &&&&②静脉滴注，每次5～10mg。&&& (mthylpredniso-line)：&&& &&&&①口服，每片4mg，相当于1片(5mg)。&&& &&&&②缓慢静脉注射或滴注，每次40～80mg，每日2或3次。不主张给COPD患者长期全身应用激素。吸入型糖皮质激素(in-haled corticosteroid，ICS)近年来受到广泛重视，较为常用的如二丙酸培氯米松、和等。&&& 只有对糖皮质激素有明确的肺功能反应的有症状的COPD患者，或FEV1&50％预计值并且有反复急性加重的COPD患者，应长期规律地给予吸入性糖皮质激素治疗。ICS不能阻止COPD患者FEV1的减低趋势，但可以减少急性加重的频率，改善其生活质量。联合吸入ICS与LABA，比单纯增加其中的单一成分的剂量，更有效、安全。&&& (3)其他药物。&&& 1)祛痰药：COPD患者气道内可产生大量黏稠的分泌物，影响气道通畅，易于继发细菌。应用祛痰药似乎应该有利于气道引流通畅、改善通气，但临床上仅部分COPD患者有效。可能与COPD患者气道上皮分泌过度未得到根本抑制有关。临床常用的祛痰药包括乙酰半(acetylcysteine)、(ambroxo1)和标准桃金娘油(myrtol stan-dardlized)等。&&& 2)抗氧化剂：鉴于COPD时气道使氧化负荷加重，加剧了呼吸道的病理生理改变，即所谓的&氧化应激&理论，应用抗氧化剂可望减少COPD急性加重的频率。1998年由Nowark等主持了欧洲乙酰半预防慢性支炎反复发作的研究(简称BREATHE)，结论为每日口服600mg乙酰半可显著减少轻至中度COPD的急性发作次数；对于发作次数超过一次以上的病人，该药可显著改善其FEV1／FVC值及使用支扩张剂后的FEV1测定值；长期使用乙酰半可预防COPD的急性发作。但后来的同类临床研究尚无肯定的结论。&&& 3)免疫调节剂：许多临床医师都曾给COPD患者应用不同种免疫调节剂或免疫增强剂(如卡介苗素、、等)，取得了一定的疗效，主要是上呼吸道减少，因而AECOPD次数也明显减少。但因尚缺乏的研究证据，故不推荐常规应用于COPD的治疗。&& 4)疫苗：流感疫苗可减少COPD患者急性发作的频度与严重程度，减少死亡率。每年给予1次( 秋季)或2次(秋季和冬季)注射。它含有灭活的或活的、无活性病毒，应每年根据预测的病毒种类。球菌疫苗含有23种球菌荚膜多糖，已在COPD患者中应用，但尚缺少更有力的证据。&&& 5)中医中药治疗：中医对的防治有数千年的经验，具有一定的临床疗效。其中许多中药具有祛痰、舒张支和免疫调节作用，值得进一步通过现代方法加以研究、发掘。辨证施治是中医治疗的基本原则。&&& 5．氧疗长期家庭氧疗(LHOT)是指COPD稳定期患者在家经鼻导管吸入低流量(1～2L／min)，每日吸氧时间在l5小时以上。LHOT的目的是使COPD患者在静息状态下，PaO2&60mmHg和(或)使SaO2升至90％以上，以维持身体重要脏器的功能。LHOT对伴有慢性的COPD患者的血流动力学、血液学特征、运动能力、肺生理和精神状态都有益处，可提高COPD患者的生存率。&&& 长期家庭氧疗(LHOT)的适应证是极重度(&&&&Ⅳ级)COPD患者。具体指征为：&&& &&&&①PaO2&50mmHg或SaO2&88％，有或没有高碳酸血症。&&& &&&&②PaO255~60mmHg或SaO2&89％，并有、、或红细胞增多症(血细胞比容&55％)。&&& 6．康复治疗康复治疗(rehabilitation)可以使进行性气流受限、严重的而很少活动的COPD患者改善活动能力，提高生活质量，是一项重要的治疗措施。肺的康复治疗包括呼吸生理治疗、训练、营养支持、精神治疗与教育等内容。&&& (1)呼吸生理治疗：&&& &&&&①鼓励和协助患者、用力呼气，以促进痰液的排出；&&& &&&&②指导患者做缩唇呼气，增加气道内压力，以抵抗气道外的动力压迫，使等压点移向中央大气道，可防止气道于呼气时过早闭合。&&& (2)训练&&& 1)全身性运动：如步行、登楼梯、踏车等。&&& 2)呼吸肌锻炼：包括腹式呼吸、缩唇呼吸和呼吸操。腹式呼吸和缩唇呼吸锻炼膈肌，减少肺内气体陷闭等。做呼吸操时，卧位、坐位或立位均可。卧位时两膝下可垫软枕，全腹肌松弛。呼吸操步骤：&&& &&&&①左右手分别放在上腹部和前；&&& &&&&②呼气时腹部下沉，用手稍加压力，以进一步增加腹压，促使膈肌上抬；&&& &&&&③吸气时上腹部对抗该手的压力，徐徐隆起；&&& &&&&④静息呼吸，经鼻吸气，缩唇呼气，吸气和呼气应该缓慢、均匀，吸气和呼气时间之比达到1：(2～3)；每天3次，每次10～15min。&&& (3)营养支持：要求达到理想的体重，同时避免摄入过多的碳水化合物食物和过多热卡，以免产生过多的。&&& 7．外科治疗&&& (1)：对于有指征的COPD患者，后，可使减轻、肺功能改善。术前行CT和、动脉，决定是否需要手术、能否手术是非常重要的。&&& (2)肺减容术：属于实验性姑息性外科手术。通过切除部分肺组织，减少肺过度充气、减轻对膈肌的压迫，改善呼吸肌做功，提高运动能力和生活质量，但不能延长COPD患者的寿命。主要适应证为上叶有明显的非均质、康复训练后运动能力仍低的COPD患者。费用与风险均较高，不建议广泛开展。&&& (3)术：对于心功能尚可、无明显肺部和全身的晚期COPD患者，术可改善肺功能和生活质量。由于技术要求高、花费大，难以广泛应用。总之，稳定期COPD应根据病情严重程度分级给予相应的治疗措施(表2-7和表2-8)。&&& &&&&(二)COPD急性加重期的治疗&&& 1．确定急性加重的原因 引起COPD急性加重(AECOPD)的最常见的原因是、支，主要是病毒和细菌。寒冷和环境因素也是诱因。由于、充血性、、、、肺血栓栓塞症等疾病的临床表现酷似AECOPD，易于混淆，需要仔细加以鉴别，以免误诊误治。&&& 2．AECOPD的诊断和严重程度评价&&& (1)AECOPD的定义。&&& 1)具有下列一项以上主要症状：、痰量增加和咳脓性痰；并伴有以下至少一项次要症状：在过去5天内有上呼吸道、胸闷、流涕、无原因的、喘息加重或呼吸次数和心率比平时增加20％以上。&&& 2)COPD患者在稳定状态下出现持续的症状恶化，超出平时的正常变异，并需要调整原治疗方案。&&& 3)2006年GOLD把COPD定义为：COPD患者的气急、和痰液的突然变化比平时严重，需要比日常更为积极的治疗。细菌和病毒或环境污染是AECOPD的常见诱因，此时，气道的反应更为明显。&&& (2)症状与体征：主要是气促加重，常伴有喘息、胸悃、加剧、痰量增加、和(或)黏度改变、等。当患者出现运动耐力下降、和(或)x线异常时可能为COPD加重的征兆。气促和加重、痰量增多呈脓性，常提示合并细菌。应特别注意了解本次病情加重或新症状出现的时间，日常活动受限程度，既往住院情况及这次发病后的治疗情况等。&&& 对于严重的COPD患者，神志变化是病情恶化和危重的重要指标。一旦出现，需及时送医院救治。是否出现呼吸运动三凹征，是否有胸腹矛盾呼吸、、外周、右心衰竭、血流动力学不稳定等征象，也有助于AECOPD严重程度的判断。&&& (3)肺功能：部分AECOPD患者难以满意完成。FEV1&1L，提示病情严重。&&& (4)动脉：静息状态下在海平面呼吸空气条件下，PaO2&60mmHg和(或)SaO2&90％，提示。如PaO2&50mmHg、PaCO2&70mmHg、pH&7.30，提示病情危重，需进行严密监护或人住ICU行无创或有创。&&& (5)X线影像、心电图(ECG)检查：x线影像有助于AECOPD与其他疾病的鉴别。ECG对、心肌缺血及右心室肥厚的诊断有意义。螺旋CT、和血浆检测在诊断COPD并发时有重要作用，由于和气道阻塞的存在，核素通气灌注扫描易于出现假阳性和假阴性结果。&&& (6)其他实验室检查。&&& 1)外周血象：血和红细胞压积有助于了解有无红细胞增多或。部分患者外周血白细胞计数增高和左移提示存在呼吸道，但外周血象正常也不能排除。&&& 2)痰培养和细菌药敏试验：有助于抗药物的选择与方案调整。AECOPD与的关系：2／3的AECOPD患者呼吸道有细菌定植，痰细菌培养阳性率40％～60％。最常见的细菌包括流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、链球菌、卡他莫拉菌等占30％～50％，其他细菌包括铜绿假单胞菌、肠杆菌及其他革兰阴性菌，金黄色葡萄球菌及其他革兰阳性菌等，共占10％～15％。非典型病原体，包括衣原体和支原体，约占5％～15％。病毒包括流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等，约占30％。AECOPD的细菌负荷与临床特点(表2-9)。&&&&& 3)血液生化检查：可及时发现有无电解质紊乱(低钠、低钾和低氯血症等)、危象或营养不良等。&&& 3．门诊治疗对于AECOPD早期，病情较轻的患者可以在门诊治疗。但需密切注意其病情变化，必要时及时收住院治疗。&&& (1)适当增加支舒张剂的剂量、频度和种类。多种支舒张剂溶液雾化吸入治疗对部分病例有效。例如，2500&g、500&g，或1000&g加250～500&g雾化吸入，每日2~4次。&&& (2)全身用糖皮质激素可促进AECOPD患者病情的缓解和肺功能的改善。对于FEV1&50％预计值的患者可给予口服糖皮质激素，如每Et 30～40mg，连用7～10d。也可用较大剂量的糖皮质激素溶液(如令舒)雾化吸入治疗。&&& (3)抗生素治疗：对于痰量明显增加并呈脓性的患者，应积极给予抗生素治疗。抗生素的选择应结合当地致病菌耐药情况和药敏试验结果考虑，可参考图2-3。&&& 4．住院治疗&&& (1)AECOPD住院指征：&&& &&&&①症状显著加重，如突然出现的静息状态下；&&& &&&&②出现新的体征或原有体征加重，如、外周等；&&& &&&&③新近发生的；&&& &&&&④有严重的伴随疾病；&&& &&&&⑤初始治疗方案失败；&&& &&&&⑥高龄AECOPD患者；&&& &&&&⑦诊断不明确；&&& &&&&⑧院外治疗条件欠佳或治疗不力。&&& (2)AECOPD收住ICU指征：&&& &&&&①严重且对初始治疗反应不佳；&&& &&&&②、嗜睡、；&&& &&&&③经氧疗和无创正压通气(NIPPV)治疗后，低氧血症(PaO2&50mmHg)仍持续或呈进行性恶化、高碳酸血症(PaCO2&70mmHg)无缓解甚至恶化、严重呼吸性酸中毒(pH&7.30)无缓解甚至恶化。&&& (3)主要治疗方案。&&& 1)根据症状、动脉、x线影像等资料评估病情严重程度。&&& 2)控制性氧疗：吸入氧浓度不宜过，需注意潜在的CO2潴留和呼吸性酸中毒。给氧方法：经鼻导管或Venturi面罩给氧(能更为精确地调节吸入氧浓度)。氧疗30min后应复查动脉血气，以确认氧合满意(PaO2&60mmHg或SaO2&90％)且未引起CO2潴留。&&& 3) 生素：由于AECOPD多数由细菌所诱发，因此积极控制极为重要。表2-10为不同级别COPD加重时主要病原微生物及推荐用抗生素。&&&& 重度至极重度COPD患者急性加重时，除了上述常见细菌外，也可出现肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和耐金黄色葡萄球菌(MRSA)。发生铜绿假单胞菌的危险因素包括：近期住院、频繁应用抗生素、既往有铜绿假单胞菌分离或寄植史等。&&& 抗菌治疗应尽可能将细菌负荷降低至最低水平，以延长COPD加重的间隔时间。&&& 长期应用广谱抗生素和糖皮质激素易继发深部真菌，应密切观察并采取防治措施。&&& 4)支舒张剂：短效B：受体激动剂(SABA)气雾剂用于缓解AECOPD的症状。如果无效，可加用抗胆碱药(、等)、静脉滴注类药物。&&& 5)全身用糖皮质激素：口服或静脉滴注激素，如口服30～40mg／d，连续用药7～10d后逐渐减量停药。必要时静脉给予40mg，每日1次，3～5d后改为口服。延长给药时间非但不能增加疗效，反而会增加不良反应。非致命性AECOPD的急诊或住院治疗方案(表2-11)。&&&&& 6)：&&& &&&&①无创性(NIPPV)，其适应证见表2-12。无创性(NIPPV)可降低AECOPD患者的PaCO2，减轻，减少插管和有创呼吸机的使用，缩短住院天数，降低病死率。&&& &&&&②有创性，对于经过积极的药物和NIPPV治疗后，患者的仍在进行性恶化，出现危及生命的酸碱失衡和(或)神志改变时，应及时给予有创性，其应用指征见表2-13。病情好转后，可以改用NIPPV进行序贯治疗。&&& 7)其他治疗措施：适当补充液体和电解质，维持体内水与电解质平衡；注意补充营养；对卧床、红细胞增多症或脱水患者给予或；积极排痰；并发症(如、、等)的预防和治疗。
COPD的并发症和伴发症&&& COPD(特别是重症病例)的并发症包括、恶病质、骨骼肌消瘦、增加发生和心血管疾病的危险l生、、骨质疏松。近年来认识到，COPD不仅仅是支和肺脏疾病，而且是一种全身性疾病。导致COPD患者死亡的原因中，上述并发症是重要原因。&&& COPD患者易于伴发、炎和等。
&病程和预后
&&& (1)COPD的急性加重对患者的影响：COPD的急性加重使COPD患者的肺功能进一步下降，临床症状(如)增加，增加，生活质量降低，社交活动被迫取消，今后更频繁的发作，住院次数增加和死亡危险的增加。&&&&&&& (2)COPD患者预后的评价：近年来主张根据BODE指数来评估COPD患者的预后(表2-14)。&&& 功能性分级(MMRC)可用量表来评价：0级，除非剧烈活动，一般无；1级，当快走或上缓坡时有气短；2级，由于比同龄人走得慢，或者以自己的速度在平路上行走需要停下来呼吸；3级，在平路上步行100m或数分钟后需要停下来呼吸；4级，明显而不能离开房间或者穿脱衣服时气短。&&& 如表2-14所示，COPD患者的多因素分级系统(BODE指数)中，FEV1作为反映气流阻塞(obstruction)的指标，(dyspnea)分级作为症状的指标，体重指数作为反映患者营养状况的指标，6min行走距离作为运动耐力的指标，因此，该系统能更好地反映COPD患者的预后(图2-4)。&&& (3)无论用支舒张剂还是口服糖皮质激素进行支舒张试验，都不能预测本病的进展。用药后FEV1 改善较少，也不能预测COPD患者对治疗的反应。&&& (4)COPD虽然无法根治，但这是一种可以预防、可以治疗的疾病。&&& (5)生活质量评估：可以用于预测COPD患者死亡风险，而与年龄、FEV1 及体重指数无关。
&最新进展和展望
&&& 近年来，COPD的基础与临床研究均取得了长足的进步。2006年GOLD反映出了有关的研究结果。&&& (1)多项流行病学研究资料均显示，包括我国在内的许多国家和地区均存在着COPD诊断不足(underdiagnosed)和治疗不足(undertreatment)的问题。针对诊断不足的问题，有必要开展更为积极的；针对治疗不足的问题，我们不仅要注重急性发作期的治疗，更需要注重稳定期的长期控制。&&& (2)尽管公认在肺功能指标中，FEV1是COPD严重程度分级的主要依据。但是新近有学者提出，FEV1与COPD患者预后的相关性不够密切，而吸气量(inspiratory capacity，IC)能较好地反映出肺内气体陷闭的情况。无论是在静息状态还是在运动时，IC都是预测劳力性和运动耐力程度的有用指标，IC与COPD患者预后的相关性优于图FEV1(图2-5)。&&& (3)自2002年以来，人们对于COPD的认识发生了重大改变：从认为COPD治疗无望到认为COPD是可防、可治的疾病。合理使用现有的治疗方法，我们已经可以达到一天内使肺功能得到改善，一周内减轻，两个月内改善生活质量，一年后减少COPD发作次数和严重程度，三年后降低病死率的目标。这一进步与由ICS及LABA组成的复方干粉吸入制剂和新型长效抗胆碱药物的问世有关。&&& (4)目前正在研究中COPD的新疗法包括：&&& &&&&①趋化因子抑制剂；&&& &&&&②神经肽受体拮抗剂；&&& &&&&③游离氧基清除剂；&&& &&&&④促进纤毛黏液痰清除剂；&&& &&&&⑤雾化glycopyrrolate。
&&& (1)CDPD的诊断根据应根据上述、咳痰、气短和（或）等临床症状及危险因素接触史(吸烟和职业性接触史)、体征及实验室检查资料综合分析确定。&&& (2)存在不完全可逆性气流受限是诊断COPD的必备条件。肺功能指标(应用支舒张剂后FEV1／FVC&70％)是诊断COPD的金标准。早期轻度气流受限时可以不出现、咳痰、气短和(或)等临床症状。诊断流程(图2-2)&&& 1．是否COPD&&& (1)全面采集病史，并进行评估。&&& 1)症状：包括、咳痰和气短等。&&& 2)既往史和系统疾病回顾：应注意出生时低体重史；童年时期有无、变态反应性疾病史、呼吸道和肺史等；COPD和呼吸系统疾病家族史；COPD急性加重和住院病史；与吸烟有关的其他疾病如心脏、外周血管和疾病史；有无不能解释的体重下降和其他非特异性全身症状；应特别注意吸烟指数及职业、环境有害物质接触史等。&&& (2)肺功能测定：凡具有吸烟史和(或)环境职业污染接触史，无论是否有、咳痰和气短等临床症状的l、体均应进行；有、咳痰和气短等I临床症状，无论是否有吸烟史和(或)环境职业污染接触史的个体也应进行。&&& (3)胸部X线检查：有助于排除其他肺部疾病，见图2-2。&&& 2．COPD病情严重程度分级&&& (1)依据肺功能分级：见表2-1，表中系指吸人支舒张剂后的测定值。&&&& 轻度COPD患者可伴有或不伴有、咳痰症状，其本人往往没有意识到自己肺功能的异常而不去就诊。&&& 中度COPD往往因临床、咳痰和运动后气短而到医院就诊。&&& 重度COPD气短症状加重，反复发生COPD加重，看急诊或住院，生活质量受到影响。&&& 极重度COPD患者的生活质量明显下降，如果出现急性加重有生命危险。&&& (2)病情严重程度的综合判断。&&& 1)临床症状。&&& 2)COPD急性加重(AECOPD)次数。&&& 3)肺功能(FEV1、VC等)。&&& 4)运动耐力(6min行走距离)。&&& 5)体重指数(BMI)：BMI=体重(kg)&[身高&&&&(m)] 2。当BMI&21kg／m2时，COPD患者的死亡率增加。&&& 6)生活质量评估：常用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)和治疗结果研究(SF-36)来评估COPD患者的生活质量。除了用于COPD患者病情严重程度的评估外，还可用于药物和非药物(如肺康复治疗、手术)治疗效果和急性发作的影响等。&&& 3．COPD分期&&& (1)急性加重期：是指患者在短期内出现、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，可伴等明显加重的表现，并需改变基础COPD常规用药者。&&& (2)稳定期：较长时间内患者的、咳痰、气短等症状轻微且稳定。&&&
今日临床丛书——呼吸疾病诊断流程与治疗策略
&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&&｜&
&&& 蔡柏蔷．2007．慢性阻塞性肺疾病的定义、诊断、鉴别诊断和病情分级．中华结核和呼吸杂志，30(1)：76～78&&& 张倩，殷凯生．2004．抗胆碱药治疗COPD的研究进展．世界临床药物，25(3)：149～153&&& 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组．2007．慢性阻塞性肺疾病诊治指南．中华结核和呼吸杂志，30(1)：8～17&&& 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组．2007．增强信心，正确认识，合理治疗&&开创慢性阻塞性肺疾病防治的新局面．中华结核和呼吸杂志，30(1)：3～5&&& Beeh KM，Wehe T，Buhl R，et al．2002．Anticholinergies in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease．Respiration，69(4)：372～379&&& Bmsasco V．H dder R，Miravitlles M，et al 2003．Health outcomes following treatment for six& months with once daily tiotropium& compared wil ttwice daily salmeterolin patients& with COPD．Thorax，58：399～404&&& Casaburi R．Mahler DA，Jones PW ，et al ．2002．A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive&pulmonary di ase．EurRespir J。19(2)：217～224&&& Liesker JJ，wijkstra PJ，Ten& Hacken& NH，et& al．2002．A systematic review& of& the efects ofbronchodilators on exercise capacity& in patients witl1 COPD．Chest，121(2)：597～608&&& Panning CA，DeBisschop M ．2003．Tiotropium：all inhaled．long acting anticholinergic drug for chronic obstructive pulmonary disease& Pharmacotherapy，23(2)：183～189&&& Struckmann N， Schwering S，Wingand S，et al ．2003．Roleof muscarinic receptor subtypesinthe constriction ofperipheral airway：studies on receptor-deficient mice．Mol Phannacol，64：
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