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遗传性球形红细胞增多症
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遗传性球形红细胞增多症病因
遗传性球形红细胞增多症是由什么原因引起的？
　　(一)发病原因
　　在大多数患者家族中HS呈常染色体显性遗传。最近的研究显示，HS患者可有第8号染色体短臂缺失。多数HS患者具有家族史，约1/4的HS患者则缺乏明显的家族史，可能与基因突变有关，在这些新发病患者的后代中，约50%将患HS。常染色体隐性遗传的HS患者往往是合并新的突变才发病，临床表现一般较明显。
　　(二)发病机制
　　HS的基本病理变化是红细胞膜蛋白基因的异常，其主要的分子病变涉及膜收缩蛋白(spectrin)、锚蛋白(ankyrin)、4.2蛋白(protein 4.2)和区带3蛋白(band 3)。
　　1.HS的分子病变
　　(1)锚蛋白缺乏：30%～60%的HS患者有锚蛋白缺乏，在显性遗传和隐性遗传性HS中均可出现，其特点是同时有膜收缩蛋白缺乏，且缺乏程度二者大致相同。目前已经清楚，锚蛋白缺乏是原发的，主要由于基因突变导致锚蛋白合成障碍，而膜收缩蛋白的缺乏为继发，由于没有足够的锚蛋白将它连接于区带3蛋白，从而导致膜收缩蛋白的丢失。锚蛋白/膜收缩蛋白缺乏的程度与球形红细胞的形成率、红细胞渗透脆性的增高幅度、溶血的严重度及对脾切除的治疗反应呈正相关。在显性遗传性HS患者中，锚蛋白/膜收缩蛋白多为轻度缺乏(为正常的70%～90%)，临床仅有轻、中度溶血;在隐性遗传性HS患者中，锚蛋白/膜收缩蛋白多数呈重度缺乏(为正常的30%～50%)，临床常产生危及生命而需依赖于输血的重度溶血。
　　在显性遗传性HS，移码突变、无义突变和mRNA剪接异常是导致锚蛋白缺乏最常见的原因。少数无义突变所致的HS，正常等位基因的过度表达可部分代偿突变造成的锚蛋白缺乏，从而影响HS的临床表现的严重程度。在隐性遗传性HS患者中，常见的缺陷是启动子突变，在翻译起点上游第108个核苷酸由胸腺嘧啶变成胞嘧啶。在部分患者中，可发现在相应的另一个等位基因上也发生无义突变，使锚蛋白丧失结合区带3蛋白的能力。
　　(2)区带3蛋白缺乏：15%～40%的HS有区带3蛋白缺乏，它仅见于显性遗传，特点是区带3蛋白轻度缺乏(为正常的50%～90%)，仅引起轻度的溶血。区带3蛋白缺乏所致HS最显著的特征是血片中可见到许多蘑菇或钳状红细胞。基因突变常为移码或无义突变。
　　(3)膜收缩蛋白缺乏：原发性膜收缩蛋白缺乏少见，发生率低于5%。&链缺乏多于&链缺乏，前者主要见于显性遗传，后者仅见于隐性遗传。&链缺乏主要由于点突变(DNA第220个核苷酸由TGG-CGG，Arg&His)，影响膜收缩蛋白的结合力。&链缺乏一般不引起临床症状。
　　(4)区带4.2蛋白缺乏：4.2蛋白缺乏所致HS相对较少见，日本比欧洲多。4.2蛋白缺乏既可能是原发，也可能继发于区带3蛋白缺乏。继发性缺乏是由于区带3蛋白膜外区的结合功能异常而致4.2蛋白丢失。原发性缺陷仅见于隐性遗传，主要由于DNA发生点突变或移码突变。临床特征为具有中、重度溶血，血片中可见到巨形红细胞(光镜下)，红细胞渗透脆性中度增高。
　　HS的膜蛋白缺陷，各国报道有所不同：Saad等(1994)报道用SDS-PAGE电泳分析巴西9个无关家族14例HS，39%有单独膜收缩蛋白缺乏，13%为锚蛋白与收缩蛋白联合缺乏，13%为区带3蛋白缺乏，1例只有锚蛋白缺乏而不伴收缩蛋白缺乏。Omtoft等(1994)也用电泳法分析丹麦17例HS：与20例正常人相比较，发现HS患者膜收缩蛋白&链、蛋白4.2、膜动蛋白减少、区带3蛋白及G3PD增多，认为区带3蛋白增加及4.2蛋白减少可作为HS的诊断指标。Inoue等用电泳法分析日本32个家族47例HS、发现锚蛋白与膜收缩蛋白单独或联合缺陷者不到20%，而50%的病人有区带3和(或)4.2蛋白的缺乏。我院与北京儿童医院(1991)用上法分析14例HS，发现9例有膜收缩蛋白缺乏，1例有锚蛋白缺乏。Savvides等(1993)报道美国20个家族39例显性HS，用放射免疫法测定膜蛋白，发现75%有收缩蛋白缺乏，80%有锚蛋白缺乏，1例有明显锚蛋白缺乏，而收缩蛋白仅轻度缺乏。总体来说，显性HS差不多都是上述两种膜蛋白同时缺乏，两者缺乏程度相似。Pekrun等(1993)用酶标法测定德国45例HS中，16例属轻型，锚蛋白及收缩蛋白轻度减少，29例病情中度严重，二种膜蛋白减至正常之60%。各地分析结果不同，一方面可能有地区差别，另一方面电泳法受诸多因素影响，应该采用更精确的方法证实。
　　2.HS红细胞球形化的机制 HS红细胞的基本特征是随着循环时间的延长，细胞膜脂质逐渐丢失，细胞表面积减少，最后形成球形。正常红细胞膜的内表面60%由膜骨架衬托，骨架蛋白与膜脂质双层的内层间的微弱结合，具有稳定膜脂双层的作用。HS红细胞由于膜骨架蛋白和膜脂质双层之间的垂直连接存在缺陷，导致双层脂质不稳定，使未被膜骨架支持的脂质以出芽形式形成囊泡而丢失，膜脂质的丢失使红细胞表面积减少，表面积和体积比例降低，细胞遂变成球形。膜蛋白间的垂直连接障碍既可能主要是由于膜收缩蛋白/锚蛋白的缺乏，也可能主要是由区带3蛋白的缺乏。由于膜收缩蛋白是膜骨架的主要蛋白，若膜收缩蛋白缺乏(原发或继发于锚蛋白缺乏)，则膜骨架致密程度减小，缺乏骨架支持的脂质易于形成囊泡从膜上丢失。区带3蛋白在膜上形成四聚体或高聚体，且穿膜数次。若区带3蛋白缺乏，则膜中出现缺乏区带3蛋白的区域，膜骨架失去与膜的结合点，膜脂质也就失去骨架的支持，同样以囊泡形式丢失，其结果都是形成球形红细胞。
　　3.溶血机制 脾脏是HS红细胞破坏的主要脏器。构成HS红细胞破坏的2个基本因素是：①红细胞内在缺陷使膜面积减少而成球形;②脾脏结构的完整。已经证明正常人红细胞在HS患者体内的生存期正常，而HS的红细胞只有在无脾者体内生存期才能维持正常，说明HS首先有红细胞内在缺陷，才易在脾脏破坏。脾脏对HS红细胞的作用有二：①扣留并吞噬清除球形细胞;②加速球形细胞的形成，机制不清，推测可能是由于红细胞被扣留于脾髓内，葡萄糖利用受限、ATP减少、乳酸积聚、pH下降，在此情况下更易变成球形。
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遗传性球形红细胞增多症
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&&&编辑：李卫
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遗传性球形红细胞增多症是由红细胞膜先天性代谢缺陷所引起的溶血性贫血。上海瑞金医院儿内科李卫是儿童常见的几个先天性溶血性贫血病中的一个。本病大多数是常染色体显性遗传，少数是常染色体隐性遗传。正常红细胞呈双凹圆盘状，很像我们平时所吃的圆大饼的形状。但在红细胞膜出现代谢异常，这些细胞就会呈球形，而这些球形红细胞就会在脾脏，肝脏被破坏，其中脾脏是球形红细胞被破坏的主要场所。临床表现有此病的患儿，一般都有三个症状。贫血 这些不正常的球形红细胞在脾脏等脏器被破坏，当被破坏的红细胞不能得到及时补充时，就会出现贫血，表现面色苍白，乏力等。黄疸 被破坏的红细胞所产生的胆红素如不被及时处理，就会出现黄疸，表现眼睛巩膜黄染，肤色黄染，尿黄等。脾肿大 红细胞在脾脏被破坏，及其它因素，造成脾肿大，在左肋下可触摸到。因而贫血，黄疸，脾肿大这三个症状，被称之为遗传性球形红细胞增多症的三联症。在临床上，患该病的小儿，根据贫血轻重，一般有二种类型。中至重度贫血 这部分小儿，往往在出生1～2天后（新生儿早期），即出现红细胞被严重破坏，表现程度不等的贫血，有时贫血严重，需要输血。因红细胞被破坏多，胆红素升高，再加上新生儿早期本身伴有黄疸，因此这类新生儿，黄疸严重，往往需要照蓝光等，进行退黄治疗。这类患儿往往在新生儿后，存在中至重度贫血，在婴儿期就要开始适时输血，纠正严重贫血。轻至中度贫血 这部分小儿，新生儿期贫血轻，不出现严重黄疸。家长有时会忽略。有时在婴儿后期，或幼儿期，或学龄前期才发现此病。这类患儿往往呈轻至中度贫血，一般不需要输血。这二类小儿在成长过程中，一般都伴有轻重不等的黄疸，贫血不严重小儿，可呈间歇性黄疸。他们随年龄增长，脾脏也逐渐肿大。但在新生儿即出现较重贫血，高黄疸的小儿，平时贫血也较严重，黄疸也较明显，脾肿大也明显。另这些患儿在慢性病程中，有时常因感染、疲劳或情绪紧张等因素，诱发“溶血危象”，此时，贫血和黄疸突然加重。也可出现“再生障碍危象”，此时，不仅红细胞，血红蛋白下降明显，贫血加重，还会出现白细胞，血小板降低。实验室检查血常规检查，见红细胞，血红蛋白降低。肝功能检查，可见间接胆红素升高。尿常规检查，可见尿胆原阳性。另外可见其它相关检查异常，如网织红细胞增高，结合珠蛋白降低，血乳酸脱氢酶增高，游离血红蛋白增高等。 另外该病还有2个比较特别的检查，即红细胞渗透脆性试验和显微镜下红细胞形态观察。该病的大多数患儿红细胞渗透脆性增加。显微镜下可见部分球形红细胞。诊断目前该病的诊断，主要依据是显微镜下观察到球形红细胞10%以上，及结合上述的临床表现和一些实验室检查，如比较特别的红细胞渗透脆性增加。但少部分患儿球形红细胞数量不足10%，或球形红细胞形态不明显，使该病的诊断不宜明确。在临床实践中，有时会遇到这类小儿，尤其在婴幼儿阶段，球形红细胞形态不明显。但这些小儿往往在年龄增大后，球形红细胞形态会逐步呈现出来。基因检测这是一个新的该病的检查方法，以了解患儿是否存在该病的致病基因，并有助于疾病诊断。如通过检测发现患儿该病基因存在，结合患者的临床表现，及实验室检查发现球形红细胞&10%等，可进一步明确该病诊断。也可以对那些患儿，存在该病的临床表现，及有关实验室检查阳性，但球形红细胞数量发现不足10%，通过该病相关致病基因的发现，可用以协助诊断。另重要的是，在检测患儿时，通过基因检测，可明确是常见的常染色体显性遗传，还是少见的常染色体隐形遗传。一般而言，该病如为常染色体显性遗传，则贫血不重，多为轻至中度贫血。而该病如为常染色体隐形遗传，则贫血往往严重。目前该病的相关基因检测，技术复杂，科技含量极高，约需2个月出报告，所以一般在专业的基因检测机构进行检测。一般在检测患儿的致病基因时，建议同时检测其父母的相关基因，以明确患儿异常基因与父母异常基因的关系。治疗一旦确诊该病，平时要注意防治感染，避免疲劳，避免情绪激动。适当补充叶酸。贫血重者，适时输红细胞。脾切除治疗，对常染色体显性遗传者有显著疗效。但切脾应于5岁后进行，因过早切脾，与脾有关的免疫力会降低，对某些感染源，可能会导致严重感染。但若反复发生“再生障碍危象”或重度贫血致生长发育迟缓时，则手术年龄可提早。本文系李卫医生授权发布，未经授权请勿转载。
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遗传性球形红细胞增多症的确认实验
　来源： |
【提问】遗传性球形红细胞增多症的确认实验是什么？
1红细胞形态检查
2红细胞渗透脆性实验
3自身溶血实验
4高渗冷溶血实验
【回答】学员yangjinhe，您好！您的问题答复如下：
本病异常球形红细胞在低渗盐水中较正常红细胞易于溶血，即渗透性脆性升高。正常红细胞约在0.42％～0.46％盐水浓度时开始溶血，0.32％时完全溶血。本病红细胞可在0.52％～0.72％时开始溶血，0.42％时完全溶血。常选用渗透性脆性试验有新鲜渗透性脆性试验和孵育渗透性脆性试验。后者敏感性较高。以往应用的自身溶血试验和甘油溶m试验与渗透性脆性试验相比并无优越之处，现已少用。
所以遗传性球形红细胞增多症的确认实验是2红细胞渗透脆性实验。
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★问题所属科目：初级（师）考试---（初级）临床血液学检验
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遗传性球形红细胞增多症会不会影响孩子的寿命
状态：就诊前
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这种病会不会影响孩子的寿命，寿命大概多长？他这种情况严重吗？做手术危险吗？
所就诊医院科室：
天津血研所，北京儿童医院，首都儿研所 血液科
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切脾治疗后，一般血常规能恢复正常，不影响寿命。手术都是有一定的风险的。
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