您好我父亲得了白血液病家园,急需要美法仑这种

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喝酒后心慌是何原因治疗多发性骨髓瘤引起的精神病
来源: 编辑:樊玉红 时间:
喝酒后心慌的原因多发性骨髓瘤引起肾衰
&&&&回答指导意见突然心慌是为什么如何忌酒,不喝酒就心慌出虚汗不敢活动突然出性别男年龄34全部症状不喝酒就心慌出虚汗不敢活动发病时间及原因治疗情况,喝上酒不心慌,不喝酒哪里都去不了。
&&&&多发性骨髓瘤是现在医学上常见的一种肿瘤疾玻多发性骨髓瘤是较为典型的疑难重症,西药治疗效果不佳预后不良,而中医治疗该病倒是显示了很好的前景,有些病人已治愈十,强直性脊柱炎能通过手术治疗吗,如果可以手续费用多请分析一下如何诊断和治疗此疑难杂症骨质疏松是由什么引起的多发性骨髓瘤引起骨痛多发性骨髓瘤引起肋骨痛多发性骨。患者信息男50岁山东青岛病情描述发病时还有,我爸离婚是不是受到什么刺激的原因?来个高手给我解答解答吧这句对是个怪异的,抽烟喝酒是youfa失眠的原因抽烟喝酒是危害健康的不良生活习惯,更是容易被人们忽并感到烦燥心神不宁坐立不安手足无措,继而出现乏力腹部不适头痛心慌。喝酒后心慌无力&&&&爱克兰法仑片适用于治疗多发性骨髓瘤及晚期卵巢腺癌。
&&&&有些专家研究发现,抽烟喝酒也会导致失眠的原因之一那么,是什么原因导致失眠呢?并感到烦燥心神不宁坐立不安手足无措,继而出现乏力腹部不适头痛心慌一般来说,心慌出汗头晕等症状属于低血糖反应,血糖低于3毫摩尔/升可以诊断为低有的人喝酒以后,特别是空腹喝酒后,就会发生低血糖。美法仑片单独应用或与其他药物以及其它实体瘤患者。功能性一类原因不太明确的。阿可达恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛,北京蓝海中医医院是北京最好的血液病医院,拥有国内最专业的血液病专家团队,详细介绍了血小板减少治疗方法,白血病能治好吗,血小板减少性紫癜,再生障碍性贫血能治好吗。
&&&&我吃饱饭后心慌气短,是什么原因。
&&&&多发性骨髓瘤的进行性消耗性很强,所以及时诊断及早治疗,合理的护理,能在很大程度上控制病情,延长生存期。性别男年龄19问题补充我以前经橙酒抽烟,现在已经戒了。下面是邢台市第四医院血液病中心专家为您总结的多发性骨髓,时间来源未知作者小程点击次多发性骨髓瘤的治疗要谨慎以免给病人造成不必要的损失?天津仁中医院刘金龙主任表示开始治疗前诊断必须明确,白血病多发性骨髓,在我们生活中有很多疾病在威胁着我们的健康,可是你知道多发性骨髓瘤的症状有哪些吗?我们要想远离这种疾病就要对此了解的更加详尽,那样我们才能做好治疗准备以及手术。但是老感觉心脏有问题,以前是喝了酒后心脏跳的厉害,现在不喝酒了,已解决最近几次喝了少量的酒就感觉心跳加快,而且心悸现象持续两天才消失,这是什么原因啊,我以前喝酒都没事的,谢20最近几次喝了少量的酒就感觉心跳加快,而且心悸现。
&&&&抽烟喝酒是诱发失眠的原因抽烟喝酒是危害健康的不良生活习惯,更是容易被人们忽视并感到烦燥心神不宁坐立不安手足无措,继而出现乏力腹部不适头痛心慌,老表喝酒没瘾那是心里不高心想喝酒消愁一醉解千愁采用哈采用我吧的确我就是解闷啊喊你采用啊喝你妹妹啦关于喝酒有瘾吗?为何我一段时间不喝酒我就心慌难道真的。
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多发性骨髓瘤化疗四次二次美法仑+反应停+强的松
状态:就诊前
你好!获悉病情,关于西医的治疗是积极的,对于老年人来说,再行化疗或增加强度,不太现实;建议试用中药砷剂,再配合补肾活血方药施治,我们的经验,显示疗效较好!广东省中医院血液科主任李达医生预祝早日康复!
大夫郑重提醒:因不能面诊患者,无法全面了解病情,以上建议仅供参考,具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行!
李达大夫通知停诊:诸位病友,上午好!
由于家里老人突发特殊事情,本周一大院夜诊(8.4)与周二全天(8.5)大学城门诊即将临时停诊,预约来诊病人改其他分院或顺延一周,如有紧急病情,及时就诊其他专科医生,特此告知。
衷心祝愿诸位病友早日康复!
大夫郑重提醒:因不能面诊患者,无法全面了解病情,以上建议仅供参考,具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行!
李达大夫通知停诊:诸位病友,因下周四外出开血液病会议,临时停诊一天,如果病情需要,建议提前就诊,望相互转告!
大夫郑重提醒:因不能面诊患者,无法全面了解病情,以上建议仅供参考,具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行!
李达大夫通知停诊:诸位病友,因下周四(9月4日)、五(9月5日)外出参加全国血液病会议,故此大德路与二沙岛门诊停诊,如果病情需要,建议提前就诊,望相互转告!
大夫郑重提醒:因不能面诊患者,无法全面了解病情,以上建议仅供参考,具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行!
李达大夫通知停诊:诸位病友,值此中秋佳节来临之际,预祝节日快乐!衷心期望早日康复!
节后周二(9月9日)上班,上午原本大学城门诊转为大德路总院东区一楼大厅血液专科义诊,如有需要,欢迎参加!
大夫郑重提醒:因不能面诊患者,无法全面了解病情,以上建议仅供参考,具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行!
李达大夫通知停诊:诸位病友,早晨好!
值此移动互联时代,建议大家学会并充分利用手机版“好大夫在线”平台,方便联系您的医生,实施交流沟通、随访咨询。
一般情况下,李达医生分别在晨起(6:00至6:30),中午(12:30至13:00)与晚上(18:30至22:30)在线提供咨询服务,温馨提示:就诊过我的的血液病患,尤其异地病人,在上述时间段可以得到及时互动交流回复。
衷心祝愿诸位病友幸福安康!
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李达大夫通知停诊:诸位病友,大家好!
值此国庆佳节即将来临之际,衷心祝愿血液病患早日恢复,幸福安康!
国庆节从十月一日至十月七日医院遵照国务院规定放假七天,温馨提醒诸位:提前来诊,以便准备好节日期间的药物等事情;
从9.22(周一)大院夜诊始——9.30(周二)大学城医院门诊止,凡此期间的门诊,挂不上号的病患,直接到诊室找我,尽量予以临时加号,帮助辨治。
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李达大夫通知停诊:诸位病友,下周因故外出,停诊下周一(11月3日)大院夜诊与周二(11月4日)全天大学城医院门诊,特此发布信息告知,由此带来诸位不便,敬请谅解!
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李达大夫通知停诊:诸位病友,晚上好!
下周一学术讲座,临时停诊下周一(11月24日)大院夜诊,特此发布信息告知,由此带来诸位不便,敬请谅解!
由于大学城医院周二全天门诊恢复正常,上午增加门诊挂号数量5名,且大学城医院周边环境怡人,空气新鲜,有利于血液病患身体健康,故此,温馨建议外地病患转来大学城医院就诊。
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考虑血液病患常伴免疫减低甚至缺陷,尤其外地病人,经过长途跋涉前来就诊,就诊环境与充分医患交流非常重要!我院大学城医院所处区域低碳绿环,院内环境清静怡人,病人有着较之大德路总院更多一些的医患交流空间与时间,温馨建议并欢迎外地病患来大学城医院就诊。
每周二上午8:30至12:00、下午14:00至17:00开诊,如需加号,尽力帮助。
衷心祈福祝愿病患早日康复!
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李达大夫通知停诊:诸位病友,晚上好!
由于大德路总院病人众多,周一夜诊与周四全天门诊均呈繁忙态势,尽管予以加号辨治,仍有病患挂号困难,为了解决此等困难,李达医生特此增开周一上午门诊(日开始),设在西区五楼健康调养门诊,主要接诊血液淋巴肿瘤病患寻求中医辨治者,尤其西医医院病患,欢迎来诊,尽力帮扶!
衷心祈福祝愿病患早日康复!
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李达大夫通知停诊:诸位病友,大家好!
至此春节放假之际,特此发布停诊信息:
(1)2月18日(腊月三十)至2月24日(正月初六)放假,期间所有门诊均停;依照往年特点,初七也有可能放假,初八恢复正常,望各位病友及时查阅网站门诊信息,以便带来不便。
(2)节前的下周一(2月16日)上午大德路总院5楼与3楼夜诊,下周二(2月17日)全天大学城门诊正常,望需要就诊病患,及时来诊,如果挂号困难,建议届时直接诊室找我,帮助加号辨治。
(3)春节初三傍晚途径昆明(初四上午离开),城市附近病患如有特殊随诊,及时联系为宜。
衷心祈福祝愿病患早日康复!
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李达大夫通知停诊:温馨提醒:春节日益临近,下周二(2月17日)全天大学城门诊是节前最后一次,病患如有需要,欢迎来诊,一概加号,帮助辨治!
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李达大夫通知停诊:诸位血液病友,羊年新春佳节愉快!
温馨提示:节日期间好大夫网站工作人员牺牲了他们的休息时间,坚持为我们病患服务,做为临床医生在此也予以承诺:如有需要帮助病患,随时网站咨询,及时交流回复,电话咨询者网站会及时协调安排!
值此佳节期间,李达医生感恩网站,感谢工作人员,谢谢您们!给您们拜年!恭贺新春!
李达医生衷心期望血液病患幸福安康!祈福祝愿早日康复!
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中医、中西医结合治疗各种常见多发性血液病:1、血小板疾病:血小板减少性紫癜,血小板增多症等;2、贫血类...
李达,男,主任医师,医学硕士,硕士导师,广东省中医院暨广州中医药大学第二临床医学院血液科主任(2004—...
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& 造血干细胞移植
吴晓雄医生信息页
造血干细胞移植
&&&&文章来源: 发布时间:
早在20世纪60年代就已经开展了异基因骨髓移植(allogeneic bone marrow transplantation,Allo-BMT)。为克服供者不够的困难,70年代开展了自体骨髓移植(autologous bone marrow transplantation, Auto-BMT)和胎肝移植。80年代中期开展了自体和异基因外周造血干细胞移植(Auto- & Allo-PBSCT)。由于PBSCT造血重建快,患者感染和出血的危险减少,抗生素和血制品的使用量也有所下降。采集干细胞不需麻醉与多部位穿刺,供者比较安全,易被接受。现在Auto-PBSCT已替代了Auto-BMT,Allo-PBSCT也有替代Allo-BMT的趋势。1989年Gluckmsn成功地进行了首例脐血移植(cord blood transplantation, CBT),开辟了移植所需的造血干细胞的新来源。解放军304医院血液科吴晓雄
造血干细胞(hemapoietic stem cell, HSC)是血液和免疫系统的起始细胞。CD34是造血干/祖细胞表面的标记抗原。各种血细胞和免疫细胞如红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和血小板等,都由造血干细胞分化增殖而成。造血干细胞移植(hemapoietic stem cell transplantation, HSCT)就是将供者的造血干细胞取出体外作为移植物(graft),然后回输移植给经过预处理的受者,重建受者的造血和免疫系统的过程。预处理的超致死剂量化放疗有清除骨髓的作用,移植物有抗白血病(graft versus leukemia, GVL)和抗肿瘤(graft versus tumor, GVT)作用,在临床上可治疗与造血干细胞有关的血液系统疾病和某些恶性实体肿瘤。理论上只需要一个造血干细胞即可重建造血和免疫系统,临床上为了安全地在短期内重建一个遍布全身并具有一定功能的血液和免疫系统,则需要获得相当数量的造血干细胞才能进行成功的移植。
在胎儿期,造血干细胞分布于卵黄囊和胎肝。出生时主要分布在骨髓,外周血、胎盘和脐带血中也有分布。成年后,只分布于骨髓和外周血。根据获得造血干细胞的组织和器官,HSCT可分为胎肝移植,脐血移植(CBT),骨髓移植(BMT)和外周造血干细胞移植(PBSCT)。
造血干细胞可以来自同种异基因的个体,也可以来源于同卵双生的同种同基因的个体甚至自体。根据造血干细胞的供体,HSCT可分为自体(Auto-)移植,同种同基因(Syn-)移植和同种异基因(Allo-)移植。后者又根据供者与受者之间有无血缘关系分为血缘供者(sibling donor)移植和非血缘供者(unrelated donor)移植。
此外,根据移植前的预处理不同还可分为清髓移植(myeloablative transplantation)和非清髓移植(non-myeloablative transplantation or mini transplantation)两类。根据是否对移植物作净化处理分为一般HSCT和去T移植或纯化CD34+细胞移植。按照供受者之间的人类白细胞抗原(HLA)相配的程度又可分为HLA相配移植(HLA-matched transplantation),HLA半相合移植(haploidentical transplantation)和HLA不配移植(HLA-mismatched transplantation)。
【适应证】Allo-HSCT包括Allo-BMT、Allo-PBSCT和Allo-CBT。主要用以治疗各种累及造血干细胞的疾病。①各种白血病。急性白血病是Allo-HSCT治愈的第一种疾病。成人急性白血病和儿童高危急淋白血病应在首次缓解期进行移植,儿童标危急淋白血病则应在第二次缓解期进行。对未缓解或复发的病人进行移植效果较差,但这是病人最好的选择,有20%生存的机会。慢性粒细胞白血病的移植后果优于化疗加干扰素治疗。②急性放射病。③重型再生障碍性贫血,PNH等。④重型联合免疫缺陷病,镰状细胞贫血,Fanconi贫血和重型珠蛋白生成障碍性贫血等与造血干细胞有关的遗传性疾病。⑤对化放疗敏感的晚期淋巴瘤和实体瘤。Allo-HSCT花费大,合并症多,风险高,但复发率相对低。
自体造血干细胞移植包括自体骨髓移植、自体脐血移植和自体外周造血干细胞移植。可用于治疗各种化放疗敏感的实体瘤、淋巴瘤、白血病以及自身免疫性疾病。自体造血干细胞移植无供受体之间的免疫排斥,合并症少,较安全,花费也低。但因没有GVL,复发率较高。
【供者的选择】 供者的年龄可从8岁到65岁。供者身体应该健康。对异基因造血干细胞移植而言应选择HLA主要位点相配的供者。HLA不相合可引起植活延迟或排斥,并使早期急性GVHD发生率上升。供者以男性和未曾受孕的女性为妥。曾怀过孕的女性较易引起GVHD。脐血移植之前除了配型外,应确定胎儿无遗传性疾病。自体移植的供者就是病人自己,不需作HLA配型,但身体情况应能承受大剂量的放化疗。
异基因造血干细胞移植后移植物与宿主相互之间的免疫排斥反应是失败的主要原因之一。移植后的免疫排斥反应由6号染色体短臂上的主要组织相容复合体(MHC)基因区表达的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)所决定,该区的I类基因HLA-A,HLA-B,HLA-C等位点和II类基因HLA-DR,HLA-DP,HLA-DQ等位点连锁形成单倍型(hyplotype)。供受者间主要位点A,B,DR任一点不合均与GVHD发生有关,其中DR位点最重要。为避免移植失败或移植成功后发生严重的移植物抗宿主病,供受者之间需要作HLA配型检查。以前用混合淋巴细胞培养(MLC)和血清法来作配型,因为MLC与GVHD性无相关性,血清法有20%~30%的误差,故多已不用。现在采用A,B,DR位点DNA分子组织配型法(SSOP或SSP)来作HLA配型检查。新的配型法使供受者的基因特征一致,提高了移植成功率,减少了GVHD的发生,并使非血缘移植的生存率达到血缘移植水平。同胞之间HLA主要位点相符的机会为四分之一,非血缘供受者之间则为万分之一。但即使HLA的主要位点完全相配,仍有30%的移植会发生GVHD。这是因为体内还存在次要组织相容抗原系统(minor histocompatibility antigen system),其位点众多,无法都做检测。故主要位点完全相配的移植仍有可能发生GVHD,预防GVHD的措施对异基因造干细胞移植是很重要的。
【造血干细胞的采集,处理和保存】& 采集骨髓前先进行供者自体循环采血。先抽400ml血4℃保存,一周后,将血液回输,同时再抽600ml血液保存。如此重复,最后抽血1000ml保存,供采集骨髓时补充血容量之用。采集骨髓时要做硬膜外麻醉或全身麻醉,在髂前和髂后上棘多点穿刺,在输血的同时,抽取骨髓与血液混合物1000ml左右。所采的单个核细胞(MNC)要求达到3×108/kg(受者体重)。
因为外周血中造血干细胞含量较少,仅为骨髓的1%,所以干细胞采集前需用粒系集落刺激因子(G-CSF)进行动员。异基因供者接受皮下注射G-CSF5~10&g/kg×4~5天,然后用血细胞分离机采集。要求采集的MNC达到3×108/kg(受者体重),CD34+细胞达到3×106/kg,CFU-GM达到3×104/kg。自体外周血造血干细胞移植的供者就是患者自己,可用化疗加G-CSF的方法进行动员。化疗可进一步减少肿瘤的负荷,同时以加强了G-CSF的动员作用。化疗后白细胞开始恢复时按上述异基因供者使用的方法进行G-CSF动员和干细胞采集。外周干细胞采集物体积较小(50~200ml),供者一般不需要输血。
脐血应在分娩时结扎脐带移去胎儿后娩出胎盘前,于无菌条件下,直接从脐静脉采集,每份脐血量60~100ml左右。虽然因脐血淋巴细胞的免疫不成熟性较少引起GVHD且对HLA配型要求比较低,但由于脐血的干细胞数量有限,故脐血移植一般不适合体重大的受者。
供者和受者血型不合时,视二者不相容的情况予以处理。供者为O型或受者为AB型时称之为次要血型不合,可以不予处理。其他血型不合为主要血型不合,会引起移植后溶血。可选择受者血浆置换,用供者红细胞使受者脱敏或用羟乙基淀粉沉降并除去移植物中的红细胞等三种方法之一进行处理。以最后一法为常用。
为减少GVHD的危害,可用抗CD34+单克隆抗体在临床细胞分选仪(CliniMACS)中对移植物的CD34+细胞进行正选择,做纯化CD34+细胞移植;或用单抗去除移植物中的T细胞后再进行移植。但是去T细胞移植后可能会增加移植物被排斥,可因GVL缺乏增加白血病复发,而免疫重建延迟可增加各种感染合并症发生的机会。
骨髓液、外周造血干细胞或脐血可以在4℃保存72h。如加入冷冻保护剂(10%二甲基亚砜)以每分钟降1℃的速率程控降温,降到-60℃后放在液氮(-196℃)中超低温长期保存。骨髓液容量高达1000ml以上,可以仅保存血细胞分离机从骨髓液中分离所得的有核细胞,其体积可减少85%。虽然此时干细胞会有损失,但CFU-GM有85%的回收率。
【受者的准备】& 确定患者有移植的适应证,年龄一般不大于45~50岁,无器质性疾病和精神病。患者和家属应了解移植的危险并准备足够经费。
患者经过全身无菌和胃肠道除菌后进入无菌层流病房。移植相关的无菌技术是医院中最严格的,是移植后处于免疫缺陷状态的患者度过危险期的重要保证。移植前患者必须接受预处理。预处理的目的有三:一为清除骨髓或体内恶性细胞克隆。二为抑制或清除受者体内免疫细胞,保证移植物不被排斥。三为减少受者的造血干细胞,为供者的造血干细胞归巢提供空间,促进移植成功。构成Allo-HSCT的预处理方案的药物有免疫抑制药如抗胸腺球蛋白(ATG)和抗CD3单克隆抗体等;抗肿瘤药如大剂量的环磷酰胺(CTX),白消安,美法仑和阿糖胞苷(Ara-C)等。还可加用超致死剂量放疗,放疗的形式有全身放疗(TBI),分次全身放疗(FrTBI)和全淋巴照射(TLI)。治疗骨髓瘤时还可采用大剂量(20Gy)同位素153Sm内照射。自体干细胞移植的预处理方案仅由大剂量的抗肿瘤药物和放疗组成。预处理的毒副作用包括出血性膀胱炎、粘膜病、肺损害、不育、肝静脉阻塞病、间质性肺炎等。
经典方案:
①FrTBI 8~12Gy,CTX 60mg/kg×2天,VP16 30mg/kg
②白消安4mg/kg×4天,CTX 60mg/kg×2天
③BCNU 300mg/m2第一天,VP16 75mg/m2×4天,Ara-C 200mg/m2×4天,美法仑140mg/m2,第四天(BEAM方案,主要用于淋巴瘤的治疗)
【干细胞移植回输和植活的证据】 骨髓液应在采集后6h之内回输。每袋的最后10ml应弃去,以避免脂肪栓塞。因为骨髓液容量较大,其抗凝的肝素也较多,要用等量的鱼精蛋白来中和。采集的外周血干细胞和脐血可以直接回输。液氮冷冻保存的骨髓,外周血干细胞或脐血可在使用前放在40℃水浴中快速融解后回输。
异基因移植物植活的直接证据为出现供者的染色体核型,供者DNA多态性特征和供者的DNA可变重复区(D1S80等)顺序等,间接证据包括测到供者的HLA型,供者的血型和发生GVHD等。自体移植时只有植活才能重建造血和免疫系统。
【回输后的处理】 干细胞回输后的处理有以下几个方面。
一、促使干细胞分化增殖,维持血液系统的功能& 可使用G-CSF,GM-CSF和EPO等细胞因子促使干细胞分化增殖,加速造血重建。因预处理的超大剂量放化疗使患者受到了很大的伤害,白细胞下降到零处于免疫缺陷状态,故极易发生各种细菌、病毒和真菌感染。预防感染主要靠病室的洁净和无菌护理。患者在停止输血和输液2h后体温仍在38.5℃以上时,应首先考虑感染的可能。除了确定感染部位,采集标本送培养外,要注意使用广谱抗生素控制感染。如72h内体温恢复正常,可继续使用该抗生素,3天后停药。如体温不退,应根据药敏的结果调整抗生素的种类。除了细菌感染还要想到病毒或真菌感染的可能,必要时可考虑使用静脉用免疫球蛋白(IVIG)。此外,在造血功能尚未恢复时,还应输血小板预防出血和输红细胞纠正贫血。为防止输血引起的GVHD,血制品均需经20~30Gy照射。合理地使用抗生素和血制品可以在一定程度上维持血液系统的功能。
二、GVHD的预防& GVHD是异基因造血干细胞移植时常见的并发症,其严重程度与输入的淋巴细胞数量和HLA配型有关。故最好的预防GVHD措施是移植前做好HLA配型和去除移植物中的T细胞。移植后通常采用抑制T细胞功能的预防GVHD方案。移植后,MTX 10mg/m2每周一次静脉注射,共一个月。环孢素3~4mg/kg静滴,每日一次。能耐受口服时,改为9~12mg/kg分次口服。如无GVHD,40天后开始减量,每周减5%,6 个月后完全停药。用药期间保持CSA的血清浓度处于30~200ng/ml为宜。用药过程中如病人的血肌酐超过177&mol/L则须完全停药。也可采用CSA与甲泼尼龙,泼尼松或吗替考酚酯(MMF)组成预防方案。临床试验表明阻断免疫信息传递如抑制共刺激分子CD40,CD28的表达或用抗CD20的单抗去除受者体内起抗原提呈细胞(APC)作用的B细胞也有较好的预防GVHD的作用。
三、处理移植后的并发症& 异基因移植后100天内出现的GVHD称为急性GVHD(aGVHD),患者出现皮疹、腹泻和黄疸。如果皮诊面积超过体表的50%或胆红素6mg/dl或腹泻量1500ml时提示GVHD已进入三度以上,这是病危的信号。大剂量甲泼尼龙和ATG治疗aGVHD有效。严重的病例需甲泼尼龙2mg/kg·d,GVHD控制之后每周减量10%。随机研究表明加大激素起始治疗剂量和延长减量的时间并无益处。无效者应用1g静脉冲击,连用3~5天;抗CD25单抗和较大剂量的CSA也有治疗aGVHD的作用。aGVHD反复发作和免疫抑制药物的反复使用往往会引起间质性肺炎。Ganciclovir(DHPG)对巨细胞病毒引起的间质性肺炎有效,SMZ对肺孢子虫引起的间质性肺炎有效,IVIG对二者均有效,但是预后并不乐观。100天以后发生的GVHD称慢性GVHD(cGVHD)。cGVHD类似自身免疫性疾病。局限性cGVHD表现为各种皮肤病和肝功能损害。广泛性cGVHD除了局限性cGVHD的临床表现外还有眼、口干燥以及其他内脏损害。可采用泼尼松、反应停、IVIG进行治疗。
肝静脉阻塞病(HVOD)往往与移植前肝脏疾病,预处理药物,GVHD和感染有关,是最严重的肝脏合并症。病人出现肝区压痛,黄疸(血清总胆红素2mg/dl以上),腹水和水潴留(体重增加超过基础体重的2%)。移植前使用前列腺素E1(PGE1)有预防HVOD的作用。发生HVOD后应予对症治疗。
四、胃肠道外营养支持 &预处理的化放疗损害消化系统,引起恶心,厌食和呕吐,减少了食物的摄入。消化功能,吸收功能和肝脏蛋白合成功能的减退引起营养不良。病人体重下降,抵抗力降低,易于发生各种感染。应于移植前进行静脉穿刺置管,以便于移植后进行完全胃肠道外营养支持(TPN)。TPN可保证患者有足量的热量,水分,电解质,维生素,微量元素和氨基酸。
一、脐血移植(CBT) 近十年来脐血移植有了很大的发展,除了脐血生物学特征研究和脐血库大量建立以外,为克服单个脐血干细胞数量较少的限制,临床研究提出了部分脐血体外扩增和二个有相同HLA配型的脐血同时移植给一个体重较大的患者等方案。
二、非清髓的Allo-HSCT 传统的Allo-HSCT在移植前需进行超致死剂量化放疗的预处理,但此种预处理具有不合理性。临床上已经认识到Allo-HSCT后白血病复发率比Auto-HSCT低是由于移植物抗白血病(GVL)作用。Allo-HSCT疗效与预处理强度无关,即使使用50Gy照射也不能完全杀死白血病细胞以消除复发。而且,传统的大剂量清除骨髓的预处理在20%受者中引起严重的毒副作用及相关死亡,使Allo-HSCT仅适合较年轻的和无慢性病灶的对象。
针对此种情况,提出了非清髓的Allo-HSCT(non-myeloablative allo-hemapoietic stem cell transplantation),又称微小移植(mini-transplantation)。进行非清髓的Allo-HSCT时,预处理化放疗的目的不是清除白血病病灶,而是产生适当的骨髓空间和足够的免疫抑制,让造血干细胞植活。然后,通过植活的移植物产生的GVL来治疗白血病。所以化放疗剂量比较小,不需要清除骨髓。必要时为了加大GVL作用可进行供者淋巴细胞输注(DLI)加强GVL清除微小残留病(minimal residual disease, MRD)的作用。
非清髓的Allo-HSCT最早试用于有HLA相配供者但患者年龄偏大或有难以清除病灶的病人以及与供者有一个抗原不配的病人。临床资料表明非清髓移植具有安全性。即使体弱老年达70岁者均可移植。万一移植失败,由于骨髓未被清除,血象可望恢复。移植过程中感染和出血减少。移植物抗宿主病发生少而轻,仅需短期使用免疫抑制药物。避免了一些严重的移植并发症,如肝静脉阻塞病、白质脑病和严重的粘膜病等。
非清髓的Allo-HSCT可使50%对化疗敏感的急性粒细胞白血病(AML)和慢性粒细胞白血病(CML)的复发病人进入缓解。非清髓预处理方案包括嘌呤同系物如氟达拉宾(fludarabine),或克拉曲宾(cladribine, 2-氯腾氧腺苷,2-CDA)等。治疗再障的预处理方案由环磷酰胺和抗胸腺球蛋白组成。治疗遗传性疾病和自身免疫性疾病的预处理方案则由TBI和环孢素组成。采用氟达拉宾和环孢素,或氟达拉宾,阿糖胞苷和顺铂组成的预处理方案治疗慢淋和淋巴瘤,在移植早期将形成混合性嵌合体,疗效出现在几个月至一年后,67%的病人进入完全缓解。
非清髓Allo-HSCT时,移植物植活机制为非清髓预处理的免疫抑制作用和供者T细胞在宿主体内激活产生的移植物抗宿主反应对宿主免疫排斥的抑制。为保证移植成功,移植的干细胞的数量应该是传统移植时的2~3倍。由于非清髓预处理相关毒性较低,继发分泌的细胞因子较少,GVHD的程度较轻。不过,部分老年病人在非清髓移植后仍可发生急性或慢性GVHD,有的还比较严重,非清髓移植后应该常规进行免疫抑制治疗以预防GVHD。
非清髓Allo-HSCT主要通过GVL作用来治疗白血病。GVL与GVHD关系密切,往往同时存在。提示宿主正常组织(如皮肤,肝脏和消化道)与肿瘤组织都表达的次要组织相容性抗原和肿瘤相关抗原可能是二者共同的目标抗原。但是,供体淋巴细胞输入(donor lymphocyte infusion,DLI)诱导复发白血病缓解时可以不发生GVHD。提示二者目标抗原也存在差别。GVL目标抗原主要是造血系统相关抗原和白血病特异抗原。所以对GVL,白血病细胞比内脏组织更为敏感。而GVHD的目标抗原是宿主组织的次要组织相容复合物。非清髓Allo-HSCT如获得成功,将形成嵌合体。嵌合体中的供者来源的T细胞主要与造血细胞和白血病细胞反应。白血病特异抗原可能是bcr-abl融合多肽和PML/RARa等白血病细胞的异常表达。除了GVL作用,还存在移植物抗肿瘤作用。
非清髓异基因造血干细胞移植后可以通过DLI加强GVL作用,通常在移植后第5,8,11周进行。DLI的疗效:CML&AML&ALL 。GVL不仅能治疗白血病,还可以使混合嵌合体转变为完全嵌合体。但DLI往往伴随GVHD和骨髓抑制,严重地影响了DLI的疗效。已从以下几方面来探索这个问题。①自杀基因:供者T细胞转入Ganciclovir(干昔洛韦)敏感的单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶基因后用作DLI。如果发生GVHD,可用Ganciclovir来治疗。该激酶使Ganciclovir单磷酸化,并在细胞激酶的作用下转化为有毒的三磷酸盐。后者可使供者来源的淋巴细胞溶解,中止GVHD的发展。②在混合淋巴细胞培养中用抗菌素白介素2受体的单抗,体外去除激活的异基因反应T细胞。用余下的未激活的细胞作DLI,可减少引起GVHD的危险,仍保留抗细菌抗肿瘤的作用。③通过调整DLI的细胞数量来控制GVHD的发生。当细胞数量为107/kg时,GVL发生率为45%,GVHD的发生率为20%;当细胞数量为108/kg时,GVL发生率为70%,GVHD 发生率为60%。④CML移植后复发,回输去除CD8+细胞的供者淋巴细胞可再次完全缓解,GVHD发生率很低。
三、克服免疫屏障的半相合大剂量CD34+细胞移植& Allo-HSCT面临的主要困难是寻找供者。即使在北美和欧洲,也有40%需要进行Allo-HSCT的病人找不到HLA相配的供者。寻找非血缘HLA相配的供者需要花费时间,病人往往丧失早期移植的大好时机,有的病人在等待中复发死亡。HLA相配供者的缺乏限制了Allo-HSCT的开展。然而每一个病人都有不止一个MHC基因单倍型相同即HLA半相合的家庭成员,如患者的父母,子女和部分同胞。进行HLA半相合的造血干细胞移植时我们可以从年龄、身体状况、有无感染性疾病、NK细胞异基因反应性、血管条件等方面来选择HLA半相合的血缘供者。可按治疗计划采集造血干细胞和进行供者来源的淋巴细胞输注。并减少不必要的HLA配型费用。虽然半相合移植有如此多的优点,但临床实践表明半相合的移植物受到病人的强烈免疫排斥,移植成功率低。此外,半相合的移植物易于引起严重的GVHD,死亡率高。如果进行去T细胞的半相合移植,严重的GVHD是减少了,但移植更易因排斥而失败。即使移植成功,由于免疫重建延迟,GVL微弱,白血病易复发。所以,以往半相合移植难以成功。
进一步的研究表明富集CD34+细胞的组分中,含有禁止细胞(veto cells)。此种细胞具有禁止活性(veto activity),能杀死抗MHC I类分子的细胞毒T淋巴前体细胞(TCL-p),抑制CD8+细胞。因此,给受者输注纯化的大量供者的CD34+细胞有助移植成功。1993年,半相合大剂量干细胞移植动物试验获得成功。
现有的临床结果表明半相合大剂量CD34+细胞移植预处理毒性低,植活率高,造血重建快,感染出血少。术后不发生GVHD,可不必使用免疫抑制剂。虽然T细胞重建延迟,T细胞达100/mm3需3 个月,达300/mm3需5个月,但是与NK细胞的异基因反应活性有关的GVL作用使处于复发中的AML病人移植后的复发率降低。移植前50%病人处于复发期,移植后2年无病生存率AML为30%,ALL为18%。与非血缘HLA相配的供者移植类似。移植非白血病死亡中细菌感染死亡率为48%,病毒感染死亡率为70%。移植相关死亡率类似HLA相配的血缘供者移植。
现在临床上使用的干细胞动员、采集、保存和纯化的方法已可提供大量纯化的造血干细胞供移植之用。如用临床细胞分选仪(Clini MACS)作CD34+细胞正选择,所得CD34+细胞纯度达96%,回收率最好可达70%。通过预处理对受者的骨髓和免疫力有所抑制,然后将大量纯化的CD34+细胞输入受者体内,将可形成对移植物的耐受,避免排斥。由于移植物中T细胞减少了4~4.5个对数,小于(3~5)×104/kg,GVHD基本上不会发生。但也带来了免疫恢复延迟的缺点。对于高危白血病患者如无HLA相配的供者,家庭成员作为半相合的供者进行半相合大剂量CD34+细胞移植是一种合理的选择。
四、自体CD34+细胞移植治疗难治性自身免疫疾病& 据EBMT(European group for blood and marrow transplantation)的国际数据库报告,到2000年9月已有305名AID患者进行了自体CD34+细胞移植治疗,包括多发性硬化、系统性硬皮病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、冷球蛋白血症、多发性皮肌炎等。
自体CD34+细胞移植治疗难治性自身免疫疾病是可行和有效的。但尚有众多问题有待进一步研究:①去除T细胞的必要性;②是否自体CD34+细胞移植比Auto-PBSCT和Auto-BMT效果更好;③预处理的强度;④适用的难治性自身免疫疾病的种类。疾病有不同的病理状况,并非每一种自身免疫疾病都适合进行自身移植治疗。
采用HSCT治疗疾病时免疫机制越来越重要。这种重要性表现在:①诱导免疫耐受,使宿主耐受移植物可以促进移植物避免被免疫排斥或使移植物耐受宿主以避免GVHD,这是Allo-HSCT成功的关键。②通过移植引入供者的NK活性诱导GVL或通过DLI和细胞因子加强GVL,免疫杀灭MRD正在逐步替代化放疗预处理的治疗作用。③诱导免疫系统对自身的免疫耐受也是自身HSCT治疗自身免疫疾病的关键。所以应加强移植免疫特别是免疫耐受机制的研究,以推动HSCT的临床进展, : 150%; FONT-FAMILY: 宋体; mso-ascii-font-family: 'Times New Roman'; mso-hansi-font-family: 'Times New Roman'; mso-bidi-font-size: 10.5pt"&)。治疗骨髓瘤时还可采用大剂量(20Gy)同位素153Sm内照射。自体干细胞移植的预处理方案仅由大剂量的抗肿瘤药物和放疗组成。预处理的毒副作用包括出血性膀胱炎、粘膜病、肺损害、不育、肝静脉阻塞病、间质性肺炎等。
经典方案:
①FrTBI 8~12Gy,CTX 60mg/kg×2天,VP16 30mg/kg
②白消安4mg/kg×4天,CTX 60mg/kg×2天
③BCNU 300mg/m2第一天,VP16 75mg/m2×4天,Ara-C 200mg/m2×4天,美法仑140mg/m2,第四天(BEAM方案,主要用于淋巴瘤的治疗)
【干细胞移植回输和植活的证据】 骨髓液应在采集后6h之内回输。每袋的最后10ml应弃去,以避免脂肪栓塞。因为骨髓液容量较大,其抗凝的肝素也较多,要用等量的鱼精蛋白来中和。采集的外周血干细胞和脐血可以直接回输。液氮冷冻保存的骨髓,外周血干细胞或脐血可在使用前放在40℃水浴中快速融解后回输。
异基因移植物植活的直接证据为出现供者的染色体核型,供者DNA多态性特征和供者的DNA可变重复区(D1S80等)顺序等,间接证据包括测到供者的HLA型,供者的血型和发生GVHD等。自体移植时只有植活才能重建造血和免疫系统。
【回输后的处理】 干细胞回输后的处理有以下几个方面。
一、促使干细胞分化增殖,维持血液系统的功能& 可使用G-CSF,GM-CSF和EPO等细胞因子促使干细胞分化增殖,加速造血重建。因预处理的超大剂量放化疗使患者受到了很大的伤害,白细胞下降到零处于免疫缺陷状态,故极易发生各种细菌、病毒和真菌感染。预防感染主要靠病室的洁净和无菌护理。患者在停止输血和输液2h后体温仍在38.5℃以上时,应首先考虑感染的可能。除了确定感染部位,采集标本送培养外,要注意使用广谱抗生素控制感染。如72h内体温恢复正常,可继续使用该抗生素,3天后停药。如体温不退,应根据药敏的结果调整抗生素的种类。除了细菌感染还要想到病毒或真菌感染的可能,必要时可考虑使用静脉用免疫球蛋白(IVIG)。此外,在造血功能尚未恢复时,还应输血小板预防出血和输红细胞纠正贫血。为防止输血引起的GVHD,血制品均需经20~30Gy照射。合理地使用抗生素和血制品可以在一定程度上维持血液系统的功能。
二、GVHD的预防& GVHD是异基因造血干细胞移植时常见的并发症,其严重程度与输入的淋巴细胞数量和HLA配型有关。故最好的预防GVHD措施是移植前做好HLA配型和去除移植物中的T细胞。移植后通常采用抑制T细胞功能的预防GVHD方案。移植后,MTX 10mg/m2每周一次静脉注射,共一个月。环孢素3~4mg/kg静滴,每日一次。能耐受口服时,改为9~12mg/kg分次口服。如无GVHD,40天后开始减量,每周减5%,6 个月后完全停药。用药期间保持CSA的血清浓度处于30~200ng/ml为宜。用药过程中如病人的血肌酐超过177&mol/L则须完全停药。也可采用CSA与甲泼尼龙,泼尼松或吗替考酚酯(MMF)组成预防方案。临床试验表明阻断免疫信息传递如抑制共刺激分子CD40,CD28的表达或用抗CD20的单抗去除受者体内起抗原提呈细胞(APC)作用的B细胞也有较好的预防GVHD的作用。
三、处理移植后的并发症& 异基因移植后100天内出现的GVHD称为急性GVHD(aGVHD),患者出现皮疹、腹泻和黄疸。如果皮诊面积超过体表的50%或胆红素6mg/dl或腹泻量1500ml时提示GVHD已进入三度以上,这是病危的信号。大剂量甲泼尼龙和ATG治疗aGVHD有效。严重的病例需甲泼尼龙2mg/kg·d,GVHD控制之后每周减量10%。随机研究表明加大激素起始治疗剂量和延长减量的时间并无益处。无效者应用1g静脉冲击,连用3~5天;抗CD25单抗和较大剂量的CSA也有治疗aGVHD的作用。aGVHD反复发作和免疫抑制药物的反复使用往往会引起间质性肺炎。Ganciclovir(DHPG)对巨细胞病毒引起的间质性肺炎有效,SMZ对肺孢子虫引起的间质性肺炎有效,IVIG对二者均有效,但是预后并不乐观。100天以后发生的GVHD称慢性GVHD(cGVHD)。cGVHD类似自身免疫性疾病。局限性cGVHD表现为各种皮肤病和肝功能损害。广泛性cGVHD除了局限性cGVHD的临床表现外还有眼、口干燥以及其他内脏损害。可采用泼尼松、反应停、IVIG进行治疗。
肝静脉阻塞病(HVOD)往往与移植前肝脏疾病,预处理药物,GVHD和感染有关,是最严重的肝脏合并症。病人出现肝区压痛,黄疸(血清总胆红素2mg/dl以上),腹水和水潴留(体重增加超过基础体重的2%)。移植前使用前列腺素E1(PGE1)有预防HVOD的作用。发生HVOD后应予对症治疗。
四、胃肠道外营养支持 &预处理的化放疗损害消化系统,引起恶心,厌食和呕吐,减少了食物的摄入。消化功能,吸收功能和肝脏蛋白合成功能的减退引起营养不良。病人体重下降,抵抗力降低,易于发生各种感染。应于移植前进行静脉穿刺置管,以便于移植后进行完全胃肠道外营养支持(TPN)。TPN可保证患者有足量的热量,水分,电解质,维生素,微量元素和氨基酸。
一、脐血移植(CBT) 近十年来脐血移植有了很大的发展,除了脐血生物学特征研究和脐血库大量建立以外,为克服单个脐血干细胞数量较少的限制,临床研究提出了部分脐血体外扩增和二个有相同HLA配型的脐血同时移植给一个体重较大的患者等方案。
二、非清髓的Allo-HSCT 传统的Allo-HSCT在移植前需进行超致死剂量化放疗的预处理,但此种预处理具有不合理性。临床上已经认识到Allo-HSCT后白血病复发率比Auto-HSCT低是由于移植物抗白血病(GVL)作用。Allo-HSCT疗效与预处理强度无关,即使使用50Gy照射也不能完全杀死白血病细胞以消除复发。而且,传统的大剂量清除骨髓的预处理在20%受者中引起严重的毒副作用及相关死亡,使Allo-HSCT仅适合较年轻的和无慢性病灶的对象。
针对此种情况,提出了非清髓的Allo-HSCT(non-myeloablative allo-hemapoietic stem cell transplantation),又称微小移植(mini-transplantation)。进行非清髓的Allo-HSCT时,预处理化放疗的目的不是清除白血病病灶,而是产生适当的骨髓空间和足够的免疫抑制,让造血干细胞植活。然后,通过植活的移植物产生的GVL来治疗白血病。所以化放疗剂量比较小,不需要清除骨髓。必要时为了加大GVL作用可进行供者淋巴细胞输注(DLI)加强GVL清除微小残留病(minimal residual disease, MRD)的作用。
非清髓的Allo-HSCT最早试用于有HLA相配供者但患者年龄偏大或有难以清除病灶的病人以及与供者有一个抗原不配的病人。临床资料表明非清髓移植具有安全性。即使体弱老年达70岁者均可移植。万一移植失败,由于骨髓未被清除,血象可望恢复。移植过程中感染和出血减少。移植物抗宿主病发生少而轻,仅需短期使用免疫抑制药物。避免了一些严重的移植并发症,如肝静脉阻塞病、白质脑病和严重的粘膜病等。
非清髓的Allo-HSCT可使50%对化疗敏感的急性粒细胞白血病(AML)和慢性粒细胞白血病(CML)的复发病人进入缓解。非清髓预处理方案包括嘌呤同系物如氟达拉宾(fludarabine),或克拉曲宾(cladribine, 2-氯腾氧腺苷,2-CDA)等。治疗再障的预处理方案由环磷酰胺和抗胸腺球蛋白组成。治疗遗传性疾病和自身免疫性疾病的预处理方案则由TBI和环孢素组成。采用氟达拉宾和环孢素,或氟达拉宾,阿糖胞苷和顺铂组成的预处理方案治疗慢淋和淋巴瘤,在移植早期将形成混合性嵌合体,疗效出现在几个月至一年后,67%的病人进入完全缓解。
非清髓Allo-HSCT时,移植物植活机制为非清髓预处理的免疫抑制作用和供者T细胞在宿主体内激活产生的移植物抗宿主反应对宿主免疫排斥的抑制。为保证移植成功,移植的干细胞的数量应该是传统移植时的2~3倍。由于非清髓预处理相关毒性较低,继发分泌的细胞因子较少,GVHD的程度较轻。不过,部分老年病人在非清髓移植后仍可发生急性或慢性GVHD,有的还比较严重,非清髓移植后应该常规进行免疫抑制治疗以预防GVHD。
非清髓Allo-HSCT主要通过GVL作用来治疗白血病。GVL与GVHD关系密切,往往同时存在。提示宿主正常组织(如皮肤,肝脏和消化道)与肿瘤组织都表达的次要组织相容性抗原和肿瘤相关抗原可能是二者共同的目标抗原。但是,供体淋巴细胞输入(donor lymphocyte infusion,DLI)诱导复发白血病缓解时可以不发生GVHD。提示二者目标抗原也存在差别。GVL目标抗原主要是造血系统相关抗原和白血病特异抗原。所以对GVL,白血病细胞比内脏组织更为敏感。而GVHD的目标抗原是宿主组织的次要组织相容复合物。非清髓Allo-HSCT如获得成功,将形成嵌合体。嵌合体中的供者来源的T细胞主要与造血细胞和白血病细胞反应。白血病特异抗原可能是bcr-abl融合多肽和PML/RARa等白血病细胞的异常表达。除了GVL作用,还存在移植物抗肿瘤作用。
非清髓异基因造血干细胞移植后可以通过DLI加强GVL作用,通常在移植后第5,8,11周进行。DLI的疗效:CML&AML&ALL 。GVL不仅能治疗白血病,还可以使混合嵌合体转变为完全嵌合体。但DLI往往伴随GVHD和骨髓抑制,严重地影响了DLI的疗效。已从以下几方面来探索这个问题。①自杀基因:供者T细胞转入Ganciclovir(干昔洛韦)敏感的单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶基因后用作DLI。如果发生GVHD,可用Ganciclovir来治疗。该激酶使Ganciclovir单磷酸化,并在细胞激酶的作用下转化为有毒的三磷酸盐。后者可使供者来源的淋巴细胞溶解,中止GVHD的发展。②在混合淋巴细胞培养中用抗菌素白介素2受体的单抗,体外去除激活的异基因反应T细胞。用余下的未激活的细胞作DLI,可减少引起GVHD的危险,仍保留抗细菌抗肿瘤的作用。③通过调整DLI的细胞数量来控制GVHD的发生。当细胞数量为107/kg时,GVL发生率为45%,GVHD的发生率为20%;当细胞数量为108/kg时,GVL发生率为70%,GVHD 发生率为60%。④CML移植后复发,回输去除CD8+细胞的供者淋巴细胞可再次完全缓解,GVHD发生率很低。
三、克服免疫屏障的半相合大剂量CD34+细胞移植& Allo-HSCT面临的主要困难是寻找供者。即使在北美和欧洲,也有40%需要进行Allo-HSCT的病人找不到HLA相配的供者。寻找非血缘HLA相配的供者需要花费时间,病人往往丧失早期移植的大好时机,有的病人在等待中复发死亡。HLA相配供者的缺乏限制了Allo-HSCT的开展。然而每一个病人都有不止一个MHC基因单倍型相同即HLA半相合的家庭成员,如患者的父母,子女和部分同胞。进行HLA半相合的造血干细胞移植时我们可以从年龄、身体状况、有无感染性疾病、NK细胞异基因反应性、血管条件等方面来选择HLA半相合的血缘供者。可按治疗计划采集造血干细胞和进行供者来源的淋巴细胞输注。并减少不必要的HLA配型费用。虽然半相合移植有如此多的优点,但临床实践表明半相合的移植物受到病人的强烈免疫排斥,移植成功率低。此外,半相合的移植物易于引起严重的GVHD,死亡率高。如果进行去T细胞的半相合移植,严重的GVHD是减少了,但移植更易因排斥而失败。即使移植成功,由于免疫重建延迟,GVL微弱,白血病易复发。所以,以往半相合移植难以成功。
进一步的研究表明富集CD34+细胞的组分中,含有禁止细胞(veto cells)。此种细胞具有禁止活性(veto activity),能杀死抗MHC I类分子的细胞毒T淋巴前体细胞(TCL-p),抑制CD8+细胞。因此,给受者输注纯化的大量供者的CD34+细胞有助移植成功。1993年,半相合大剂量干细胞移植动物试验获得成功。
现有的临床结果表明半相合大剂量CD34+细胞移植预处理毒性低,植活率高,造血重建快,感染出血少。术后不发生GVHD,可不必使用免疫抑制剂。虽然T细胞重建延迟,T细胞达100/mm3需3 个月,达300/mm3需5个月,但是与NK细胞的异基因反应活性有关的GVL作用使处于复发中的AML病人移植后的复发率降低。移植前50%病人处于复发期,移植后2年无病生存率AML为30%,ALL为18%。与非血缘HLA相配的供者移植类似。移植非白血病死亡中细菌感染死亡率为48%,病毒感染死亡率为70%。移植相关死亡率类似HLA相配的血缘供者移植。
现在临床上使用的干细胞动员、采集、保存和纯化的方法已可提供大量纯化的造血干细胞供移植之用。如用临床细胞分选仪(Clini MACS)作CD34+细胞正选择,所得CD34+细胞纯度达96%,回收率最好可达70%。通过预处理对受者的骨髓和免疫力有所抑制,然后将大量纯化的CD34+细胞输入受者体内,将可形成对移植物的耐受,避免排斥。由于移植物中T细胞减少了4~4.5个对数,小于(3~5)×104/kg,GVHD基本上不会发生。但也带来了免疫恢复延迟的缺点。对于高危白血病患者如无HLA相配的供者,家庭成员作为半相合的供者进行半相合大剂量CD34+细胞移植是一种合理的选择。
四、自体CD34+细胞移植治疗难治性自身免疫疾病& 据EBMT(European group for blood and marrow transplantation)的国际数据库报告,到2000年9月已有305名AID患者进行了自体CD34+细胞移植治疗,包括多发性硬化、系统性硬皮病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、冷球蛋白血症、多发性皮肌炎等。
自体CD34+细胞移植治疗难治性自身免疫疾病是可行和有效的。但尚有众多问题有待进一步研究:①去除T细胞的必要性;②是否自体CD34+细胞移植比Auto-PBSCT和Auto-BMT效果更好;③预处理的强度;④适用的难治性自身免疫疾病的种类。疾病有不同的病理状况,并非每一种自身免疫疾病都适合进行自身移植治疗。
采用HSCT治疗疾病时免疫机制越来越重要。这种重要性表现在:①诱导免疫耐受,使宿主耐受移植物可以促进移植物避免被免疫排斥或使移植物耐受宿主以避免GVHD,这是Allo-HSCT成功的关键。②通过移植引入供者的NK活性诱导GVL或通过DLI和细胞因子加强GVL,免疫杀灭MRD正在逐步替代化放疗预处理的治疗作用。③诱导免疫系统对自身的免疫耐受也是自身HSCT治疗自身免疫疾病的关键。所以应加强移植免疫特别是免疫耐受机制的研究,以推动HSCT的临床进展, : 150%; FONT-FAMILY: 宋体; mso-ascii-font-family: 'Times New Roman'; mso-hansi-font-family: 'Times New Roman'; mso-bidi-font-size: 10.5pt"&)。治疗骨髓瘤时还可采用大剂量(20Gy)同位素153Sm内照射。自体干细胞移植的预处理方案仅由大剂量的抗肿瘤药物和放疗组成。预处理的毒副作用包括出血性膀胱炎、粘膜病、肺损害、不育、肝静脉阻塞病、间质性肺炎等。
经典方案:
①FrTBI 8~12Gy,CTX 60mg/kg×2天,VP16 30mg/kg
②白消安4mg/kg×4天,CTX 60mg/kg×2天
③BCNU 300mg/m2第一天,VP16 75mg/m2×4天,Ara-C 200mg/m2×4天,美法仑140mg/m2,第四天(BEAM方案,主要用于淋巴瘤的治疗)
【干细胞移植回输和植活的证据】 骨髓液应在采集后6h之内回输。每袋的最后10ml应弃去,以避免脂肪栓塞。因为骨髓液容量较大,其抗凝的肝素也较多,要用等量的鱼精蛋白来中和。采集的外周血干细胞和脐血可以直接回输。液氮冷冻保存的骨髓,外周血干细胞或脐血可在使用前放在40℃水浴中快速融解后回输。
异基因移植物植活的直接证据为出现供者的染色体核型,供者DNA多态性特征和供者的DNA可变重复区(D1S80等)顺序等,间接证据包括测到供者的HLA型,供者的血型和发生GVHD等。自体移植时只有植活才能重建造血和免疫系统。
【回输后的处理】 干细胞回输后的处理有以下几个方面。
一、促使干细胞分化增殖,维持血液系统的功能& 可使用G-CSF,GM-CSF和EPO等细胞因子促使干细胞分化增殖,加速造血重建。因预处理的超大剂量放化疗使患者受到了很大的伤害,白细胞下降到零处于免疫缺陷状态,故极易发生各种细菌、病毒和真菌感染。预防感染主要靠病室的洁净和无菌护理。患者在停止输血和输液2h后体温仍在38.5℃以上时,应首先考虑感染的可能。除了确定感染部位,采集标本送培养外,要注意使用广谱抗生素控制感染。如72h内体温恢复正常,可继续使用该抗生素,3天后停药。如体温不退,应根据药敏的结果调整抗生素的种类。除了细菌感染还要想到病毒或真菌感染的可能,必要时可考虑使用静脉用免疫球蛋白(IVIG)。此外,在造血功能尚未恢复时,还应输血小板预防出血和输红细胞纠正贫血。为防止输血引起的GVHD,血制品均需经20~30Gy照射。合理地使用抗生素和血制品可以在一定程度上维持血液系统的功能。
二、GVHD的预防& GVHD是异基因造血干细胞移植时常见的并发症,其严重程度与输入的淋巴细胞数量和HLA配型有关。故最好的预防GVHD措施是移植前做好HLA配型和去除移植物中的T细胞。移植后通常采用抑制T细胞功能的预防GVHD方案。移植后,MTX 10mg/m2每周一次静脉注射,共一个月。环孢素3~4mg/kg静滴,每日一次。能耐受口服时,改为9~12mg/kg分次口服。如无GVHD,40天后开始减量,每周减5%,6 个月后完全停药。用药期间保持CSA的血清浓度处于30~200ng/ml为宜。用药过程中如病人的血肌酐超过177&mol/L则须完全停药。也可采用CSA与甲泼尼龙,泼尼松或吗替考酚酯(MMF)组成预防方案。临床试验表明阻断免疫信息传递如抑制共刺激分子CD40,CD28的表达或用抗CD20的单抗去除受者体内起抗原提呈细胞(APC)作用的B细胞也有较好的预防GVHD的作用。
三、处理移植后的并发症& 异基因移植后100天内出现的GVHD称为急性GVHD(aGVHD),患者出现皮疹、腹泻和黄疸。如果皮诊面积超过体表的50%或胆红素6mg/dl或腹泻量1500ml时提示GVHD已进入三度以上,这是病危的信号。大剂量甲泼尼龙和ATG治疗aGVHD有效。严重的病例需甲泼尼龙2mg/kg·d,GVHD控制之后每周减量10%。随机研究表明加大激素起始治疗剂量和延长减量的时间并无益处。无效者应用1g静脉冲击,连用3~5天;抗CD25单抗和较大剂量的CSA也有治疗aGVHD的作用。aGVHD反复发作和免疫抑制药物的反复使用往往会引起间质性肺炎。Ganciclovir(DHPG)对巨细胞病毒引起的间质性肺炎有效,SMZ对肺孢子虫引起的间质性肺炎有效,IVIG对二者均有效,但是预后并不乐观。100天以后发生的GVHD称慢性GVHD(cGVHD)。cGVHD类似自身免疫性疾病。局限性cGVHD表现为各种皮肤病和肝功能损害。广泛性cGVHD除了局限性cGVHD的临床表现外还有眼、口干燥以及其他内脏损害。可采用泼尼松、反应停、IVIG进行治疗。
肝静脉阻塞病(HVOD)往往与移植前肝脏疾病,预处理药物,GVHD和感染有关,是最严重的肝脏合并症。病人出现肝区压痛,黄疸(血清总胆红素2mg/dl以上),腹水和水潴留(体重增加超过基础体重的2%)。移植前使用前列腺素E1(PGE1)有预防HVOD的作用。发生HVOD后应予对症治疗。
四、胃肠道外营养支持 &预处理的化放疗损害消化系统,引起恶心,厌食和呕吐,减少了食物的摄入。消化功能,吸收功能和肝脏蛋白合成功能的减退引起营养不良。病人体重下降,抵抗力降低,易于发生各种感染。应于移植前进行静脉穿刺置管,以便于移植后进行完全胃肠道外营养支持(TPN)。TPN可保证患者有足量的热量,水分,电解质,维生素,微量元素和氨基酸。
一、脐血移植(CBT) 近十年来脐血移植有了很大的发展,除了脐血生物学特征研究和脐血库大量建立以外,为克服单个脐血干细胞数量较少的限制,临床研究提出了部分脐血体外扩增和二个有相同HLA配型的脐血同时移植给一个体重较大的患者等方案。
二、非清髓的Allo-HSCT 传统的Allo-HSCT在移植前需进行超致死剂量化放疗的预处理,但此种预处理具有不合理性。临床上已经认识到Allo-HSCT后白血病复发率比Auto-HSCT低是由于移植物抗白血病(GVL)作用。Allo-HSCT疗效与预处理强度无关,即使使用50Gy照射也不能完全杀死白血病细胞以消除复发。而且,传统的大剂量清除骨髓的预处理在20%受者中引起严重的毒副作用及相关死亡,使Allo-HSCT仅适合较年轻的和无慢性病灶的对象。
针对此种情况,提出了非清髓的Allo-HSCT(non-myeloablative allo-hemapoietic stem cell transplantation),又称微小移植(mini-transplantation)。进行非清髓的Allo-HSCT时,预处理化放疗的目的不是清除白血病病灶,而是产生适当的骨髓空间和足够的免疫抑制,让造血干细胞植活。然后,通过植活的移植物产生的GVL来治疗白血病。所以化放疗剂量比较小,不需要清除骨髓。必要时为了加大GVL作用可进行供者淋巴细胞输注(DLI)加强GVL清除微小残留病(minimal residual disease, MRD)的作用。
非清髓的Allo-HSCT最早试用于有HLA相配供者但患者年龄偏大或有难以清除病灶的病人以及与供者有一个抗原不配的病人。临床资料表明非清髓移植具有安全性。即使体弱老年达70岁者均可移植。万一移植失败,由于骨髓未被清除,血象可望恢复。移植过程中感染和出血减少。移植物抗宿主病发生少而轻,仅需短期使用免疫抑制药物。避免了一些严重的移植并发症,如肝静脉阻塞病、白质脑病和严重的粘膜病等。
非清髓的Allo-HSCT可使50%对化疗敏感的急性粒细胞白血病(AML)和慢性粒细胞白血病(CML)的复发病人进入缓解。非清髓预处理方案包括嘌呤同系物如氟达拉宾(fludarabine),或克拉曲宾(cladribine, 2-氯腾氧腺苷,2-CDA)等。治疗再障的预处理方案由环磷酰胺和抗胸腺球蛋白组成。治疗遗传性疾病和自身免疫性疾病的预处理方案则由TBI和环孢素组成。采用氟达拉宾和环孢素,或氟达拉宾,阿糖胞苷和顺铂组成的预处理方案治疗慢淋和淋巴瘤,在移植早期将形成混合性嵌合体,疗效出现在几个月至一年后,67%的病人进入完全缓解。
非清髓Allo-HSCT时,移植物植活机制为非清髓预处理的免疫抑制作用和供者T细胞在宿主体内激活产生的移植物抗宿主反应对宿主免疫排斥的抑制。为保证移植成功,移植的干细胞的数量应该是传统移植时的2~3倍。由于非清髓预处理相关毒性较低,继发分泌的细胞因子较少,GVHD的程度较轻。不过,部分老年病人在非清髓移植后仍可发生急性或慢性GVHD,有的还比较严重,非清髓移植后应该常规进行免疫抑制治疗以预防GVHD。
非清髓Allo-HSCT主要通过GVL作用来治疗白血病。GVL与GVHD关系密切,往往同时存在。提示宿主正常组织(如皮肤,肝脏和消化道)与肿瘤组织都表达的次要组织相容性抗原和肿瘤相关抗原可能是二者共同的目标抗原。但是,供体淋巴细胞输入(donor lymphocyte infusion,DLI)诱导复发白血病缓解时可以不发生GVHD。提示二者目标抗原也存在差别。GVL目标抗原主要是造血系统相关抗原和白血病特异抗原。所以对GVL,白血病细胞比内脏组织更为敏感。而GVHD的目标抗原是宿主组织的次要组织相容复合物。非清髓Allo-HSCT如获得成功,将形成嵌合体。嵌合体中的供者来源的T细胞主要与造血细胞和白血病细胞反应。白血病特异抗原可能是bcr-abl融合多肽和PML/RARa等白血病细胞的异常表达。除了GVL作用,还存在移植物抗肿瘤作用。
非清髓异基因造血干细胞移植后可以通过DLI加强GVL作用,通常在移植后第5,8,11周进行。DLI的疗效:CML&AML&ALL 。GVL不仅能治疗白血病,还可以使混合嵌合体转变为完全嵌合体。但DLI往往伴随GVHD和骨髓抑制,严重地影响了DLI的疗效。已从以下几方面来探索这个问题。①自杀基因:供者T细胞转入Ganciclovir(干昔洛韦)敏感的单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶基因后用作DLI。如果发生GVHD,可用Ganciclovir来治疗。该激酶使Ganciclovir单磷酸化,并在细胞激酶的作用下转化为有毒的三磷酸盐。后者可使供者来源的淋巴细胞溶解,中止GVHD的发展。②在混合淋巴细胞培养中用抗菌素白介素2受体的单抗,体外去除激活的异基因反应T细胞。用余下的未激活的细胞作DLI,可减少引起GVHD的危险,仍保留抗细菌抗肿瘤的作用。③通过调整DLI的细胞数量来控制GVHD的发生。当细胞数量为107/kg时,GVL发生率为45%,GVHD的发生率为20%;当细胞数量为108/kg时,GVL发生率为70%,GVHD 发生率为60%。④CML移植后复发,回输去除CD8+细胞的供者淋巴细胞可再次完全缓解,GVHD发生率很低。
三、克服免疫屏障的半相合大剂量CD34+细胞移植& Allo-HSCT面临的主要困难是寻找供者。即使在北美和欧洲,也有40%需要进行Allo-HSCT的病人找不到HLA相配的供者。寻找非血缘HLA相配的供者需要花费时间,病人往往丧失早期移植的大好时机,有的病人在等待中复发死亡。HLA相配供者的缺乏限制了Allo-HSCT的开展。然而每一个病人都有不止一个MHC基因单倍型相同即HLA半相合的家庭成员,如患者的父母,子女和部分同胞。进行HLA半相合的造血干细胞移植时我们可以从年龄、身体状况、有无感染性疾病、NK细胞异基因反应性、血管条件等方面来选择HLA半相合的血缘供者。可按治疗计划采集造血干细胞和进行供者来源的淋巴细胞输注。并减少不必要的HLA配型费用。虽然半相合移植有如此多的优点,但临床实践表明半相合的移植物受到病人的强烈免疫排斥,移植成功率低。此外,半相合的移植物易于引起严重的GVHD,死亡率高。如果进行去T细胞的半相合移植,严重的GVHD是减少了,但移植更易因排斥而失败。即使移植成功,由于免疫重建延迟,GVL微弱,白血病易复发。所以,以往半相合移植难以成功。
进一步的研究表明富集CD34+细胞的组分中,含有禁止细胞(veto cells)。此种细胞具有禁止活性(veto activity),能杀死抗MHC I类分子的细胞毒T淋巴前体细胞(TCL-p),抑制CD8+细胞。因此,给受者输注纯化的大量供者的CD34+细胞有助移植成功。1993年,半相合大剂量干细胞移植动物试验获得成功。
现有的临床结果表明半相合大剂量CD34+细胞移植预处理毒性低,植活率高,造血重建快,感染出血少。术后不发生GVHD,可不必使用免疫抑制剂。虽然T细胞重建延迟,T细胞达100/mm3需3 个月,达300/mm3需5个月,但是与NK细胞的异基因反应活性有关的GVL作用使处于复发中的AML病人移植后的复发率降低。移植前50%病人处于复发期,移植后2年无病生存率AML为30%,ALL为18%。与非血缘HLA相配的供者移植类似。移植非白血病死亡中细菌感染死亡率为48%,病毒感染死亡率为70%。移植相关死亡率类似HLA相配的血缘供者移植。
现在临床上使用的干细胞动员、采集、保存和纯化的方法已可提供大量纯化的造血干细胞供移植之用。如用临床细胞分选仪(Clini MACS)作CD34+细胞正选择,所得CD34+细胞纯度达96%,回收率最好可达70%。通过预处理对受者的骨髓和免疫力有所抑制,然后将大量纯化的CD34+细胞输入受者体内,将可形成对移植物的耐受,避免排斥。由于移植物中T细胞减少了4~4.5个对数,小于(3~5)×104/kg,GVHD基本上不会发生。但也带来了免疫恢复延迟的缺点。对于高危白血病患者如无HLA相配的供者,家庭成员作为半相合的供者进行半相合大剂量CD34+细胞移植是一种合理的选择。
四、自体CD34+细胞移植治疗难治性自身免疫疾病& 据EBMT(European group for blood and marrow transplantation)的国际数据库报告,到2000年9月已有305名AID患者进行了自体CD34+细胞移植治疗,包括多发性硬化、系统性硬皮病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、冷球蛋白血症、多发性皮肌炎等。
自体CD34+细胞移植治疗难治性自身免疫疾病是可行和有效的。但尚有众多问题有待进一步研究:①去除T细胞的必要性;②是否自体CD34+细胞移植比Auto-PBSCT和Auto-BMT效果更好;③预处理的强度;④适用的难治性自身免疫疾病的种类。疾病有不同的病理状况,并非每一种自身免疫疾病都适合进行自身移植治疗。
采用HSCT治疗疾病时免疫机制越来越重要。这种重要性表现在:①诱导免疫耐受,使宿主耐受移植物可以促进移植物避免被免疫排斥或使移植物耐受宿主以避免GVHD,这是Allo-HSCT成功的关键。②通过移植引入供者的NK活性诱导GVL或通过DLI和细胞因子加强GVL,免疫杀灭MRD正在逐步替代化放疗预处理的治疗作用。③诱导免疫系统对自身的免疫耐受也是自身HSCT治疗自身免疫疾病的关键。所以应加强移植免疫特别是免疫耐受机制的研究,以推动HSCT的临床进展, : 150%; FONT-FAMILY: 宋体; mso-ascii-font-family: 'Times New Roman'; mso-hansi-font-family: 'Times New Roman'; mso-bidi-font-size: 10.5pt"&)。治疗骨髓瘤时还可采用大剂量(20Gy)同位素153Sm内照射。自体干细胞移植的预处理方案仅由大剂量的抗肿瘤药物和放疗组成。预处理的毒副作用包括出血性膀胱炎、粘膜病、肺损害、不育、肝静脉阻塞病、间质性肺炎等。
经典方案:
①FrTBI 8~12Gy,CTX 60mg/kg×2天,VP16 30mg/kg
②白消安4mg/kg×4天,CTX 60mg/kg×2天
③BCNU 300mg/m2第一天,VP16 75mg/m2×4天,Ara-C 200mg/m2×4天,美法仑140mg/m2,第四天(BEAM方案,主要用于淋巴瘤的治疗)
【干细胞移植回输和植活的证据】 骨髓液应在采集后6h之内回输。每袋的最后10ml应弃去,以避免脂肪栓塞。因为骨髓液容量较大,其抗凝的肝素也较多,要用等量的鱼精蛋白来中和。采集的外周血干细胞和脐血可以直接回输。液氮冷冻保存的骨髓,外周血干细胞或脐血可在使用前放在40℃水浴中快速融解后回输。
异基因移植物植活的直接证据为出现供者的染色体核型,供者DNA多态性特征和供者的DNA可变重复区(D1S80等)顺序等,间接证据包括测到供者的HLA型,供者的血型和发生GVHD等。自体移植时只有植活才能重建造血和免疫系统。
【回输后的处理】 干细胞回输后的处理有以下几个方面。
一、促使干细胞分化增殖,维持血液系统的功能& 可使用G-CSF,GM-CSF和EPO等细胞因子促使干细胞分化增殖,加速造血重建。因预处理的超大剂量放化疗使患者受到了很大的伤害,白细胞下降到零处于免疫缺陷状态,故极易发生各种细菌、病毒和真菌感染。预防感染主要靠病室的洁净和无菌护理。患者在停止输血和输液2h后体温仍在38.5℃以上时,应首先考虑感染的可能。除了确定感染部位,采集标本送培养外,要注意使用广谱抗生素控制感染。如72h内体温恢复正常,可继续使用该抗生素,3天后停药。如体温不退,应根据药敏的结果调整抗生素的种类。除了细菌感染还要想到病毒或真菌感染的可能,必要时可考虑使用静脉用免疫球蛋白(IVIG)。此外,在造血功能尚未恢复时,还应输血小板预防出血和输红细胞纠正贫血。为防止输血引起的GVHD,血制品均需经20~30Gy照射。合理地使用抗生素和血制品可以在一定程度上维持血液系统的功能。
二、GVHD的预防& GVHD是异基因造血干细胞移植时常见的并发症,其严重程度与输入的淋巴细胞数量和HLA配型有关。故最好的预防GVHD措施是移植前做好HLA配型和去除移植物中的T细胞。移植后通常采用抑制T细胞功能的预防GVHD方案。移植后,MTX 10mg/m2每周一次静脉注射,共一个月。环孢素3~4mg/kg静滴,每日一次。能耐受口服时,改为9~12mg/kg分次口服。如无GVHD,40天后开始减量,每周减5%,6 个月后完全停药。用药期间保持CSA的血清浓度处于30~200ng/ml为宜。用药过程中如病人的血肌酐超过177&mol/L则须完全停药。也可采用CSA与甲泼尼龙,泼尼松或吗替考酚酯(MMF)组成预防方案。临床试验表明阻断免疫信息传递如抑制共刺激分子CD40,CD28的表达或用抗CD20的单抗去除受者体内起抗原提呈细胞(APC)作用的B细胞也有较好的预防GVHD的作用。
三、处理移植后的并发症& 异基因移植后100天内出现的GVHD称为急性GVHD(aGVHD),患者出现皮疹、腹泻和黄疸。如果皮诊面积超过体表的50%或胆红素6mg/dl或腹泻量1500ml时提示GVHD已进入三度以上,这是病危的信号。大剂量甲泼尼龙和ATG治疗aGVHD有效。严重的病例需甲泼尼龙2mg/kg·d,GVHD控制之后每周减量10%。随机研究表明加大激素起始治疗剂量和延长减量的时间并无益处。无效者应用1g静脉冲击,连用3~5天;抗CD25单抗和较大剂量的CSA也有治疗aGVHD的作用。aGVHD反复发作和免疫抑制药物的反复使用往往会引起间质性肺炎。Ganciclovir(DHPG)对巨细胞病毒引起的间质性肺炎有效,SMZ对肺孢子虫引起的间质性肺炎有效,IVIG对二者均有效,但是预后并不乐观。100天以后发生的GVHD称慢性GVHD(cGVHD)。cGVHD类似自身免疫性疾病。局限性cGVHD表现为各种皮肤病和肝功能损害。广泛性cGVHD除了局限性cGVHD的临床表现外还有眼、口干燥以及其他内脏损害。可采用泼尼松、反应停、IVIG进行治疗。
肝静脉阻塞病(HVOD)往往与移植前肝脏疾病,预处理药物,GVHD和感染有关,是最严重的肝脏合并症。病人出现肝区压痛,黄疸(血清总胆红素2mg/dl以上),腹水和水潴留(体重增加超过基础体重的2%)。移植前使用前列腺素E1(PGE1)有预防HVOD的作用。发生HVOD后应予对症治疗。
四、胃肠道外营养支持 &预处理的化放疗损害消化系统,引起恶心,厌食和呕吐,减少了食物的摄入。消化功能,吸收功能和肝脏蛋白合成功能的减退引起营养不良。病人体重下降,抵抗力降低,易于发生各种感染。应于移植前进行静脉穿刺置管,以便于移植后进行完全胃肠道外营养支持(TPN)。TPN可保证患者有足量的热量,水分,电解质,维生素,微量元素和氨基酸。
一、脐血移植(CBT) 近十年来脐血移植有了很大的发展,除了脐血生物学特征研究和脐血库大量建立以外,为克服单个脐血干细胞数量较少的限制,临床研究提出了部分脐血体外扩增和二个有相同HLA配型的脐血同时移植给一个体重较大的患者等方案。
二、非清髓的Allo-HSCT 传统的Allo-HSCT在移植前需进行超致死剂量化放疗的预处理,但此种预处理具有不合理性。临床上已经认识到Allo-HSCT后白血病复发率比Auto-HSCT低是由于移植物抗白血病(GVL)作用。Allo-HSCT疗效与预处理强度无关,即使使用50Gy照射也不能完全杀死白血病细胞以消除复发。而且,传统的大剂量清除骨髓的预处理在20%受者中引起严重的毒副作用及相关死亡,使Allo-HSCT仅适合较年轻的和无慢性病灶的对象。
针对此种情况,提出了非清髓的Allo-HSCT(non-myeloablative allo-hemapoietic stem cell transplantation),又称微小移植(mini-transplantation)。进行非清髓的Allo-HSCT时,预处理化放疗的目的不是清除白血病病灶,而是产生适当的骨髓空间和足够的免疫抑制,让造血干细胞植活。然后,通过植活的移植物产生的GVL来治疗白血病。所以化放疗剂量比较小,不需要清除骨髓。必要时为了加大GVL作用可进行供者淋巴细胞输注(DLI)加强GVL清除微小残留病(minimal residual disease, MRD)的作用。
非清髓的Allo-HSCT最早试用于有HLA相配供者但患者年龄偏大或有难以清除病灶的病人以及与供者有一个抗原不配的病人。临床资料表明非清髓移植具有安全性。即使体弱老年达70岁者均可移植。万一移植失败,由于骨髓未被清除,血象可望恢复。移植过程中感染和出血减少。移植物抗宿主病发生少而轻,仅需短期使用免疫抑制药物。避免了一些严重的移植并发症,如肝静脉阻塞病、白质脑病和严重的粘膜病等。
非清髓的Allo-HSCT可使50%对化疗敏感的急性粒细胞白血病(AML)和慢性粒细胞白血病(CML)的复发病人进入缓解。非清髓预处理方案包括嘌呤同系物如氟达拉宾(fludarabine),或克拉曲宾(cladribine, 2-氯腾氧腺苷,2-CDA)等。治疗再障的预处理方案由环磷酰胺和抗胸腺球蛋白组成。治疗遗传性疾病和自身免疫性疾病的预处理方案则由TBI和环孢素组成。采用氟达拉宾和环孢素,或氟达拉宾,阿糖胞苷和顺铂组成的预处理方案治疗慢淋和淋巴瘤,在移植早期将形成混合性嵌合体,疗效出现在几个月至一年后,67%的病人进入完全缓解。
非清髓Allo-HSCT时,移植物植活机制为非清髓预处理的免疫抑制作用和供者T细胞在宿主体内激活产生的移植物抗宿主反应对宿主免疫排斥的抑制。为保证移植成功,移植的干细胞的数量应该是传统移植时的2~3倍。由于非清髓预处理相关毒性较低,继发分泌的细胞因子较少,GVHD的程度较轻。不过,部分老年病人在非清髓移植后仍可发生急性或慢性GVHD,有的还比较严重,非清髓移植后应该常规进行免疫抑制治疗以预防GVHD。
非清髓Allo-HSCT主要通过GVL作用来治疗白血病。GVL与GVHD关系密切,往往同时存在。提示宿主正常组织(如皮肤,肝脏和消化道)与肿瘤组织都表达的次要组织相容性抗原和肿瘤相关抗原可能是二者共同的目标抗原。但是,供体淋巴细胞输入(donor lymphocyte infusion,DLI)诱导复发白血病缓解时可以不发生GVHD。提示二者目标抗原也存在差别。GVL目标抗原主要是造血系统相关抗原和白血病特异抗原。所以对GVL,白血病细胞比内脏组织更为敏感。而GVHD的目标抗原是宿主组织的次要组织相容复合物。非清髓Allo-HSCT如获得成功,将形成嵌合体。嵌合体中的供者来源的T细胞主要与造血细胞和白血病细胞反应。白血病特异抗原可能是bcr-abl融合多肽和PML/RARa等白血病细胞的异常表达。除了GVL作用,还存在移植物抗肿瘤作用。
非清髓异基因造血干细胞移植后可以通过DLI加强GVL作用,通常在移植后第5,8,11周进行。DLI的疗效:CML&AML&ALL 。GVL不仅能治疗白血病,还可以使混合嵌合体转变为完全嵌合体。但DLI往往伴随GVHD和骨髓抑制,严重地影响了DLI的疗效。已从以下几方面来探索这个问题。①自杀基因:供者T细胞转入Ganciclovir(干昔洛韦)敏感的单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶基因后用作DLI。如果发生GVHD,可用Ganciclovir来治疗。该激酶使Ganciclovir单磷酸化,并在细胞激酶的作用下转化为有毒的三磷酸盐。后者可使供者来源的淋巴细胞溶解,中止GVHD的发展。②在混合淋巴细胞培养中用抗菌素白介素2受体的单抗,体外去除激活的异基因反应T细胞。用余下的未激活的细胞作DLI,可减少引起GVHD的危险,仍保留抗细菌抗肿瘤的作用。③通过调整DLI的细胞数量来控制GVHD的发生。当细胞数量为107/kg时,GVL发生率为45%,GVHD的发生率为20%;当细胞数量为108/kg时,GVL发生率为70%,GVHD 发生率为60%。④CML移植后复发,回输去除CD8+细胞的供者淋巴细胞可再次完全缓解,GVHD发生率很低。
三、克服免疫屏障的半相合大剂量CD34+细胞移植& Allo-HSCT面临的主要困难是寻找供者。即使在北美和欧洲,也有40%需要进行Allo-HSCT的病人找不到HLA相配的供者。寻找非血缘HLA相配的供者需要花费时间,病人往往丧失早期移植的大好时机,有的病人在等待中复发死亡。HLA相配供者的缺乏限制了Allo-HSCT的开展。然而每一个病人都有不止一个MHC基因单倍型相同即HLA半相合的家庭成员,如患者的父母,子女和部分同胞。进行HLA半相合的造血干细胞移植时我们可以从年龄、身体状况、有无感染性疾病、NK细胞异基因反应性、血管条件等方面来选择HLA半相合的血缘供者。可按治疗计划采集造血干细胞和进行供者来源的淋巴细胞输注。并减少不必要的HLA配型费用。虽然半相合移植有如此多的优点,但临床实践表明半相合的移植物受到病人的强烈免疫排斥,移植成功率低。此外,半相合的移植物易于引起严重的GVHD,死亡率高。如果进行去T细胞的半相合移植,严重的GVHD是减少了,但移植更易因排斥而失败。即使移植成功,由于免疫重建延迟,GVL微弱,白血病易复发。所以,以往半相合移植难以成功。
进一步的研究表明富集CD34+细胞的组分中,含有禁止细胞(veto cells)。此种细胞具有禁止活性(veto activity),能杀死抗MHC I类分子的细胞毒T淋巴前体细胞(TCL-p),抑制CD8+细胞。因此,给受者输注纯化的大量供者的CD34+细胞有助移植成功。1993年,半相合大剂量干细胞移植动物试验获得成功。
现有的临床结果表明半相合大剂量CD34+细胞移植预处理毒性低,植活率高,造血重建快,感染出血少。术后不发生GVHD,可不必使用免疫抑制剂。虽然T细胞重建延迟,T细胞达100/mm3需3 个月,达300/mm3需5个月,但是与NK细胞的异基因反应活性有关的GVL作用使处于复发中的AML病人移植后的复发率降低。移植前50%病人处于复发期,移植后2年无病生存率AML为30%,ALL为18%。与非血缘HLA相配的供者移植类似。移植非白血病死亡中细菌感染死亡率为48%,病毒感染死亡率为70%。移植相关死亡率类似HLA相配的血缘供者移植。
现在临床上使用的干细胞动员、采集、保存和纯化的方法已可提供大量纯化的造血干细胞供移植之用。如用临床细胞分选仪(Clini MACS)作CD34+细胞正选择,所得CD34+细胞纯度达96%,回收率最好可达70%。通过预处理对受者的骨髓和免疫力有所抑制,然后将大量纯化的CD34+细胞输入受者体内,将可形成对移植物的耐受,避免排斥。由于移植物中T细胞减少了4~4.5个对数,小于(3~5)×104/kg,GVHD基本上不会发生。但也带来了免疫恢复延迟的缺点。对于高危白血病患者如无HLA相配的供者,家庭成员作为半相合的供者进行半相合大剂量CD34+细胞移植是一种合理的选择。
四、自体CD34+细胞移植治疗难治性自身免疫疾病& 据EBMT(European group for blood and marrow transplantation)的国际数据库报告,到2000年9月已有305名AID患者进行了自体CD34+细胞移植治疗,包括多发性硬化、系统性硬皮病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、冷球蛋白血症、多发性皮肌炎等。
自体CD34+细胞移植治疗难治性自身免疫疾病是可行和有效的。但尚有众多问题有待进一步研究:①去除T细胞的必要性;②是否自体CD34+细胞移植比Auto-PBSCT和Auto-BMT效果更好;③预处理的强度;④适用的难治性自身免疫疾病的种类。疾病有不同的病理状况,并非每一种自身免疫疾病都适合进行自身移植治疗。采用HSCT治疗疾病时免疫机制越来越重要。这种重要性表现在:①诱导免疫耐受,使宿主耐受移植物可以促进移植物避免被免疫排斥或使移植物耐受宿主以避免GVHD,这是Allo-HSCT成功的关键。②通过移植引入供者的NK活性诱导GVL或通过DLI和细胞因子加强GVL,免疫杀灭MRD正在逐步替代化放疗预处理的治疗作用。③诱导免疫系统对自身的免疫耐受也是自身HSCT治疗自身免疫疾病的关键。所以应加强移植免疫特别是免疫耐受机制的研究,以推动HSCT的临床进展
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提问:慢淋患者如何医治
所患疾病:
病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等):发现时间为2008年夏季
无明显症状,手掌一直呈红色。情绪不良时身体发软,膝盖疼痛。
日化验结果:
白细胞数量高达42.4,从2008年的24一直上升到如今。
淋巴细胞数量34.11,淋巴细胞百分比80.5。
慢淋为西京医院诊断,无治疗史。曾经治疗情况和效果:无治疗。想得到怎样的帮助:想确诊是否为慢淋。治疗。
医生回复:&&&&&&&& 00:00
& 从病例分析 诊断慢淋明确。如果目前没有肝脾肿大 建议用干扰素治疗 。具体:干扰素300万单位 皮下注射& 3次/周,先用3个月
&&&&cao8957luoge&& 00:00
提问:3岁男孩,纯红再障,发病五个月有余,用药两个月了,但红细胞1.76,血红蛋白49,还是很低,
所患疾病:
病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等):用药两个月了,红细胞和血红蛋白还是没有提高,吃的药有,环抱素,十一酸睾酮丸,和生血宝合剂,输过三次血,现在已有一月没输血了,最近又注射了三针人工重组促成素,请问,这是不是治疗无效啊,怎么这么长时间了不见红细胞,上升啊,跪求医生回答曾经治疗情况和效果:想得到怎样的帮助:
医生回复:&&&&&&&& 00:00
& 强的松用过吗?建议到当地医院血液科看看,是否有胸腺瘤,是先天的吗
&&&&740xb1-07-30 00:00
提问:06年再障,吃药到后来就好像没有效果了,血小板一直四万左右,停药两个月了,接下来我要怎样去做?换药吗
所患疾病:
病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等):06年
流鼻血不止
塘沽第五中心医院曾经治疗情况和效果:有输血小板
稍微稳定想得到怎样的帮助:如题目所说我现在要怎么做?
医生回复:&&&&&&&& 00:00
白细胞还有点偏低,上星期三血常规显示基本正常。你说的吃药已经无效,是什么意思?换药还是通过别的方式治疗?谢谢了
&&&&日月星辰&& 00:00
血红蛋白112血小板304,刚来过月经,正常吗谢谢
&&&&luhonghua08&& 00:00
非霍其金淋巴瘤,小b细胞型
非霍其金淋巴
我父亲现年68岁,2009年7月腿部关节后长了囊肿,到北医三院确诊为良性认为可以吸收不用做手术,半年后,现在囊肿钙化(作了B超)深度达52mm,还有一个情况,我父亲不明原因高烧住院刚控制住,在301医院做了穿刺,穿刺样本中有小黑点存在,经化验已确认为小细胞肿瘤,病理分析已经出来了,是非霍其金淋巴瘤,小b细胞型,
我们想知道这是恶性肿瘤的什么阶段,有治愈的可能吗,一般采取什么治疗方案
医生回复:&&&&&&&& 00:00
您好,您提供的资料不足,建议您尽早携带之前外院就诊资料及检查结果到我科就诊。&小B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中的一种惰性淋巴瘤。
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