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一种高生物利用度的银杏内酯类药物的口服制剂及其制备
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一种高生物利用度的内酯类药物的口服制剂及其制备
A61K31/365(2006.01)I
A61K31/365(2006.01)I;A61K9/20(2006.01)I;A61K9/48(2006.01)I;A61K9/50(2006.01)I;A61K47/32(2006.01)I;A61K47/34(2006.01)I;A61K47/36(2006.01)I;A61K47/38(2006.01)I;A61P9/02(2006.01)I;A61P9/10(2006.01)I;A61P11/06(2006.01)I;A61P17/02(2006.01)I;A61P37/06(2006.01)I
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一种高生物利用度的银杏内酯类药物的口服制剂，其特征在于：它由活性成分银杏内酯类药物和辅料配制而成，其中活性成分银杏内酯类药物经过微粉化处理；活性成分银杏内酯类药物是银杏内酯，或者是银杏内酯B；其辅料中含有促使药物滞留在胃部的药用辅料；活性成分银杏内酯类药物及药用辅料的重量配比为1∶0.3～30。
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，更具体地说，涉及一种高生物利用度的银杏内酯类药物的口服制剂及其制备。一种高生物利用度的银杏内酯类药物的口服制剂，其特征在于：它由活性成分银杏内酯类药物和辅料配制而成，其中活性成分银杏内酯类药物经过微粉化处理，活性成分银杏内酯类药物包括银杏内酯或银杏内酯B；其辅料中含有促使药物滞留在胃部的药用辅料；活性成分银杏内酯类药物及药用辅料的重量配比为1∶0.3～30。一种高生物利用度的银杏内酯类药物的口服制剂的制备方法为：将活性成分银杏内酯或银杏内酯B经过微粉化处理，辅料过80～100目筛，混合均匀，直接压片制得，或者采用湿法制粒技术或干法制粒技术，压片或制丸而得。
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中药制剂口服吸收生物利用度改善方法研究
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　　摘要：中药制剂是任何药物临床使用之前都必须支撑适合与医疗或者预防应用的形式，称为剂型，同时它是药物支撑何种剂型何种制剂的依据。然而，中药制剂的口服生物利用度一直是制约中药制剂发展的瓶颈问题。本文就针对中药制剂的分类进行阐述，分析其影响中药制剂口服吸收生物利用度的因素，研究其改善方法。 中国论文网 /1/view-4356006.htm　　关键词：中药制剂；口服；生物利用度；改善方法 　　中药治疗疾病的有效性以及稳定性已经得到世界各国人士的认可，中药制剂中最常用的方法就是口服给药，中药复方制剂具有多成分以及多途径的特点，能够充分发挥其中医药的作用。生物利用度主要是药物活性成分从制剂释放吸收进入到全身循环的程度以及速度，它是客观评价药剂在质量的重要指标。近几年来，有很多研究者发现[1]，同化学药制剂一样，中药制剂中的活性成分口服效果比较差，生物利用度比较低，影响其中药制剂的发展。因此，当前，对中药制剂口服吸收生物利用度的改善进行研究是当务之急，最终提高其生物利用度，同时也对中药制剂给药途径打下坚实的基础。 　　一、中药制剂的分类 　　对中药制剂的分类可以根据原料性质的不同进行划分，主要分为中药复方提取物制剂、中药单体成分制剂以及中药有效部位制剂。 　　1、中药复发提取物制剂 　　中药复方提取物制剂主要是将现代制剂技术与我国传统的中医药的配伍理论相互结合发展起来的中药新制剂。这种中药制剂不仅保留了中药多种成分，而且还解决了中药复方以汤剂以及散剂带来的问题。例如：地奥心血康胶囊、银翘解毒片等。中药复方在剂型上得到了比较大的发展，但是在生物利用度上往往就被忽视了。近几年来，对其生物利用度都比较低，从而进一步的影响了中药复发制剂的发展。 　　2、中药单体成分制剂 　　中药单体成分制剂主要是将中药材经过提取、纯化以及分离等后，从而得到具有明确化的化学结构，这种中药制剂的纯度比较高，制剂中所使用的原料与化学药物制剂的原料相似。例如：灯盏花塑、紫杉醇以及葛根素。该种中药单体成分制剂的口服生物利用度可以参照化学药物的生物利用度进行制作。 　　3、中药有效部位制剂 　　中药有效部位制剂的原料主要是某一药材的一类或者是几类成分，并不是所有药材中的所有成分。同时，其中的成分剂量是有一定的范围，并且在临床中已经得到证实的一类混合制剂。此类制剂中的原料与化学药物中的原料性质是有着很大的区别的。例如：丹参酮提取物、黄岑提取物以及银杏叶提取物等。由于与化学药物中的原料有着很大差别，因此，改善此类口服生物利用度的方法就不能和化学药物的生物利用度相一致。 　　二、影响中药制剂口服吸收生物利用度的因素 　　由于口服给药时，药物在达到腔静脉之前，首先沿着胃肠道向下移动并且通过肠道壁以及肝脏，大多数药物发挥其药理活性。对于中药活性成分一般都是分为一个或者几个单体的混合物，每一个单体的溶解度、胃肠粘膜渗透性、中药制剂中各个单体的相互作用以及每一个单体的稳定性都能够影响其生物利用度。药物的溶解度是药物在胃肠道吸收的前提，对于难溶性并且溶解速度很慢的药物，人体对其的吸收速度就很慢。当药物溶解或者是溶出之后，通过消化道粘膜，进入到血液循环中，在一般情况下，需要有合适的油水分配系数来实现较好的粘膜透过性。人体在吸收的过程中，由于肠腔内的生理环境比较复杂，药物在肠腔内的总量总会受到水解以及肠道菌群、代谢等影响，从而降低了药物由血浆以及胃肠道的排泌。针对此种现象，必须根据药物自身的特点，采取不同的改善方法，最终提高药物的生物利用度。 　　三、中药制剂口服吸收生物利用度的改善方法 　　到目前为止，有很多研究者对于中药制剂口服吸收生物利用的改善提出了很多办法。提高中药制剂口服的生物利用度最为主要的是研究其中药活性成分，同时研究其机制，从而有目的、有方向以及有重点的进行给药剂型的选择，相应的就减少了给药剂型的盲目性。 　　1、提高中药中活性成分在胃肠道的稳定性 　　大多数的天然多酚类化合物广泛存在于自然界中，具有多种生理活性。但是口服后的生物利用度并不是很高。国内学者从药物代谢动力学的角度出发[2]，通过整体动物实验，结合肠道原位灌流模型以及细胞模型，通过此实验模型，得出大黄素、大黄酚以及芹菜素等多酚类的化合物的口服生物利用度比较低。通过此种实验表明，可以应用代谢酶抑制剂，来增强在胃肠道中的稳定性。 　　2、延长中药活性成分在胃肠道的转运时间 　　药物在胃肠道的转运时间过短，势必影响人体对药物的吸收以及溶出度，从而影响其生物利用度。例如：葛根具有生津、解肌退热等作用，从中药物中含有比较高的葛根素，但是水溶性以及脂溶性比较差。因此，国内研究者通过选用大鼠在体肠内的吸收模型[3]，研究其吸收机制，发现葛根素黄铜在整个肠道都有所吸收。所以，可以增加其葛根素在胃肠道的转运时间，制作具有生物粘附性的胶囊、片剂等，来提高其生物利用度。 　　3、增强其渗透性 　　中药活性成分的渗透性直接性的影响到生物利用度，因此，增强其渗透性是尤为重要的。例如：三七总皂苷，它是中药三七的主要有效部位，其中含量比较高的就是人参皂苷Rg1 （Rg1）以及人参皂苷Rb1（Rb1）。在临床中，多以混合物的形式口服给药。在我国的学者都是采Caco一2细胞以及动物等模型来研究三七总皂苷中的Rg1 （Rg1）以及Rb1（Rb1）在胃肠道的稳定性[4]。因此，在研究制剂的过程中，注重提高药物的粘膜透过性，从而提高其生物利用度。 　　4、提高其溶解度以及溶出度 　　药物的溶解度以及溶出度直接影响着人体对中药的吸收，因此，要想改善生物利用度，必须提高中药制剂活性成分的溶解度以及溶出度。例如：靛玉红做为治疗慢性粒细胞白血症的有效成分，溶解度非常不理想，同时口服给药的生物利用度比较低，严重影响在临床中的使用效果。有相关学者研究出[5]，靛玉红在胃肠道吸收时不受到P-糖蛋白以及多药耐药相关蛋白影响，因此，利用这一特点，可以增加靛玉红的溶解度以及溶出度提高其生物利用度。主要是利用分离粘膜法、翻转肠囊法等来考察其自乳化制药系统的跨膜转运作用。 　　四、展望 　　在我国现代药剂学中，通过制剂技术来提高中药制剂口服吸收生物利用度的研究已经很多，然而，这些研究并不深入，还处于表面状态，对于活性成分之间的相互影响并没有过多的文献做出报道，因此，今后的研究方向，应该注重活性成分之间的相互影响，提高中药制剂口服吸收生物利用度。 　　参考文献： 　　[1]Amidon GL，Lennernas H.Shah VP，et a1.A theoretical basis for a bio—pharmaceutic drug classification：the correlation of in vitro drug productdissolution and in vivo bioavailability.Pharm Res.1995，（12）：413-420. 　　[2]杨蕊，苏乐群，黄欣.齐墩果酸自微乳大鼠在体胃肠道吸收动力学研究[J].中药材. 1）：. 　　[3]张海燕，邬伟魁，芦乾.冰片促进口服药物吸收的研究[J].中国实验方剂学杂志.）：294-297. 　　[4]高缘，江鲲，李莉.黄芩素纳米混悬液的生物利用度研究[J].中国药科大学学报.）：314-318. 　　[5]谢燕，马越鸣，王长虹.改善中药制剂口服生物利用度的研究概况与思考[J].国际药学研究杂志.）：195-200.
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19提高口服药物生物利用度的制剂方法
2008年11月；第30卷第11期中成药；ChineseTraditionalPatent；[12]吴振强,吴达荣,张鸿练.方药配伍对大黄附；取率变化的影响[J].实用医技杂志,2005,1；河北中医,2O04,26(6):445.；[14]范永红,王爱华,宋美华.冷秘治验[J].；20(5):374.；[15]李旋珠.大黄附子汤临床运用举隅[J].中；志,
2008年11月第30卷 第11期中成药ChineseTraditionalPatentMedicineNovember2008Vo.l30 No.11[12] 吴振强,吴达荣,张鸿练.方药配伍对大黄附子汤的大黄酸提取率变化的影响[J].实用医技杂志,):3429.[13] 张林军,郑 博.大黄附子汤治疗顽固性便秘验案1则[J].河北中医,2O04,26(6):445.[14] 范永红,王爱华,宋美华.冷秘治验[J].山东中医杂志,2001,20(5):374.[15] 李旋珠.大黄附子汤临床运用举隅[J].中华实用中西医杂志,):1147.[16] 李 虹,李泉香.大黄附子汤治疗老年人便秘[J].中医药研究,):30.[17] 苗铜生.中西医结合治疗肠梗阻[J].临床和实验医学杂志,):178.[18] 曹昌霞.大黄附子汤在急腹症治疗中的应用体会[J].云南中医中药杂志,):15.[19] 王 博,程 刚,雷芳玉.双针法配合大黄附子汤加味治疗急性阑尾炎36例[J].陕西中医,):723.[20] 张 莉,秦鸣放.浅谈5金匮要略6大黄附子汤治疗急腹症体会[J].江西中医药,):50.[21] 黄增峰.大黄附子汤治疗急危重症举隅[J].中国民间疗法,):29.[22] 吕宏义,邹蕴珏,安 玲.加味大黄附子汤治疗糖尿病肾病30例[J].中国民间疗法,):41.[23] 周军怀.自拟大黄附子汤为主治疗慢性肾炎90例临床观察[J].中华实用中西医杂志,):181.[24] 庞 莉,张小斌,张 渭,等.从瘀辨治慢性肾功能不全临床观察[J].现代中医药,.[25] 黄仁发,史 伟,吴金玉,等.凯时联合中药结肠透析治疗慢性肾功能衰竭[J].现代中西医结合杂志,):1598.[26] 彭 保,李雄根.大黄附子汤加味治疗尿毒症的临床疗效观察[J].中国中西医结合肾病杂志,):106.[27] 万清信,王 燕.大黄附子汤加味治疗胁痛64例[J].山东中医杂志,):27.[28] 贺子岑,王可弟,庞素银.5金匮要略6/胁下偏痛0新解[J].国医论坛,):42.[29] 葛 青.5金匮6大黄附子汤止痛验案两则[J].中国中医急症,9.[30] 陈锡华.大黄附子汤加味治疗泌尿系结石[J].上海中医药杂志,):346.[31] 徐阳平./下法0治疗腰椎间盘突出症的临床研究[J].中国骨伤,):144.[32] 敖桂霞,崔 慧,金秀梅.大黄附子汤加味治疗肠道寒湿内结症的临床体会[J].中华实用中西医杂志,):349.[33] 夏明清.中西医结合治疗胆道蛔虫病42例.实用中医药杂志[J].):31.提高口服药物生物利用度的制剂方法熊 阳1,2,3, 徐莲英, 陈建明23*(1.浙江中医药大学,浙江杭州.上海中医药大学,上海.第二军医大学,上海200433)关键词:口服药物;生物利用度;制剂方法中图分类号:R944
文献标识码:B
文章编号:08)11-1673-05
口服药物都要经过吸收、分布、代谢和排泄等过程,其中,药物的吸收是影响药物生物利用度的重要因素,其吸收过程是一个复杂的生理过程,与药物因素、剂型因素、生理因素等有密切关系。按照生物药剂学分级系统(BioavailabilityClassificationSystem,BCS),药物可以分为四类,?类药物为高溶解度、高渗透性;ò类药物为低溶解度、高渗透性;ó类药物为高溶解度、低渗透性;?类药物为低溶解度、低渗透性。其中?类药物无生物利用度问题,易于制成口服制剂;其他药物的口服吸收几乎均存在问题,生物利用度均不是很理想。为解决某些药物的口服生物利用度低的问题,国内外学者进行了大量的研究,现将近来国内外的相关研究综述如下。收稿日期:基金项目:浙江省教育厅资助项目()。作者简介:熊 阳(1979-),女,讲师,在读博士生。研究方向:中药新剂型与新型给药系统,电话:4,E-mai:。*通讯作者:陈建明1 影响药物口服吸收的胃肠道因素药物通过胃肠道生物膜的吸收过程是一个复杂的生理过程,有不同的途径和机制,其中有许多复杂的生理和化学因素。原则上,口服药物的吸收必须考虑药物从剂型释放至肠道的速率。药物只有先溶解在胃肠道内呈分子状态才能通过胃肠道黏膜吸收,因此,药物的溶解是药物在胃肠道吸收的前提。同时,由于药物在胃肠道的循环时间有限,药物还必须保证一定的溶出速度。影响溶解度和溶出速度的因素很多,除了药物本身的理化性质外,还受到胃肠道的许多因素影响(见图1)。药物溶解和溶出后,要通过肠道黏膜吸收入体循环,这涉及到药物的肠渗透性,对于被动吸收的药物,必须具有较第30卷 第11期ChineseTraditionalPatentMedicineVo.l30 No.11好的穿透肠黏膜细胞的能力,由于生物膜是脂质双分子层构成,所以,通常需要药物有合适的亲水亲脂性才能有较好的黏膜透过性,一味地增加药物的水溶性或脂溶性并不一定能促进药物的吸收。同时由于肠腔里生理环境复杂,药物在肠腔中的总量还会由于水解、代谢、胃肠道酶降解以及药物由血浆向胃肠道的排泌而减少[1,2]。近年研究发现,肠壁细胞的代谢酶细胞色素P4503A(CYP3A)和外向转运载体蛋白P-糖蛋白(P-gp)可能与许多药物的口服生物利用度低有关,导致从胃肠道吸收的药物还并不一定能完全进入人体循环。因此,要提高口服药物的生物利用度,必须根据药物各自的特点和影响其吸收的因素,采取不同的方法。图1 影响药物胃肠道吸收的因素对于水溶性差的药物,肠液体积是判断理论上单次剂量药物是否能在胃肠道中溶解的重要因素。其它影响药物代谢动力学模型的因素是胃排空、胃动力、pH变化、渗透性、细菌和酶的作用,如果口服剂量不能溶解和/或在小肠转运时被吸收,那么,腔道液体的黏度对于结肠释放和水溶性差的药物尤其重要。2 提高口服药物生物利用度的制剂方法2.1 增加难溶性药物溶解度和溶出速度 药物的溶解度是制备药物制剂时首先掌握的必备信息,也直接影响药物在体内的吸收和生物利用度。因此,提高难溶性药物的溶解度和溶出速度常成为改善其口服生物利用度的首要步骤。传统的药剂学增溶手段有超细粉碎、成盐、添加增溶剂、助溶剂等;随着科学技术的发展,越来越多的增溶新技术应用到口服药物研究中。2.1.1 修饰药物结构2.1.1.1 合成水溶性前体药物 通过成酯、成盐、或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可增加难溶性药物的水溶性,有利于在胃肠道的吸收。前体药物可在体内通过酶解或水解等作用转化为原药而发挥疗效。氨基酸为一种两亲性化合物,引入到药物分子结构中,可改善药物的亲水性和与胃肠道粘膜的亲和性。Landows-ki等合成了5-氟-2c-脱氧尿苷的氨基酸酯前体药物,结果能增加Caco-2细胞转运,降低母体药物的酶解作用,高度抵制胸苷磷酸化酶的代谢,提高了口服吸收和治疗指数。2.1.1.2 将药物修饰成拟二肽或三肽结构 哺乳动物的肠腔内存在二肽三肽的特殊转运系统,这种转运系统可以介导二肽三肽的吸收。小肠上皮细胞刷状缘侧的寡肽转运蛋白(PEPT1)以及侧底膜的寡肽转运蛋白是寡肽转运蛋白(PEPT)的2种亚型,它们在寡肽及拟肽类药物肠转运中发挥重要作用。因此,通过前体药物设计将一些吸收差的药物修饰成类似二肽或三肽的结构,在PEPT1的介导下吸收,能够提高这些药物的口服生物利用度。[3]L-多巴和L-A甲基多巴,是以PEPT1为靶点进行前体药物设计最经典的例子。在L-多巴的结构中连上一个L-苯丙氨酸得到L-多巴-L-苯丙氨酸,Caco-2细胞研究发现,在顶端加入L-多巴-L-苯丙氨酸后,基底端的L-多巴及其代谢产物多巴胺明显增多,前体药物的吸收比母药提高了40倍[4]。2.1.2 微粉化技术2.1.2.1 固体分散体技术 对于难溶性药物口服固体制剂来说,药物在制剂中的分散状态是主要影响溶出和吸收的因素。若将药物通过一定方法与无生理活性的载体形成的固体分散体后,药物以微晶态、无定型态、胶体分散态或分子分散态存在,具有很大的分散度,当与胃肠液接触后,药物的溶出速度加快,可促进药物的吸收,提高生物利用度。如白芷香豆素固体分散体[5]。低温喷雾冷冻成流体(SFL)是一种新颖的微粒制剂技术,就是将药物以分子的形式嵌入到辅料的骨架中。SFL微粒具有粒径小,表面积大等特点,这使得微粒能更好地润湿和较快地溶出。研究表明,SFL可以增加难溶性药物如达那唑(DAN)[6]、依曲康唑(ITZ)[7]和卡马西平(CBZ)[8]的溶出速率。动物实验表明这些药物的生物利用度得到了相应的提高。2.1.2.2 共研磨技术 1960年代初药物与辅料共同研磨技术开始在药学领域应用,它通过降低药物的结晶度、增加表面积、改善可润湿性等作用促进难溶性药物的溶出。这种技术具有简便易行、成本低廉、无毒无害及效果明显等特点。Yutaka[9]等为提高克拉红霉素(CAM)的溶解性,将其与L-维生素C-2-葡萄苷(AA-2G)共研磨。当两者的摩尔比为1第30卷 第11期ChineseTraditionalPatentMedicine利用。Vo.l30 No.11B1时,达到了较好的增溶效果,当CAM与AA-2G的摩尔比为2B1时,不仅提高了其溶解度,而且形成了280nm左右的毫微粒,这主要是由于CAM的酮基与AA-2G在研磨时发生了相互作用。2.1.2.3 超微粉碎技术 超微粉碎技术是为适应现代高新技术的发展而派生的一种物料加工新技术,目前已逐步应用于中药材和中成药,可将中药材从传统粉碎工艺得到的中心粒径为150~200目的粉末(75Lm以上)粉碎到中心粒径达5~10Lm以下。在该细度条件下,一般药材细胞的破壁率\95%,细胞内的有效成分可直接被吸收,达到快速、高效的治疗效果。刘建成[10]2.2 提高药物肠黏膜渗透性 在影响口服药物吸收利用度的各种因素中,药物透过胃肠道黏膜渗透性差也是主要原因之一。如口服肽类和蛋白质的生物利用度仅为2%~3%。对于被动扩散的物质,胃肠道黏膜渗透性和生物利用度之间有着密切的联系。亲水性的药物往往在口服后生物利用度很低,主要是因为它们通过细胞旁路的肠道渗透性差,这条途径实际上是由于肠绒毛面一侧紧密联结,因此,许多研究都在寻找能调节这种紧密联结和增加亲水性药物的细胞旁路渗透性而不引起显著肠损伤的物质,在这项研究中,大部分都采用体外实验模型,主要是Caco-2单细胞模型,这种模型能预测肠吸收促进剂的潜在效力和药物的吸收机制[16]。胰岛素是大分子的多肽类,其肠道渗透性差,将其制成脂质体,当处方中含有促渗剂牛磺胆酸钠时,体外Caco-2单细胞渗透实验表明渗透性大大增加,小鼠体内口服实验表明后血糖浓度比其他处方的脂质体口服给药明显降低。体外Caco-2单层细胞模型渗透性试验和体内药理实验有着很好的相关性[17]。2.3 增强药物在胃肠道的稳定性 药物在胃肠道中的稳定性直接影响消化道内的母体药物量。消化液中的药物有可能因其在胃肠道环境下发生化学降解或者酶降解以及在肠道下段被细菌菌丛代谢,从而使得母体药量减少,降低生物利用度。2.3.1 制成肠溶制剂 胃肠道各段pH值变化差异较大,对于一些在特定pH值条件下不稳定的药物,可考虑利用制剂手段将其定位在其稳定的pH环境中释放。如青霉素、奥美拉唑在胃肠道酸性条件下不稳定而降解[18]。可考虑将此类药物颗粒制成肠溶制剂或制成衍生物。2.3.2 应用代谢酶抑制剂 对于象蛋白质、多肽这些在胃肠道易受酶破坏的药物,可将此类药物与其代谢酶的抑制剂一起使用能降低或抑制代谢酶的活性,减少这些酶对药物的作用,从而提高生物利用度。Bemkop[19]等将甲壳胺和乙二胺四乙酸二钠盐先进行偶联,再将蛋白酶抑制剂通过EDTA和甲壳胺偶联成复合物。体外实验表明复合物有较好的酶抑制作用,其酶抑制力随酶抑制剂在甲壳胺分子中的比例量增加而增强。甲壳胺-ED-TA-酶抑制剂复合物可作为肽类药物口服给药的载体,复合物中酶抑制剂可抑制蛋白水解酶对肽类药物的降解。2.3.3 应用纳米载药技术 载药纳米微粒是纳米技术与现代医药学结合的产物。纳米微粒可载带多肽类药、蛋白类药、酶类、青霉素等药物,使它们免遭胃酸破坏[20]。近年纳米技术水平的飞速提高,为纳米粒制剂进一步发展提供了可能。2.3.3.1 纳米混悬剂 纳米混悬剂是采用少量表面活性剂稳定纯药物粒子所形成的一种亚微米胶体分散体系,研究表明,将难溶性药物制备成纳米混悬剂可改善其体内吸收和生物利用度。头孢泊肟酯生物利用度低的原因可能是由于其溶解性等将鱼腥草超微粉碎,在保持鱼腥草固有功能性成分的前提下,超微粉与细粉比较,功能性成分槲皮苷和金丝桃苷溶出量差异显著,超微粉分别比细粉提高34.45%和40.21%,可见超微粉碎可提高鱼腥草功能性成分的释放量。2.1.3 微乳化和自微乳化技术 微乳和自微乳化制剂近年来越来越受到重视,可以提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度。黄春玉等[11]以尼莫地平(NMP)为模型药物,对其微乳、自微乳、片剂3种制剂的家兔体内生物利用度进行比较研究,结果在相同给药剂量条件下,自微乳和微乳的生物利用度分别是片剂的1.41和4.86倍,且微乳是自微乳的3.45倍,说明微乳处方具有较好的胃肠道促吸收作用(主要是表面活性剂的作用),同时证明了表面活性剂促吸收作用与浓度有关,自微乳处方中的高浓度表面活性剂反而降低了药物的吸收。生物利用度从大到小依次为微乳、自微乳、片剂,且存在显著差异(P&0.01)。但作者认为,自微乳制剂比微乳制剂生物利用度低的原因可能还与自微乳制剂在体内自乳化后的实际行为比如粒径、自乳化程度等有一定的关系。2.1.4 环糊精包合技术 包合技术属于纳米技术的范围,目前所采用的载体材料主要是环糊精类,环糊精最适应BCSò和?类化合物,能够改变这些化合物的性质,使它们的行为类似于BCSI类药物[12]。q酮为从芸香科白鲜属植物白鲜中提取得到的内酯化合物,可作为一种潜在的新型肝病治疗药物[13],其溶解性差,渗透性好,属于BCSò类药物。与羟丙基-B-环糊精形成了稳定的包合物后,溶解度大大提高,与q酮混悬液组相比,其生物利用度提高了3.5倍,体内保肝活性提高[14]。2.1.5 制备成磷脂复合物 亲脂性药物固体制剂口服生物利用度都比较低。这大部分都是由于其在胃肠道液体的溶解度低,溶出速度慢或者不完全。当这些药物与磷脂结合形成磷脂复合物后,可使药物的理化性质发生改变,改变药物的溶解性能,提高生物利用度。Kuntal[15]等将姜黄素制备成磷脂复合物,结果其水中溶解度和正辛醇溶解度都得到提高,与同等剂量的姜黄素相比,磷脂复合物的抗氧化作用和护肝作用均显著提高,从药代动力学的结果来看,主要是由于姜黄素分子更好的吸收和第30卷 第11期ChineseTraditionalPatentMedicineVo.l30 No.11差,在酸性环境下极易产生胶凝,且很大一部分在肠腔内就被胆碱酯酶水解为头孢泊肟而随粪便排出[21]2.4.2 胃漂浮制剂 胃漂浮制剂是根据流体动力学原理制备的一种特殊缓释制剂,口服后能漂浮于胃液之上,而不像一般制剂那样沉于胃底。但胃内漂浮制剂对胃排空时间的延长作用小,结果变异大,特别是体位的改变可能造成药物提前被排空;同时在正常生理条件下,胃内不会总是有足够的能让药物漂起来的液体,因此目前对胃漂浮制剂主要是采用体外模型来模拟体内行为,但体内外的实际情况可能相差较大,体外行为不能很好的预测药物在体内的行为。2.5 抑制肠壁细胞代谢及外向性载体转运 小肠不仅是药物的主要吸收部位,也是机体排泄和代谢药物的一个重要器官,在肠道黏膜的顶端丰富表达着药物外排分泌蛋白,如P-糖蛋白(P-gp)和多药耐药相关蛋白(MRP),可以将已经吸收入胃肠道黏膜细胞内的药物再分泌到肠腔,从而抑制吸收,降低药物的生物利用度[28],肠壁细胞存在的代谢酶细胞色素P4503A(CYP3A)亚族是人类药物代谢最重要的I相酶,可能对药物进行生物转化。这两种蛋白质在口服药物吸收的主要部位胃肠道均有高表达。近来,大量研究表明,影响口服药物生物利用度的因素包括肠道细胞CYP3A对已吸收药物的生物转化作用和肠道细胞中P-gp对已吸收药物的主动外排作用[29]。BCSIV类药物环孢素A,即使提高其溶解度,其生物利用度的提高并不明显。研究表明除了溶解度差,环孢素A还在体内经历广泛的首过代谢和胃肠道的分泌。药物一相代谢的主要酶系CYP3A和多药耐药性的外排泵P-糖蛋白(P-gp)在小肠协同作用降低其生物利用度[30]。CYP3A4和P-gP在肠道细胞的部位很临近,即P-gP是位于细胞膜的跨膜蛋白,CYP3A4则位于细胞内光面内质网,另外二者底物的特异性明显重叠,提示肠道CYP3A4和P-gp可能协同作用,成为口服给药吸收的屏障。所以,将药物与P-gp和CYP3A抑制剂合用可有效提高口服药物的生物利用度。如沙奎那韦是CYP3A4和P-gp的双重抑制剂。健康志愿者服用咪达唑仑的口服生物利用度因同时服用沙奎那韦而升高,即由0.41提高到0.90,其Cmax提高了2倍以上[31]。但是,如何进一步在人体区分是肠道CYP3A/CYP3A4还是P-gp影响口服药物的吸收也是人们面临的一个难题。利用CYP3A4和P-gp抑制剂与某些治疗药物合用可达到增加血药浓度或靶器官浓度的目的,可以用于临床治疗,但并非通用。3 结语药物的口服吸收是一个复杂的生理过程,影响因素很多,因此,相对于其他给药途径,口服给药具有更大的不可预测性。药物的体外水溶性与体内生物利用度往往不成正比,水溶性太差的药物在胃肠道的溶解不好,溶出速度慢,成为吸收的限速步骤;而水溶性好的大分子物质又可能受到肠渗透性的影响。肠渗透性主要与药物的油水分配系数有关,油水分配系数大的物质渗透性好,但油水分配系数大的物质往往在胃肠道液中的溶解度低。因此,对于同一个药物,制剂。张建军等将[22]头孢泊肟酯制成喷雾干燥纳米混悬剂,与市售干混悬剂相比,其在大鼠体内的相对生物利用度为200.6%。这可能是由于纳米混悬剂将药物粒度减小为亚微粒水平,而胃肠道易吸收完整的多聚粒,因此可通过胃肠道淋巴样组织的集结淋巴结内M细胞机制摄取,减弱首过效应,提高生物利用度[23]。另外,由于药物粒子的粒径减小,表面积增加,增强了药物对胃肠道黏膜的黏附,从而利于提高药物吸收和生物利用度。2.3.3.2 固体脂质纳米粒 固体脂质纳米粒(SLN)可以液体形式口服或喷雾干燥成粉末后制成常用剂型,如片剂、丸剂、胶囊等。SLN口服后,利用纳米粒的黏附性可增加载药粒子在药效部位或药物吸收部位的停留时间和接触面积,提高生物利用度,减少不规则吸收。SLN还可以代替赋形剂改善药物在胃肠道中的分布,控制药物从脂质基质中的释放,并可能通过其他转运途径促进吸收。Hong[24]等采用一种新型的合成荧光素嫁接物)))硬脂胺-异硫氰基荧光素(ODA-FITC)作为荧光标记物,制备荧光标记的硬脂酸SLN,结果发现77.9%的SLN通过淋巴转运至体循环,剩余的SLN通过细胞旁路途径经由毛细血管和肠上皮细胞吸收入体循环。2.3.3.3 脂质体 Weingarten[25]等报道:脂质体口服后能够保护药物不受酶解。水飞蓟素具有明显的保肝及稳定肝细胞膜作用,但由于它难溶于水,脂溶性也差,在体循环中,水飞蓟素主要是受肝微粒体的酶解代谢,口服生物利用度低。Xiao等将其制成前体脂质体口服给药,结果与水飞蓟素混悬液相比,其在比格犬体内的生物利用度大大提高[26]。2.3.4 结肠靶向制剂 多肽、蛋白类药物由于稳定性差,半衰期短,而结肠比胃和小肠的蛋白降解酶少且结肠转运时间较长,所以结肠是多肽蛋白药物口服给药在胃肠道吸收的最佳部位。使用结肠定位释药可使该类药物免遭破坏。2.4 增加药物在胃肠道的转运时间 药物通过胃肠道的时间是影响药物的释放、吸收和生物利用度的主要因素之一。如果药物在胃肠道的转运时间过短,必然会导致药物来不及吸收甚至溶出,因此,除了提高药物的溶出速度以外,相应的提高药物在胃肠道的转运时间也是很好的手段。2.4.1 胃肠道生物黏附制剂 胃肠道生物黏附制剂(GB-DDS)是药物借助于某些高分子材料的特殊粘合力而黏附于黏膜上皮部位,不仅能延长药物在黏附部位的停留和释放时间,达到靶向与给药的目的,还能增加药物与吸收膜的接触,改变细胞膜的流动性,增加药物对小肠上皮细胞的穿透力,因而可促进药物的吸收,提高药物的生物利用度。格列齐特是目前治疗ò型尿病的主要口服降糖药物之一,主要通过小肠缓慢吸收,因此延长其在胃肠道的滞留时间是提高其生物利用度的主要方法。张毕奎等将其制成生物黏附缓释片,与市售达美康相比,其相对生物利用度为(282.74?20.75)%[27]。第30卷 第11期ChineseTraditionalPatentMedicineinelloneinliverdiseasetreatment:CN,25.Vo.l30 No.11l724527A[P].2006:1-时即要考虑到其溶解度的影响,又要顾及肠渗透性,并且应该结合体内试验和体外实验进行评价。至于药物吸收进入肠道后的代谢和排泌等过程,与药物的理化性质、胃肠道的生理环境、药物与药物、辅料、食物之间的作用等有很大关系,必须视各自的情况考虑。通过制剂手段提高口服药物的生物利用度是现在研究的热门。相信随着药学领域中新技术、新材料的发展,口服生物利用度低的药物会逐渐得到改善,越来越多已有的药物会以更好的疗效、更小的毒副作用贡献给社会。参考文献:[1] LangguthP,MerkleHP,AmidonGL.Oralabsorptionofpep-tides:theeffectofabsorptionsiteandenzymeinhibitiononthesystemicavailabilityofmetkephamid[J].PharmRes,(11):528-535.[2] 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　了口服药物的生物利用 度的研究进展,特别归纳了提高口服药物生物利用度的方法。 ...微粒给药系统 1、概述 生物利用度是指制剂中药物被吸收进入人体循环的速度与... 　奠定基础;研究新的给药途径与给药方法; 研究中药制剂的溶出度和生物利用度。 ...简述促进口服药物吸收的方法。增加药物的溶出速度:增加药物的溶解度,包括制成可溶... 　1)研究药物的理化性质与体内转运的关系,设计新药或提高制剂的质量; 2)研究剂型...倍。试分析影响该药物口服生物利用度的因素可能有哪些,拟采用哪些方法改善? 1、... 　第五节 口服药物吸收与制剂设计 一、生物药剂学分类...方法为人体生物利用度实验,因为该实验提供了与药物...(2-30) 由公式可见, 随 An 增加而增加, An=1... 　本节主要介绍剂型、用药方法、制剂处方和制备工艺等...若将其制成油/水型乳剂,减小了油相颗粒的大小,增加...曾一度被认为是 影响口服药物生物利用度的主要因素... 　和方法 D.从药物生物利用度的高低就可判断药物制剂...第二章 口服药物的吸收 【习题】 一、单项选择题 ...红霉素的生物有效性可因下述哪种因素而明显增加 A.... 　利用度只有 5%,与食物同服生物利用度可提高近一 ...药物口服生物利用度的因素可能有哪些,拟采用哪些方法...制成复方制剂或改变制剂促使酶代谢饱和等;制成 前体... 　纳米技术与药物制剂_医药卫生_专业资料。杭州电子科技...的口服药物载体,从而提高生物 利用度优于传统药物治疗...③有适宜的制备及提纯方法;④载体材料可生物降解,... 　提高治疗效果或改善患者用 药的顺应性等,实现安全、...缓控释胶囊,近年来口服液 体缓控释制剂也有较快的...效应及肠胃灭活,克服部 份药物口服生物利用度不高的...}