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第四章&&循环系统用药&Circulatory system agents
第一节&&β-受体阻滞剂 β-adrenergic block agents
第二节&&钙通道阻滞剂&Calcium Channel Blockers
第三学年下学期
教学楼多媒体教室
要求掌握：
1.β-受体阻滞剂的分类，普奈洛尔的结构、命名、理化性质、合成
2.二氢吡啶类钙通道阻滞剂的基本结构，硝苯地平的结构、命名、理化性质
要求熟悉：β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的临床应用
要求了解：β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的最新进展
重&&点：β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的作用机制，代表药物的结构、命名、性质、合成
难&&点：β-受体阻滞剂的不同类型的作用特点
知识点：离子通道在新药研究开发中的地位，软药
讲授法为主、讨论为辅
板书结合PPT
循环系统用药介绍(10min)
心血管活动的调节
按药效分类
按作用机制分类
按药效和作用机制分类
第一节β-受体阻滞剂
器官可同时存在不同β-受体亚型
β-受体阻滞剂分类
一、非选择性β-受体阻滞剂(15min)
结构改造得超短效药物
结构改造得长效药物（降压药）
非选择性β受体阻滞剂的缺点
二、选择性β1受体阻滞剂(10min)
三、非典型?受体阻滞剂(10min)
拉贝洛尔结构特点
拉贝洛尔光活体与药理作用
四、β-受体阻滞剂的构效关系(5min)
五、盐酸普萘洛尔? Propranolol Hydrochloride(10min)
合成方法（结构剖析）
钙通道阻滞剂
什么是离子通道？(10min)
离子通道（Ion
Channel)的生物学特性
离子通道示意图
离子通道的种类及其研究现状
钙离子与钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂类药物的分类
一、硝苯地平? nifedipine(15min)
二氢吡啶类药物立体结构
二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系
二氢吡啶类药物的研究方向
进展：(5min)
激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物
光学异构体的作用不同
二、盐酸地尔硫卓
Diltiazem Hydrochloride(10min)
小结(5min)
1.根据对受体选择性不同，肾上腺素能拮抗剂分为那几类？
2. β-受体阻滞剂的分类如何，各有何作用特点？
3.写出化学名为1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐的β受体阻断剂药物名称及其化学结构式。
4.指出芳氧丙醇胺类β受体阻断剂的结构特点？
第一节? β-受体阻滞剂 β-adrenergic block agents
&&本类药物可竞争性地与β受体结合而产生拮抗神经递质或β激动剂效应，主要包括对心脏的兴奋作用盒对支气管及血管平滑肌的舒张作用等。可使心率减慢、心肌收缩力减弱、心输出量减少、心肌耗氧下降，还能延缓心房和房室结的传导。临床上主要用于治疗心率失常，缓解心绞痛以及降低血压等，是一类应用较广泛的心血管疾病治疗药。
&&β受体可分为β1和β2两种亚型，前者主要分布在心脏，后者主要分布于支气管和血管平滑肌。各种不同的β受体阻断药对这两种受体亚型的亲和力不同。β受体阻断剂一般分为三种类型：1、非特异性阻断剂：该类药物对β1、β2受体无选择性，在同一剂量时对β1和β2受体产生相似幅度的阻断作用，故又称为β受体阻断剂。在治疗心血管疾病时，因同时阻断β2受体可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。2、β1受体阻断剂：该类药对心脏的β1受体具高选择性，对外周受体阻断作用较弱。3、β2受体阻断剂：能选择性地阻断支气管或平滑肌的β2受体，对心脏β1受体作用较弱，对高血压患者不产生降压作用。
&&&β受体阻断剂绝大多数都具有β受体激动剂异丙肾上腺素分子的基本骨架。按其化学结构可分为苯乙醇胺类（phenelethanolamines）和芳氧丙醇胺类（aryloxypropanolamines）两种类型。
β受体阻断剂的发展概述
&&&β受体阻断剂最初是从异丙肾上腺素的结构改造中发现的：当其儿茶酚结构中的二个酚羟基被二个氯原子取代时得到了第一个β受体阻断剂二氯特诺（dichloroisoproterenal，简称DCI，7-38），在高浓度时能阻断拟肾上腺素药引起的心脏兴奋和周围血管扩张，而不影响其血管收缩作用，但因DCI仍有较强的内源性拟交感活性而未被应用于临床。当苯环用萘环替代后的丙萘洛尔（pronethaol，7-39），几乎没有内源性拟交感作用，然而却有中枢神经系统的副作用及致癌作用，亦未被临床应用。
&&&在进一步研究的基础上，发现了索他洛尔（sotalol，7-40）、拉贝洛尔（labetalol，7-41）等具有苯乙醇胺基本结构的β受体阻断药索他洛尔是异丙肾上腺素苯环4-位被甲基磺酰基取代的同类物。尽管其对β受体阻断作用不强，但因其口服吸收迅速、完全，生物利用度较高，毒性小而被临床用于治疗心律失常。
&& 拉贝洛尔不仅阻断β受体，同时阻断a1受体，临床上多用于治疗中度或重症高血压病，具有起效快、疗效好的特点。
&&&在对丙萘洛尔进行结构修饰时发现了一系列芳氧丙醇胺类β受体阻断药。其结构特点为取代基连接在萘环的C1位上，并且在萘环与β-碳原子之间导入了-OCH2-基团。这类药物中有许多无拟交感活性，其β受体阻断作用比苯乙醇胺类强，对β1受体有较高的选择性。临床上常用的芳氧丙醇胺类β受体阻断药见表-1。
表-1临床常见的芳氧丙醇类β受体阻断药
拟交感活性
心脏选择性
propranolol
左布诺洛尔
Levobunolol
Oxprenalol
Metipranolol
Penbutolol
Metoprolol
Bisoprolol
Acebutolol
&&该类药物中作用最强的β受体阻断药为噻吗洛尔（timolol，7-42），其作用强度为普萘洛尔的8倍，临床主要用于治疗高血压病、心绞痛及青光眼。特别对原发性开角型青光眼有良好疗效，优于其他传统的降压眼药。苯环对位取代的药物均为特异性的β1受体阻断剂，其中比索洛尔（bisoprolol，7-43）是特异性最高的β1受体阻断剂之一，为强效、长效β1受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔的4倍，美托洛尔的5~10倍，且对胰腺受体抑制较轻，因而对伴有糖尿病的高血压患者应用更有利。
&&&β受体阻断剂用于治疗心律失常的缺点是抑制心脏功能，且对患支气管疾病患者可诱发哮喘，有时可产生严重的副作用。为了克服此缺点，利用软药设计原理在分子中引入代谢时易变的基团而发展了一类超短效β受体阻断剂，其代表药物为艾司洛尔（esmolol，7-44），由于其分子结构中含有甲酯结构，在体内易被血清酯酶代谢水解而失活，因此作用迅速而短暂，其半衰期仅8分钟，适用于室上性心律失常的紧急状态治疗，一旦发现不良反应停药后可立即消失。
&&&为了适应高血压患者需长期服药的特点，研究开发了一类长效作用的β受体阻断剂，主要有纳多洛尔（nadolol，7-45）、塞利洛尔（celiprolol，7-46）、塞他洛尔（cetamolol，7-47）等。这类药物的长效作用一般认为与其水溶性有关，因水溶性药物的血浆半衰期较长。波吲洛尔（bopindolol，7-48）是吲哚洛尔的苯甲酸酯，进入体内后逐渐释放出吲哚洛尔而生效，作用时间比吲哚洛尔长十倍，一周给药1~2次便可有效地降低血压。
（二）构效关系
1、β受体阻断剂的基本结构要求与β受体激动剂异丙肾上腺素相似，因二者作用于同一受体，显然苯乙醇胺类β受体阻断剂的芳环与氨基间的原子数与异丙肾上腺素完全一致。芳氧丙醇胺类β受体阻断剂虽然其侧链较苯乙醇胺类多一亚甲氧基，但分子模型研究表明，在芳氧丙醇胺类的最低能量构象中，芳环、羟基和胺基可与苯乙醇胺类阻断剂完全重叠，亦符合与β受体结合的空间要求。
2、β受体阻断剂对芳环部分的要求并不严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。环的大小、环上取代基的数目和位置对β受体阻断活性的关系较复杂，一般认为环上2，6-或2，3，6-取代的化合物活性最低，可能是其取代基的立体位阻影响侧链的自由旋转，难以形成符合β受体所需的构象。邻位单取代的化合物仍具有较好的β受体阻断活性。芳环和环上取代基的位置对β受体阻断作用的选择性存在一定关系。在芳氧丙醇胺类中，芳环部分为萘或结构类似于萘的邻位取代化合物，如普萘洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、氧烯洛尔等对于β1、β2受体的选择性较低，为非特异性β受体阻断剂。苯环对位取代的化合物通常对β1受体具有良好的选择性，如阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔等。此外芳环及环上取代基的不同常影响分子的脂溶性，从而影响其代谢方式，脂溶性较高的阻断药主要在肝脏代谢，如普萘洛尔；反之，主要经肾脏代谢。因此在临床应用时，需要考虑患者的耐受性。
3、β受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与β激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。例如，在苯乙醇胺类药物中的手性碳原子为R构型，具有较强的β受体阻断作用，而其S对映体的活性则大为下降，直至消失。在芳氧丙醇胺类中，由于氧原子的插入使手性碳周围取代基顺序改变，其S体在立体结构上相当于苯乙醇胺类的R构型体（7-50，7-51），所以具S构型的芳氧丙醇胺类阻断药的作用大于其对映体，如左旋的S构型普萘洛尔抗异丙肾上腺素引起的心动过速的强度为其对映体的100倍以上。
4、侧链胺基上取代基对β阻断活性的影响大体上与β激动剂相似，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太小或N，N-双取代常使活性下降。
盐酸普萘洛尔（propanolol
hydrochloride）
&&化学名1-异丙氧基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐。曾用名心得安。
&&本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微甘而后苦。Mp162~165℃。在水或乙醇中溶解，氯仿中微溶。
&&本品在稀酸中易分解，碱性时稳定，遇光易变质。本品溶液与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。
&&本品口服吸收率大于90%，主要在肝脏代谢，生成a-萘酚进而以葡糖醛酸形式排出。本品的侧链经氧化生成2-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸而排泄。
&&本品为外消旋混合物，其左旋体的β受体阻断作用很强，右旋体则很弱，但有奎尼丁样作用或局麻作用。临床上常用于治疗多种原因引起的心律失常，也可用于心绞痛、高血压等，主要缺点是其高度脂溶性，因而易通过血脑屏障，产生中枢效应，可引起支气管痉挛及哮喘。
第二节 钙通道阻滞剂
&&Ca2+是心肌和血管平滑肌收缩偶联的关键物质，细胞内Ca2+浓度增加，使肌肉收缩加强，引起血压升高、心率加速。钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，作用于收缩肌细胞膜的钙通道，阻滞钙离子进入细胞内，从而使心肌收缩力减弱，心率减慢，氧耗量下降；同时，使血管舒张，外围血管阻力降低，减轻心脏负担。因而，钙拮抗剂具有抗心绞痛、抗心律失常、抗高血压等多方面的作用。
&&&Ca2+通道有多种亚型，其中L型最为重要，是细胞兴奋时Ca2+内流的主要途径。钙拮抗剂按结构可分为1，4-二氢吡啶类、苯噻氮卓类、芳烷基胺类以及二苯基哌嗪类和普尼拉明类。依据钙拮抗剂与离子通道的结合方式可分为选择性钙拮抗剂和非选择性钙拮抗剂，前三类对L通道具有选择性，后两类属于非选择性钙拮抗剂。
1，4-二氢吡啶类
&&1，4二氢吡啶类为钙拮抗剂中特异性高，作用最强的一类，这类药物能选择性地作用于血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加血流量，为较好的抗心绞痛及抗高血压药，且在整体条件下不抑制心脏，副作用小。
&&临床上使用的1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂较多，主要有硝苯地平(nifedipine，9-29)、尼卡地平(nicardipine，9-30)、尼莫地平(nimodipine，9-31)、尼群地平(nitrendipine，9-32)、尼索地平(nisodipine，9-33)、氨氯地平(nmlodipine，9-34)、依拉地平(isradipine，9-35)等。
&&二氢吡啶类钙拮抗剂可用通式9-36表示，构效关系研究表明：
1）1，4-二氢吡啶环是必要的，N1上不宜带有取代基，若带有取代基或将二氢吡啶变为哌啶或吡啶，则活性大为降低，甚至消失。
2）苯环上邻位或间位取代，活性较大；对位取代或无取代，活性降低。
3）C3、C5位上的羧酸酯取代优于其它基团。若为其它吸电子基团，则拮抗活性减少，甚至可能表现为激动活性。例如，当以-NO2取代依拉地平的3位羧酸酯时，则从钙通道阻断药变为钙通道开放剂或激动剂。
4）C3、C5位上的羧酸酯不同时，C4将成为手性碳，具有立体选择性。
5）C2、C6位上的取代基大多为甲基，将甲基用较大基团取代，可提高活性。如氨氯地平C2甲基用较大基团取代，活性较强。
硝苯地平(nifedipine)
&&化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯。
&&本品为黄色结晶性粉末；无臭，无味；mp 172~174℃。极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。
&&硝苯地平在光照和氧的作用下均可发生二氢吡啶环的芳构化反应，其中光催化氧化反应除芳构化外，还能将硝基转化成亚硝基。
&&1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂被肝脏细胞色素P450酶系氧化代谢。此类药物与柚子汁一起服用会使其浓度增加，这可能是因为柚子汁中的黄酮类和香豆素类化合物抑制了肠内的CYP450。
硝苯地平为选择性钙拮抗剂，临床用于防治冠心病心绞痛；还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效；对顽固性CHF亦有良好疗效。
&&硝苯地平结构含有一个对称二氢吡啶部分。以邻硝基苯甲醛为原料与二分子乙酰乙酸甲酯和过量氨水在甲醇中回流即可得到。
&&此类药物中尼莫地平和尼卡地平为选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂，可治疗脑血栓、脑溢血后遗症等疾病。
&&氨氯地平苯环上的硝基被氯取代，母核2-位甲基被较大的氨基乙氧亚甲基取代。该药具有较好的抗高血压作用，也用于稳定型心绞痛。左氨氯地平是氨氯地平的左旋体，两者作用相同，但前者不良反应轻。
苯噻氮卓类
&&苯噻氮卓类药物主要有地尔硫卓(diltiazem，9-37)和尼克硫卓(nictiazem，9-38)。这类药物具有较好的抗心绞痛和抗心律失常作用，还具有一定的降压作用。
盐酸地尔硫卓(diltiazem
hydrochloride)
&&&化学名为 (2S-顺)-3-(乙酰氧基)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)酮盐酸盐。曾用名硫氮卓酮。
&&&本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，熔点210~215℃(分解)。易溶于水、甲醇或氯仿，不溶于乙醚或苯。比旋度为+98.3°(甲醇)。
&&&地尔硫卓分子含两个手性碳C2和C3，有四个异构体。其中，2S-cis异构体的活性最强，此时C3也为S构型，即2S，3S-cis；2R-cis异构体的活性较弱，2个trans异构体几乎无作用。临床用其右旋2S，3S-cis型异构体。
&&&地尔硫卓经肝肠循环，主要代谢途径为脱乙酰基、N-脱甲基和O-脱甲基化。代谢物去乙酰基地尔硫卓也有血管扩张作用。
&&&&地尔硫卓是一个高选择性的钙通道阻滞剂，可扩张冠状动脉及外周血管，使冠脉流量增加血压下降，可减轻心脏负荷及减少心肌耗氧量，解除冠脉痉挛。临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，还可用于室上性心律失常、老年人高血压等。
(三) 芳烷基胺类
&&&芳烷基胺类药物有维拉帕米(verapamil，9-39)、加洛帕米(gallopamil，9-40)、依莫帕米(emopamil，9-41)及法利帕米(falipamil，9-42)等。此类药物大都具有手性中心，其光学异构体的活性大多不同，维拉帕米、加洛帕米、依莫帕米都是左旋体活性大于右旋体。
盐酸维拉帕米(verapamil
hydrochloride)
&&&化学名为5-[(3，4-二甲氧基苯乙基)甲氨基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-戊腈盐酸盐。曾用名异搏定、戊脉定。
&&&本品为白色结晶性粉末，无臭，mp 141~145℃。易溶于水、乙醇、甲醇、DMF、二氯甲烷、微溶于异丙醇、乙酸乙酯，难溶于己烷。其游离碱维拉帕米为粘稠油状物，淡黄色，溶于己烷、乙酸乙酯和氯仿，不溶于水。
&&&含有一个手性中心，S(-)型异构体活性强，药用外消旋体。
&&&维拉帕米S(-)体的代谢较R(+)体快，首过效应大，生物利用度低。本品的代谢反应有N-去烷基化和O-去甲基化，前者无立体选择性，后者存在高度的底物立体选择性，即S(-)体较R(+)体更易发生O-去甲基化。主要代谢物N-去甲维拉帕米有活性，为母体的20%，并能到达甚至超过母体的稳定血药浓度。
&&&维拉帕米主要阻滞心脏Ca2+通道，对血管Ca2+通道也有阻滞作用。可用于抗心率失常和抗心绞痛。
(四)二苯基哌嗪类和普尼拉明类
&&&此两类均属于非选择性钙拮抗剂。除阻断钙离子内流作用外，还具有防治其它心血管疾病的功能。 &&
&&&二苯基哌嗪类有桂利嗪(cinnarizine，9-43)、氟桂利嗪(flunarizine，9-44)、利多氟嗪(lidoflazine，9-45)等。利多氟嗪和氟桂利嗪主要用于脑细胞和脑血管，也用于缺血性脑缺氧引起的脑损伤和代谢异常，还能增加脑血流量，减轻脑血管痉挛脑水肿。
&&&&普尼拉明类有普尼拉明(prenylamine，9-46)、芬地林(fendiline，9-47)和派克昔林(perhexiline，9-48)。
&&普尼拉明能阻止胞膜Ca2+通道和Na+通道，还具有磷酸二酯酶抑制活性和抗交感神经作用。对心脏作用明显高于血管平滑肌，抑制窦房结及房室结功能，负性肌力作用较弱，用于心绞痛、心肌梗死及冠脉粥样硬化。
第四章&&循环系统用药Circulatory system agents
第三节&&钠，钾通道阻滞剂Sodium and Potassium Channels Blockers
第四节&&血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂
Angiotensin Converting Enzyme
Inhibitors(ACEI) And Angiotensin II (Ang II) Receptor Antagonists
第三学年下学期
教学楼多媒体教室
要求掌握：
1.盐酸普鲁卡因胺、美心律、盐酸胺碘酮、普罗帕酮的结构及应用；
2. 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂的降压机制
3.卡托普利、依那普利的结构、化学名、性质及应用；
要求熟悉：
1．抗心率失常药的作用机理及药效关系
2.抗高血压药的作用原理，抗高血压药的分类及发展；
要求了解：
1.抗心率失常药的分类及发展
2.钾通道的进展
重&&点：血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂
难&&点：血管紧张素II受体拮抗剂的结构
知识点：高血压的形成机制和高血压药的作用靶点
讲授法为主、讨论为辅
板书结合PPT
第三节&& 钠、钾通道阻滞剂
一、钠通道阻滞剂
钠通道在心血管系统的作用(3min)
钠通道阻滞剂分类(2min)
（一）硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate(10min)
（二）盐酸美西律
Mexiletine Hydrochloride(10min)
（三）盐酸普罗帕酮
Propafenone Hydrochloride(5min)
二、钾通道阻滞剂
心肌细胞膜上钾通道作用(2min)
钾通道阻滞剂的作用(3min)
（一）盐酸胺碘酮(10min)
吸收与代谢特点
临床用途及主要副作用
三、抗心率失常药的分类(3min)
vaughan williams 对抗心律失常药的分类
I类：钠通道阻滞剂，Ia，Ib，Ic
II类：b-受体拮抗剂
III类：延长动作电位时程药物
IV类：钙拮抗剂
小结：(2min)
第四节 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂
抗高血压药物的作用部位和机理(5min)
血管紧张素转化酶（ACE）和血管紧张素II (AngⅡ)的生理作用(5min)
一、血管紧张素转化酶抑制剂
卡托普利的发现(10min)
有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构特点
受羧肽酶抑制剂研究启发
合成琥珀酰脯氨酸
研究琥珀酰脯氨酸构效关系
底/产物与ACE假想的结合方式
进一步结构改造--巯基的引入
卡托普利 Captopril(15min)
结构及化学名
与ACE相互作用
化学稳定性
临床用途及不良反应
同类药物－依那普利Enalapril
同类药物－福辛普利Fosinpril
二、血管紧张素II受体拮抗剂
氯沙坦 Losartan(10min)
洛沙坦结构特征
代谢及作用特点
其它AngⅡ受体拮抗剂：（非联苯四唑类）(2min)
小结(3min)
1．奎尼丁和奎宁有何异同？
2.例举几个具有局麻作用的抗心律失常药。
3.卡托普利和氯沙坦的作用机制分别是什么？
4.写出卡托普利的合成路线
5.钾通道阻滞剂和钾通道开放剂的作用分别是什么，举例说明。
第三节 钠，钾通道阻滞剂
&&&心律失常分为心动过速型和心动过缓型，对心动过缓型心律失常可采用肾上腺素或阿托品类药物治疗。抗心动过速型心律失常的药物可分为四类：I类为钠通道阻滞剂；Ⅱ类为β-受体阻断剂；III类为钾通道阻滞剂又称延长动作电位时程药物；Ⅳ类为钙拮抗剂。其中，I、III、Ⅳ均与离子通道有关，统称为作用于离子通道的抗心律失常药。
一、钠通道阻滞剂
&&&钠通道阻滞剂可分为IA、、IB、IC三类。
&&&IA类钠通道阻滞剂可降低去极化最大速率，延长动作电位时间。此类药物由抗疟药发展而来，奎尼丁(quinidine，9-49)是此类药物中最早被发现并应用于临床的。临床上使用的IA类还有普鲁卡因胺(procainamide，9-50)、丙吡胺(disopyramide，9-51)、西苯唑啉 (cibenzoline，9-52)等。
&&&IB类抗心律失常药的作用是降低去极化最大通量，缩短动作电位时间。主要有利多卡因(lidocaine，9-53)、美西律(meixletine，9-54)、妥卡胺(tocainide，9-55)。这三种药物既是抗心律失常药，也是局麻药，因为这两类药物均为钠通道阻滞剂，但作用部位不同。抗癫痫药苯妥英(phenytoin)可改善洋地黄中毒时伴发的传导阻滞，是洋地黄中毒而致心律失常的首选药物。
&&&IC类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响。代表药物有普罗帕酮(propafenone，9-56)、氟卡尼(flecainide，9-57)、恩卡尼(encainide，9-58) 和莫雷西嗪(moricizine，9-59)。
奎尼丁(quinidine)
&&&化学名为 (9S)-6’-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇。
&&&奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。奎尼丁硫酸盐溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋度不同， +212°(95%乙醇)， +260°(HCl)。其游离碱的pka15.4，pka210.0；1%的硫酸盐水溶液的pH6.0~6.8。
&&&奎尼丁是从金鸡纳树皮中分离的生物碱，从其中发现的生物碱还有奎宁和脱甲氧基衍生物辛可宁和辛可尼丁。奎尼丁（9-49）和奎宁（quinine，9-60）为非对映异构体，它们各具有4个手性碳原子，其中两个手性碳的立体化学相同（3R，4S），区别在C8、C9的构型。奎尼丁(8R，9S)是右旋体，奎宁(8S，9R)是左旋体，奎尼丁和奎宁一样有抗疟作用，但奎尼丁对心脏传导的影响较大，对房颤病人的抗心律失常效力比奎宁和辛可尼丁大2倍。
&&&&奎尼丁分子中喹啉环和喹核碱中各含有一个氮原子，喹核碱的叔氮原子碱性较强。因而可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、盐酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂；二盐酸盐水溶性大，但酸性强，注射剂刺激性大，易引起局部炎症；葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性小适于制成注射液。
&&&本品能产生典型的绿奎宁反应，即在1滴样品水溶液中加入1滴溴水混匀，当溴的橙色消失而溶液变黄时，再加入过量的氨溶液后生成翠绿色的二醌基吲哚铵盐，该反应为奎宁生物碱的特征反应。
奎尼丁抑制钠通道的开放，延长通道失活恢复所需时间，降低细胞膜的钠离子通透性而起作用，但不明显影响钾和钙离子的通透。临床用于治疗心房颤动，阵发性心动过速和心房扑动。
大量服用奎尼丁可发生蓄积而中毒。奎尼丁可抑制地高辛在肾小管的排谢，导致地高辛在血浆中浓度增加。
&&&普罗帕酮对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，由于结构中含有β-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的β-受体阻滞活性，还具有钙拮抗活性。其结构中有一个手性碳原子，两个对映体在药效学和药动力学方面存在明显的立体选择性差异。两者均具有钠通道阻滞作用，但S型异构体的β-受体阻断作用是R型的100倍。两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450ⅡD6酶所介导，R型体与S型体均与细胞色素P450ⅡD6酶结合并发生相互抑制作用，但R型体对酶的亲和力大于S型体，所以先与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少S型体与酶的结合机率，从而使S型体的消除减慢，血药浓度增加。
二、钾通道阻滞剂
&&钾通道阻滞剂也称延长动作电位时程的药物，属Ⅲ类抗心律失常药。此类药物选择性作用于心肌细胞K+通道，阻止K+外流，从而延长心肌细胞的动作电位时程，减慢心率。代表药物有胺碘酮(amiodarone，9-61)、托西溴苄铵(bretylium tosilate，9-62)、氯非铵(clofilium，9-63)、索他洛尔(sotalol，9-64)等。
盐酸胺碘酮(amiodarone
hydrochloride)
&&化学名为 (2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐。
&&本品为类白色或淡黄色结晶粉末，无臭、无味，mp 158~162℃。易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，几乎不溶于水。
&&本品固态较为稳定，但应避光密闭贮藏；水溶液可发生不同程度的降解；有机溶液(如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等)的稳定性比水溶液好。
&&胺碘酮口服吸收慢，蛋白结合率高达95%，因此起效极慢。一般在一周左右才出现作用，体内半衰期平均25天，体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内。胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用。
&&本品首先用于治疗心绞痛，后来又用于治疗心律失常，为广谱抗心律失常药物。另外胺碘酮对α、β受体也有非竞争性阻断作用；对钠、钙通道均有一定阻滞作用。
&&长期使用本品导致皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着。因与甲状腺素有相似的结构，故可引起甲状腺功能紊乱。大剂量用药，少数病例可发生低血压、心力衰竭等。
&&&&&&&&&&&&&&&第四节 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂
&&&&&肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压具有重要的调解作用，能调节血流量，电解质平衡以及动脉血压。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，它能使血管紧张素原转化血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素受体，产生激动作用，引起血管收缩，血压上升。同时，血管紧张素Ⅱ还作用于肾上腺皮质，使之释放盐皮质激素醛固酮，该物质促进水钠潴留，使血容量增加，血压上升(图)。
&&&&&&&激肽原在酶作用下转变为具有血管扩张活性的缓激肽，使血压下降。ACE使缓肌肽降解为无活性片断，间接引起血压升高。
&&&&&目前，影响该系统的降压药可分为血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
&&&&图 肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节作用及降压药的作用部位
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&血管紧张素转化酶抑制剂
&&血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)能抑制血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ。此类药物可用于治疗高血压，特别适用于患有慢性充血性心力衰竭(CHF)、左心室功能障碍(LVD)或糖尿病的高血压病人。ACEI能引起动脉和静脉的扩张，不仅使血压降低，而且对患CHF的病人的前负荷和后负荷都有较好的效果。ACEI可以单独使用，也可以与其他降压药联合使用。
&&自1981卡托普利上市以来，此类药物发展很快，品种也很多。代表药物有卡托普利(captopril，9-73)、阿拉普利(alacepril，9-74)、依那普利(enalapril，9-75)、赖诺普利(lisinopril，9-76)、培垛普利(perindopril，9-77)和福辛普利(Fosinpril，9-78)等。从结构上看，卡托普利含有巯基，阿拉普利含有硫醇酯基、福辛普利含有次磷酰基，其他药物结构中含有二羧基。
卡托普利(captopril)
&&化学名为1-[(2S)-2-甲基3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。曾用名巯甲丙脯酸、开博通。
&&本品是一种白色或类白色结晶粉末，略带有大蒜气味。卡托普利有两种晶型，一种为不稳定型，mp 87~88℃，另一种为稳定型，mp 105.2~105.9℃。极易溶于甲醇，溶于无水乙醇、丙酮，略溶于水，难溶于乙醚，不溶于己烷。
&&卡托普利结构中有两个手性中心，都是S构型。其结构母体脯氨酸为L-型，天然氨基酸均为L-构型。
&&本品具有酸性，羧基的酸性强pKa13.7，巯基也显示一定弱酸性，pKa29.8。
&&卡托普利能特异地抑制血管紧张素转化酶，阻断血管紧张素I转化为Ⅱ，并能抑止缓激肽失活。对多种类型高血压均有明显的降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。
&&&本品能引起皮疹和味觉障碍，与结构中的巯基有关。
&&&卡托普利的合成是用2-甲基丙烯酸和硫羟乙酸加成，得到外消旋2-甲基-3-乙酰巯基丙酸，该酸经氯化反应转化为酰氯后与L-脯氨酸反应生成乙酰卡托普利的R,S体和S,S体的混合物。加入二环己基胺成盐，因其在硫酸氢钾溶液中的溶解度不同而分离，得到(S,S)-体。碱水解除去保护基得到卡托普利。
&&&依那普利（9-75）为一前药，是依那普利拉的乙酯。其活性形式依那普利拉（9-79）含有两个羧基，为一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂。
(二)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
&&&长期使用ACEI会造成肾素和缓激肽的积累。缓激肽除降压作用外，还是一种炎症肽。血管紧张素Ⅱ拮受体抗剂能直接拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，不会影响缓激肽的水平。
&&&常用的血管紧张素Ⅱ拮受体抗剂有氯沙坦(losartan，9-80)、缬沙坦(valsartan，9-81)、依贝沙坦(irbesartan，9-82)、以及替米沙坦(telmisartan，9-83)等，除替米沙坦外均具有联苯四唑结构。这些药物都是非肽类血管紧张素Ⅱ拮抗剂，它们克服了肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂沙拉新不能口服，易代谢，半衰期短等缺点。
氯沙坦(losartan)
&&化学名为2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1,1′-联苯]-4-基]甲基]-1H咪唑-5-甲醇。
&&本品为淡黄色结晶mp 183.5℃~184.5℃。结构中四氮唑环为酸性基团，酸性中等，其pKa5~6，能与钾离子成盐。
&&氯沙坦在胃肠道可迅速被吸收，生物利用度为35%。在体内一部分氯沙坦被同工酶CYP2C9和CYP3A4氧化形成EXP-）。EXP-3174为一种非竞争性AT1受体拮抗剂，其作用为氯沙坦的10～14倍，因此，服用氯沙坦所引起的综合性心血管效应归因于母体药物和代谢物的联合作用。
&&氯沙坦能特异性拮抗血管紧张素Ⅱ受体AT1，具有强力、持久的降压作用。临床用于高血压和充血性心力衰竭。
第四章&&循环系统用药&Circulatory system agents
第五节&&NO供体药物&NO Donor Drugs
第六节&&强心药&Cardiac Agents
第七节&&调血脂药&Lipid Regulators
第三学年下学期
教学楼多媒体教室
要求掌握：
1.硝酸甘油、硝酸异山梨酯的结构、化学名、性质和临床应用；
2．氯贝丁酯、非诺贝特、辛伐他汀的结构及应用；
要求熟悉：
1．抗心绞痛药的结构类型
2. 调血脂药的分类和作用
3. 强心苷药物的结构特征、作用原理及代表药
要求了解：
1. 强心药的分类及特点
2. 降血脂药的类型及发展
重&&点：血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂
难&&点：血管紧张素II受体拮抗剂的结构
知识点：高血压的形成机制和高血压药的作用靶点；强心苷使用注意事项
讲授法为主、讨论为辅
板书结合PPT
NO供体药物NO Donor Drugs
概述(10min)
NO生物功能的发现
NO生理作用的研究
98年获诺贝尔生理医学奖科学家
NO倍受重视的原因
内源性NO的产生机制
NO供体药作用机制
NO供体药的分类
一、硝酸酯及亚硝酸酯类Nitrates
and nitrites (10min)
1、作用特点
2、作用机制
3、硝酸甘油
碱性下迅速水解为醇、烯或醛
吸收与体内代谢
二、非硝酸酯类药物(2min)
三、抗心绞痛药 Antianginal
drugs (1min)
硝酸酯及亚硝酸酯类Nitrates
and nitrites
钙拮抗剂Calcium
antagonists
b-受体阻断剂
b-Blockers
小结：(2min)
第六节 &&&强心药
一、概述(10min)
强心药的作用
强心药特点及其分类
强心甙类药物的发现
二、地高辛& Digoxin (10min)
糖基部分的结构
强心甾烯及蟾蜍二烯
临床应用及其安全性
三、其它强心甙类药物(2min)
四、其它类型强心药(2min)
小结：(2min)
第七节 调血脂药
一、概述(10min)
血脂(Blood-Lipid)
脂蛋白(Lipoproteins)
高血脂的原因
高血压与血脂转运
高血脂与动脉粥样硬化
调血脂药的分类
二、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(10min)
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的发展过程
羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位
常用药(5min)
阿托伐他汀
他汀类药物的不良反应(3min)
他汀类药物的发展方向(2min)
三、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物
一）苯氧基烷酸类(10min)
二）烟酸类：烟酸衍生物(5min)
三）其他类(5min)
1、不饱和脂肪酸类调血酯药
2、阴离子交换树脂类调血脂药
3、右旋甲状腺素
小结：(3min)
1．写出硝酸异山梨酯的化学结构、作用、理化性质。
2．认识地高辛和洛伐他汀的化学结构，写出它们的性质、作用及作用机制。
3．写出强心苷类药物的构效关系。
4．硝酸酯及亚硝酸酯类药物的作用机制及特点是什么？
5．硝酸异山梨酯的结构有何特点？其代谢产物是什么，是否有活性？
6.他汀类药物的作用机制是什么？写出洛伐他汀体内代谢过程
7．如何对烟酸进行结构修饰，举例说明。
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&NO供体药物&&&NO Donor Drugs
&&&NO供体药物能够在体内释放出NO而具有生理活性的药物，是临床上治疗心绞痛的重要药物。NO又称内皮舒张因子(EDRF)，是一种气体小分子，可以有效地扩张血管，降低血压。20世纪80年代中期发现其具有信使作用，1998年美国药理学家Furchgott R.F.等因发现NO在心血管系统中的重要作用而获得诺贝尔医学生理学奖。
&&&在血管内皮细胞中存在NO合成酶(NOS)，体内能自行合成NO，当内源性NO供应不足时，可以通过外源性NO来补充。NO供体药物首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化物，然后分解释放具有脂溶性的NO分子。NO激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中cGMP的水平。cGMP激活cGMP依赖型蛋白激酶，蛋白激酶的激活引起相应底物磷酸化状态的改变，导致肌凝蛋白轻链去磷酸化。改变状态的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程发挥正常作用，导致血管平滑肌松弛、血管扩张（图9-1）。
图9-1 NO供体药物的作用机制
&&&临床常用的NO供体药物主要有硝酸酯及亚硝酸酯类，此外还有1，2，3-恶二唑衍生物吗多明(molstdomine，9-20)和金属络合物硝普钠(sodium nitroprusside，9-21)，这两个药物既有抗心绞痛作用又有降压作用。
&&&&硝酸酯及亚硝酸酯类药物用于治疗心绞痛已有100多年的历史。1876年亚硝酸异戊酯(amyl nitrite，9-22)第一个用于临床，由于副作用较多，现已少用。目前临床使用的主要有硝酸甘油(nitroglycerin，9-23)、丁四硝酯(erythrityl tetranitrate，9-24)、戊四硝酯(pentaerithrityl tetranirtrate，9-25)和硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate，9-26)等。
&&&硝酸酯及亚硝酸酯类药物的特点是脂溶性大，易经粘膜或皮肤吸收；起效快、作用时间短；口服吸收好，但肝脏首过效应大。因而，多数药物如硝酸甘油、亚硝酸异戊酯主要经粘膜给药。此类药物给药方式、起效时间及作用持续时间见表9-2
表9-2 硝酸酯及亚硝酸酯类药物的比较
起效时间(min)
作用持续时间(min)
亚硝酸异戊酯
硝酸异山梨酯
舌下（缓解）
口服（预防）
&&&硝酸酯及亚硝酸酯类药物的主要作用是舒张静脉，降低前负荷，减小回心血量，使心脏的氧耗量下降。具有较好的抗心绞痛作用，还可以用于慢性心功能不全的治疗。硝酸酯的活性比亚硝酸酯高，因前者易于被吸收。
&&&连续使用硝酸酯类药物易产生耐受性，给予硫化物还原剂时能反转这一耐受现象。这是因为硝酸酯类药物在体内需被还原成亚硝酸酯类化合物才产生扩血管作用，连续使用硝酸酯类药物后，组织内巯醇含量下降，不能将硝酸酯还原为亚硝酸酯，此时应用亚硝酸酯类仍有效。应用硝酸酯类化合物时，如同时给予保护体内巯醇类的化合物1，4-二巯基-2，3-丁二醇，则不易产生耐受性。
硝酸异山梨酯(isosorbide
dinitrate)
&&化学名为1，4；3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯。曾用名消心痛。
&&本品为白色结晶性粉末，无臭，熔点68~72℃。易溶于丙酮或氯仿，略溶于乙醇，微溶于水。本品结晶有稳定型和不稳定型两种，药用为稳定型。不稳定型30℃放置数天后，可转为稳定型。
&&本品在干燥状态下较稳定，便于保管和携带。但在酸、碱性溶液中容易水解。
&&硝酸异山梨酯结构中有两个脱水形成的五元氧环和两个硝酸酯基。其特点是两个五元氧环为顺式稠合，两个硝酸酯基处于反式。
&&本品与适量水和硫酸混溶后，沿壁缓缓加入硫酸亚铁试液，界面显棕色，可用于鉴别。
&&本品口服生物利用度低，仅为3%。在体内很快被代谢为2-单硝酸异山梨酯（9-27）和5-单硝酸异山梨酯（9-28）。单硝酸异山梨酯也具有抗心绞痛作用，且生物利用度高。单硝酸酯因脂溶性降低，不易透过血脑屏障，因而头痛等副作用降低。
&&本品具有冠脉扩张作用，舌下含服用于急性心绞痛发作，口服用于预防。
&&硝酸异山梨酯的合成以山梨醇为原料，在硫酸催化下经二甲苯脱水生成二脱水山梨醇，再经硝酸酯化得本品。
强心药Cardiac
&&强心药是可以加强心肌收缩力的药物，又称正性肌力药，临床上主要用于治疗充血性心力衰竭(Congestive Hearts Failure，CHF)。CHF是由于心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等原因造成心力衰竭，心脏不能将血液泵至外周部位所致。强心药可分为强心苷、β-受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂和钙敏化药四类。此外，血管紧张苏转化酶抑制剂和NO供体药物对CHF也具有治疗作用。
一、强心苷
&&强心苷是一类古老的药物，广泛地存在于植物和动物(蟾蜍毒)中，能选择性地作用于心脏，临床主要用于治疗充血性心力衰竭。这类药物的作用和性质基本相似，不同点在于起效速度、作用强度和作用持续时间。其主要缺点是安全范围小、强度不够大。
临床上应用的强心苷种类较多，主要品种有洋地黄毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、毒毛花苷K(strophanthin K)以及铃兰毒苷(convallatoxin)等，见表9-1。
表9-1 常用强心苷类药物
结 构（9-1）
洋地黄毒苷 (digitoxin)
（D-洋地黄毒糖）3-
地高辛 (digoxin)
（D-洋地黄毒糖）3-
(strophanthin K)
α-D-葡萄糖-β-D-葡萄糖-D-加拿大麻糖-
铃兰毒苷(convallatoxin)
(一) 构效关系
&&强心苷的结构包括糖和苷元两部分，苷元由甾核和α、β-不饱和的五元内酯环组成。
1．甾核部分
①苷元的甾核由A、B、C和D四个环稠合而成，A/B、C/D为顺式稠合， B/C为反式稠合。甾核对强心苷的活性是必不可少的，尤其是C/D的顺式稠合至关重要。②甾核上羟基、甲基等取代基均处于β-位。③14β-羟基对活性不是必需，但它的存在可以增强活性。14β-OH与邻位的-H脱水，形成8、14或14、15双键，使强心活性消失；但14-去氧或14β、15β-环氧化，即保持14β-位构型不变，则所得化合物仍有活性。④甾核上入羟基，可以增加强心苷的极性，口服吸收率降低，作用持续时间变短。洋地黄毒苷有1个羟基，半衰期5~7天；地高辛有2个羟基，半衰期降为33~36小时。⑤10位上甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换甲基，活性也显著降低。
2．内酯部分 17位的不饱和内酯应处于β位，处于α位则活性下降。不饱和键是必要的，如饱和则活性下降。内酯环打开，则失去活性。
3．糖基部分
强心苷的糖基连接在甾核3位羟基上，多为D-葡萄糖(D-glucose，9-2)、D-洋地黄毒糖(D-digitoxose，9-3)、L-鼠李糖(L-rhamnose，9-4)以及D-加拿大麻糖(D-cymacose，9-5)。糖的连接方式多为β-1,4-苷键，有些糖会以乙酰化的形式出现，由于改变苷的脂溶性，所以对药物代谢动力学有很大影响。
&&&&强心苷中的糖本身没有活性，但在药动学和药效学方面发挥重要的作用。在药物动力学方面，没有糖，则3β-OH很快被代谢为没有活性3α-OH。在药效学方面，苷元的活性比糖苷小，糖苷和受体的结合更稳定，这是因为糖的存在能增加强心苷与受体的氢键和疏水键合。
(二) 典型药物
地高辛Digoxin
&&&&化学名为(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4) CO-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代]-12,14-二羟基卡-20(22)烯内酯。
&&&&本品为透明白色结晶性粉末，味苦，难溶于水和醚，易溶于吡啶，微溶于烯醇和氯仿。
&&&&本品由尿中排谢的主要为原型；从粪便排谢的以代谢产物为主，主要为地高辛失去一分子糖产生的双洋地黄毒糖异羟洋地黄毒苷。
&&&Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶联的关键物质，地高辛能增加心肌细胞内Ca2+而具有强心作用。强心苷的受体是细胞膜上的Na+/K+-ATP酶，它是Na+和K+的主动转运酶，能促使Na+自细胞内向细胞外主动转运，以及K+自细胞外向细胞内主动转运。强心苷与Na+/K+-ATP酶结合后，引起酶的构象变化，适度地抑制了酶的功能，使Na+/K+转运偶联减弱。这时，Na+的外流更多地依靠Na+/ Ca2+转运偶联来进行，使细胞内Ca2+增多。另一原因可能是细胞内膜磷脂结合的Ca2+释放出来，使细胞内Ca2+增多。
&&地高辛临床上主要用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速有利。其特点是排泄较快而蓄积性较小，临床使用较洋地黄毒苷安全。不宜与酸、碱类药物配伍。
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
&&&&&&&调血脂药&&&Lipid
Regulators
&&&&血浆中的脂质主要包括胆固醇、甘油三酯、磷脂和脂肪酸等。高脂血症是指血中胆固醇或甘油三酯水平升高或两者都升高的疾病。临床上将血浆胆固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml统称为高脂血症。高脂血症不仅是导致动脉粥样硬化、冠心病，脑中风等心脑血管疾病的重要因素，而且可以引起脂肪肝、肥胖症、胆结石等。
&&&&血浆中的脂质不是游离存在，而是与蛋白结合形成脂蛋白。人体血浆中的脂蛋白有乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。其中，VLDL是甘油三酯的主要载脂蛋白，LDL是胆固醇的主要载脂蛋白。人体高脂蛋白血症主要是VLDL和LDL的增加，而血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。
调血脂药就是一类能降低血中胆固醇和甘油三酯，缓解动脉粥样硬化症状的药物，又称抗动脉粥样硬化药。调血脂药按作用效果可分为降低胆固醇和LDL的药物及降低甘油三酯和VLDL的药物。前者包括他汀类、阳离子交换树脂、植物固醇等(见表9-3)；后者包括苯氧乙酸类和烟酸类。
表9-3 降低胆固醇和LDL的药物
洛伐他汀 (lovastatin)
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，抑制胆固醇合成
阳离子交换树脂类
考来酰胺(cholestyramine)
(colestipol)
与胆汁酸结合，促进胆汁酸排出，加速胆固醇转化为胆汁酸
植物固醇类
(sitosterol)
与胆固醇结构类似，在肠道竞争胆固醇的吸收位置，影响胆固醇的吸收分布
右旋甲状腺素
(dextrothyroxine)
促进胆固醇分解代谢，L-型体副作用大，用D-型体
&&&&调血脂药结构类别较多，除表9-3中介绍的还有苯氧乙酸类和烟酸类。本节将重点介绍他汀类、苯氧乙酸类和烟酸类药物。
一、他汀类
&&&&他汀(statins)类药物是羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是体内胆固醇生物合成过程中的限速酶，他汀类药物通过抑制这种酶的活性，使内源性胆固醇合成受阻，从而降低体内胆固醇水平。
&&&&他汀类药物的开发成功，是降血脂药研究的突破性进展。1987年洛伐他汀(lovastatin，9-94)首先进入市场，后来上市的有辛伐他汀(simvastatin，9-95)，普伐他汀(pravastatin，9-96)、氟伐他汀(fluvastatin，9-97)、阿托伐他汀(atorvastatin，9-98)及瑞舒伐他汀(rosuvastatin，9-99)等。
&&&&洛伐他汀分离自红曲霉素和土曲霉素的培养液，辛伐他汀和普伐他汀是其结构修饰物，也属于天然产物，它们都具有氢化萘核，萘核上有3，5-二羟基庚酸或其内酯取代。氟伐他汀、阿托伐他汀及瑞舒伐他汀等是全合成的他汀类药物，它们结构中虽然不具有萘核，却保留了天然他汀类药物结构中的3，5-二羟基庚酸活性部分（9-100），并与芳环或芳杂环相连。
&&&&&&&&&&&&&
&&&&肌毒性是他汀类药物共同的不良反应，当与非诺贝特、吉非贝齐等药物合用时，致横纹肌溶解的危险性就会增加。西立伐他汀(cerivastatin)上市不久后就因为肌损伤等不良反应而被召回。
洛伐他汀(lovastatin)
&&&&&化学名为[1S-[1a(R*)，3a，7b，8b(2S*，4S*)8a，b]]-2-甲基丁酸1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-)乙基]-1-萘酯。
&&&本品为白色结晶粉末，mp
174.5℃。不溶于水，易溶于氯仿、DMF、丙酮、乙腈、略溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。
&&&本品固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应生成吡喃二酮衍生物。其水溶液在酸、碱条件下，内酯环能迅速水解，生成羟基酸。
&&&&洛伐他汀和其衍生物辛伐他汀结构非常相似，只在1位酯基侧链上差一个甲基，二者都是前药。它们在体内发生内酯环水解生成3，5-二羟基羧酸衍生物而具有活性。肝脏是胆固醇合成和调节的主要场所，富有HMG-CoA还原酶。由于这类药物与其靶酶的亲和力，使其更易进入肝脏，并在肝脏转化为活性形式。
&&&&洛伐他汀可产生有活性和无活性代谢产物。主要活性代谢物是洛伐他汀开环羟基酸和其3-羟基、3-亚甲基、3-羟基甲基衍生物，其活性作用比洛伐他汀略低，3-羟基洛伐他汀进一步重排为6-羟基代谢物后，失去活性（图9-9）。
&&&洛伐他汀可抑制HMG-CoA还原酶，使内源性的胆固醇合成减。用于原发性高胆固醇血症，也可用于以高胆固醇血症为主的合并有高甘油三脂血症的患者。
二、苯氧乙酸类
&&&&&胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料；为了寻找降低胆固醇的药物，对乙酸衍生物进行研究，得到了苯氧乙酸类降血脂药。这类药物具有一定的降胆固醇作用，但其降低甘油三酯的作用更强。
&&&&1962年，氯贝丁酯(clofibrate，9-101)作为第一个苯氧乙酸类降血脂药用于临床，并得到了广泛应用。但该药能因引起胆结石等不良反应，现已少用。氯贝丁酯为一前体药物，在体内转化为氯贝酸（a，a-二甲基-对-氯-苯氧乙酸，9-102）而产生作用。因此，制备了类似的前药，如双氯贝特(diclofibrate，9-103)、普拉贝脲(plafibride，9-104)及氯贝丁酯的各种盐。普拉贝脲是氯贝酸和吗啉甲基脲拼合得到的前体药物。降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗啉甲基脲还具有抑制血小板聚集作用。
&&&&对氯贝丁酯进行结构改造还得到了苄氯贝特(beclobrate，9-105)、非诺贝特(fenofibrate，9-106)、非尼贝特(fenirofibrate，9-107)和吉非贝齐(gemfibrozil)等。前三者由于结构与甲状腺素(dextrothyroxine，9-108)分子具有类似性，而甲状腺素具有促进胆固醇分解代谢的作用，因而，它们能降低VLDL和LDL，并升高HDL，为较氯贝丁酯更优的一类降血脂药。吉非贝齐(gemfibrozil)是近年来出现的最引人注目的降血脂药物之一，是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物。特点是显著降低甘油三酯和总胆固醇。
Gemfibrozil
&&化学名为 5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸。曾用名吉非罗齐。
&&本品为白色固体，mp
61~63℃。几乎不溶于水和酸性溶液，可溶于碱性溶液。
&&本品口服吸收快而完全，其主要代谢反应发生苯核上，为甲基的氧化及苯核羟基化。
&&&吉非贝齐可降低总胆固醇和甘油三酯的水平，减少冠心病的发病几率，特别适用于VLDL-胆固醇、LDL-胆固醇及甘油三酯的水平升高的高脂血症及糖尿病引起的血脂升高。
&&&吉非贝齐的合成主要采用卤代烷的烃化反应，1-(2,5-二甲基苯氧基)-3-溴丙烷与2-甲基丙二酸二乙酯发生烃化反应，经氢氧化钠水解脱羧后，再与碘甲烷甲基化后，酸化得吉非贝齐。
三、烟酸类
&&&烟酸(nicotinic
acid，9-109)是一种维生素(维生素B5或维生素PP)，烟酸及其代谢物烟酰胺都是防止糙皮病的重要辅助药物。烟酸能抑制脂肪酶，使脂肪组织中的甘油三酯不能分解释放出游离脂肪酸而影响酯代谢。烟酸的抗动脉粥样硬化作用与其维生素作用无关。
&&&烟酸能减低血中甘油三脂和胆固醇水平，但由于酸性较强，对胃肠刺激性较大。将羧基酯化制成前药可降低其副作用并能延长作用时间，主要有烟酸肌醇酯(inositol nicotinate，9-110)、烟酸戊四醇酯(niceritrol，9-111)等。阿西莫司(acipimox，9-112)是氧化吡嗪羧酸衍生物，能增加HDL，其降胆固醇和甘油三脂的作用与烟酸相同，未见烟酸的副作用，长期服用耐受性较好。
第四章&&循环系统用药Circulatory system agents
第八节&&抗血栓药Antithrombotic Drugs
第九节&&其他心血管系统药物Miscellaneous? Agents
第三学年下学期
教学楼多媒体教室
要求掌握：
氯吡格雷、华法林钠的结构、化学名、理化性质、合成方法
利血平、甲基多巴哌唑嗪的结构、化学名、性质及应用
要求熟悉：
1．抗血栓药的分类和作用机理
2.作用于肾上腺素α受体的心血管系统药物的类型
要求了解：心血管系统各类药物近年来的新进展
重&&点：利血平的结构、性质、作用
难&&点：肾上腺素α受体在心血管系统的作用
讲授法为主、讨论为辅
板书结合PPT
第八节 抗血栓药
血栓(3min)
血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统（纤维蛋白溶解系统）。
凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。
有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可在血管腔内凝固，形成血栓。
与血凝块不同，血栓是在血液流动的状态下形成的。
血栓形成的主要因素(3min)
血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集
血流减慢和血流产生漩涡
凝血因子的激活促使凝血酶的形成
纤溶活性低下
血栓性疾病的特点及危害(2min)
常见病、多发病
主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞
发病率0.1～0.3％
中年人猝死、老年人死亡的首要原因
预防血栓形成是有效措施
抗血栓药分类(3min)
抗血小板药：抑制血小板聚集药
抗凝血药：凝血酶和凝血因子抑制剂
溶血栓药：
C纤维蛋白溶酶能降解血栓中的纤维蛋白，使血栓溶解，
C直接或间接激活纤维蛋白溶酶原的药物
各类抗血栓药的特点(3min)
抗血小板药多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班等
抗凝血药多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠、低分子肝素钠、水蛭素等
溶血栓药多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等
一、氯吡格雷 Clopidogrel(15min)
体外无生物活性，口服后经肝细胞色素P450酶系转化，成具有活性的代谢物。
以主要循环代谢物―羧酸衍生物SR26334为代表
由于血浆中原形药浓度极低，活性代谢物至今仍未明确
2、活性代谢物的作用机制
选择性地不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合
抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化
导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集
C缺血性脑卒中
C心肌梗死及
C外周血管病等
大规模临床研究显示，疗效强于阿司匹林。
二、阿司匹林(3min)
老的解热镇痛药，54年发现其能延长出血时间
71年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素A2（TXA2）合成
是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应症
三、华法林钠(10min)
1、作用机制
3、体内代谢
含手性碳，用外消旋体
S体经丙酮侧链还原，经尿排泄
R体在母核羟化，进入胆汁，随粪排出
4、临床引用
急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等
治疗血栓栓塞性疾病
先用肝素(作用快)，再用Warfarin维持
小结：(3min)
第九节 其他心血管系统药物
介绍(5min)
作用于肾上腺素α受体的药物
作用血管平滑肌药物
作用于交感神经末梢药物
一、作用于肾上腺素α受体的药物(10min)
非选择性α受体拮抗剂
选择性α1受体拮抗剂
中枢α2受体激动剂
二、直接作用于血管平滑肌药物(3min)
肼曲嗪，Hydralazine
1950年发现，为历史上第一个口服有效的降压药
三、作用于交感神经末梢药物
1、利血平(5min)
是萝芙木树根提取物几种生物碱之一
在印度，萝芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静的药物
1918年发现萝芙木根提取物具有抗高血压作用
以后Reserpine从提取物分离和鉴定出来
作为第一个从植物提取出有效的抗高血压药物被应用
2、结构特点和化学名(5min)
11，17a-二甲氧基-18b-[（3，4，5-三甲氧基苯甲酰）氧]-3b，20a-育亨烷-16b-甲酸甲酯
3、理化性质(10min)
在光和热的影响下，CC3位上发生差向异构化现象，生成了3-异利血平，为无效异构体
在酸或碱性条件下，两个酯键水解，生成利血平酸
在光或酸的催化下，可氧化脱氢，首先生成3，4C二去氢利血平，为具有黄绿荧光的黄色物质，进一步氧化生成3，4，5，6C四去氢利血平，呈有蓝色荧光，再进一步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物
需避光保存
4、作用机制(3min)
5、应用(2min)
为历史悠久的抗高血压药
用于轻、中度高血压
副作用较多，中枢抑制
6、作用机制相似其他药物(2min)
胍乙啶,Guanethidine
通过耗竭神经末梢递质而起到降压作用
用其硫酸盐
小结：(5min)
1.氯吡格雷和华法林钠的体内代谢各有何特点？
2.华法林钠与那些药物合用时对其抗凝作用会产生影响？
3.利血平的作用特点是什么？用化学方程式表示该药的稳定性。
4.总结抗高血压药都有哪些类型，并举出代表药。
第八节 抗血栓药
&&&正常血液具有凝血及抗凝血两个相互拮抗系统，两个系统维持动态平衡，使血液始终保持流动的液体状态。一旦因某种原因破坏了这种平衡，使凝血系统作用增强，就会造成血液凝固，从而形成血栓。血栓是一种发病范围非常广泛的全身性疾病，当血栓发生于心脏部位时，可出现心肌梗塞；发生在头部时可造成脑梗塞；发生于下肢，则可导致下肢深静脉血栓及动脉血栓。血栓发病率高，危害严重。资料统计，因血栓栓塞性疾病导致的死亡人数已超过因肿瘤、传染疾病、呼吸系统疾病等造成的死亡人数。
&&&导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、纤溶酶活性下降等，都能促进血栓形成。
&&&抗血栓药根据其作用机制可分为抗血小板药、抗凝血药和溶血栓药三类。抗血小板药和抗凝血药用于预防血栓的形成；溶血栓药对已形成的血栓有溶解作用。溶血栓药也称纤维蛋白溶解药，能激活纤溶酶，促进纤维蛋白溶解，此类药物主要有链激酶、尿激酶等生化药物和一些基因工程药物。本节只介绍抗血小板药和抗凝血药中常见的化学药物。
一、抗血小板药
&&&&&血小板粘附、聚集是血栓形成的关键步骤。抗血小板聚集药可预防血栓的形成。代表药物有阿司匹林(aspirin)、奥扎格雷(ozagrel，9-113)、噻氯匹定(ticlopidine，9-114)、氯吡格雷(clopidogrel，9-115)和替罗非班(tirofiban，9-116)。
&&&&阿司匹林能抑制COX的活性，使血栓素（TAX2） 合成受阻；奥扎格雷则能抑制TXA2合成酶，同样使TXA2合成受阻。因TXA2是一种强效血小板聚集促进剂和血管收缩剂，故两者均为有效的抗血栓药。
&&&&噻氯匹定和氯吡格雷均为噻吩并吡啶类衍生物，它们都是二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂，抑制ADP介导的血小板膜表面糖蛋白受体GPⅡb/Ⅲa的活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。
&&&&&替罗非班特点是结构中含磺酰基及苯丙氨酸结构片段。属于非肽类的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。同类药物还有拉米非班（lanifiban）。
氯吡格雷 (clopidogre1)
&&&&化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯。
&&&本品为无色油状物，比旋度+51.52°(C=1.61，甲醇)。药用其硫酸盐，其硫酸盐为白色结晶，mp184℃，比旋度+55.10°(C=1.891，甲醇)。本品有一个手性中心，药用品为S构型。
&&&氯吡格雷的作用机制是选择性地、不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷(ADP) P2Y12受体结合, 从而抑制ADP诱导的血小板膜表面糖蛋白受体GPⅡb/Ⅲa的活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增，从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。
&&&氯吡格雷在体外无生物活性，口服后经肝细胞色素P450酶系转化为具有活性的代谢物。活性代谢物为噻吩开环生成的巯基化合物，其巯基与ADP受体以二硫键结合，产生受体拮抗作用。
&&&&本品临床用于预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等，大规模临床研究显示，其疗效强于阿司匹林。
&&&&&&在氯吡格雷的临床使用中，有些患者会产生“氯吡格雷抵抗（clopidogre1 resistance）”现象。“氯吡格雷抵抗”是指采用氯吡格雷标准疗法后不能达到预期的药效学作用。引起“氯吡格雷抵抗”的原因有多种，如患者的个体差异、药物相互作用、疾病危险程度等等。阿司匹林在抗血栓治疗中也会产生“阿司匹林抵抗”
&&&&&氯吡格雷的合成方法是用2-(2-噻吩基)乙胺与甲醛缩合并在酸性条件下环合，所得产物? 在碱性下与(R，S)-2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯反应得消旋氯吡格雷，用(-)-樟脑-10-磺酸拆分即得本品。
二、抗凝血药
&&&&抗凝药通过影响凝血酶和凝血因子而产生抗血栓作用。可分为凝血酶直接抑制剂、凝血酶间接抑制剂和抗凝血因子药物。凝血酶直接抑制剂一般为肽类物质，如水蛭素、蜱抗凝肽等，阿加曲班(argatroban，9-117)为合成的非肽类凝血酶直接抑制剂。肝素、低分子肝素对凝血酶具有间接抑制作用，是常用的抗凝剂，属生化药物；戊聚糖钠(fondaparinux，sodium)由五个糖链组成为合成的凝血酶间接抑制剂。抗凝血因子药物华法林? (warfarin，9-118)、双香豆素(dicumarol，9-119)和醋硝香豆素(Acenocoumarol，9-120)均为香豆素类化合物，具有苯并吡喃-2-酮的基本结构，与维生素K(VK)相似，通过抑制VK而产生抗凝血作用。?
华法林钠（warfarin
&&&&化学名为3- (3-氧代-1-苯基丁基)-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮钠盐。又名华法令、苄丙酮香豆素。
&&本品为白色结晶性粉末，无臭。在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。
&&本品结构中含有一个手性碳，S(-)型异构体活性强，临床以消旋体用药，但其代谢是立体选择性的。S-华法林在体内主要由CYP2C9催化代谢为S-7-OH华法林；而R-华法林在体内则由CYP1A2和CYP2C19催化代谢，主要代谢为R-6-OH华法林，R型异构还体可发生侧链酮基的还原 (图9-14)。
华法林为双香豆素的衍生物，是第一个口服抗凝血药。其结构与VK相似，能够竞争性拮抗VK的作用。VK参与凝血因子Ⅱ、VII、IX、X的蛋白质末端谷氨酸残基的γ-羧基化作用，使这些因子具有活性。在这一过程中，氢醌型VK首先被转化成环氧化物，后者又被还原成氢醌型，重新参与羧基化反应。华法林可阻断VK环氧化物转化为氢醌型，导致凝血因子的活化受阻，从而抑制血液凝固。这种拮抗作用只在体内发生，故华法林无体外抗凝活性。
&&&本品用于防治血栓栓塞性疾病，如急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等。本品起效慢，治疗时先用作用快的肝素，再用华法林维持治疗。
&&&多种药物可增强或减弱华法林的抗凝疗效，同时影响其应用的安全性。阿司匹林、保泰松、水合氯醛、依他尼酸、奎尼丁等与本品竞争血浆蛋白结合部位，使其血药浓度增高，作用增强。肝药酶抑制剂氟康唑、胺碘酮、甲硝唑、西咪替丁、氯霉素等可抑制华法林代谢，增强其抗凝作用。肝药酶诱导剂苯巴比妥、格鲁米特、苯妥英钠等能加速本品的代谢，减弱其抗凝作用。另外一些药物通过影响华法林和VK的吸收、干扰血小板功能等机制而影响华法林的抗凝疗效，如考来烯胺、红霉素、阿司匹林等。
第九节 其他心血管系统药物
一、作用于α肾上腺素受体的药物
（一）非选择性α受体阻断剂
&&&&α受体阻断剂又可分为二类：短效的竞争性α受体阻断剂和长效的非竞争性α受体阻断剂。短效类主要有酚妥拉明（Phentolamine）和妥拉唑啉（Tolazoline），而长效类主要有酚苄明（Phenoxybenzamine）。在临床上这类药物主要用于改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等 .
（二）α1受体阻断剂
&&&&该类药物是20世纪60年代发展起来的一类降压药，且对血脂具有益影响。α1受体阻断剂能选择性的阻断突触后膜α1受体而不影响α2受体，能松弛血管平滑肌，不引起反射性心动过速，故副作用较轻且可口服，主要有哌唑嗪（Prazosin）、特拉唑嗪（Terazosin）、多沙唑嗪（Doxazosin）和美他唑嗪（Metazosin）等。
（三）中枢α2受体激动剂
&&&中枢性降压药主要通过激动中枢的肾上腺素α2受体而产生降压作用。此类药物具有较高的脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用。其代表药物有可乐定(clonidine，9-65) 和甲基多巴(methldopa，9-66)。
甲基多巴是光学活性物质，药用其左旋体。该药为一生物前体药物，在体内经脱羧和氧化被代谢为甲基去甲肾上腺素（9-67），后者兴奋突触后膜α2受体而产生降压作用。
&&&研究发现，可乐定的中枢降压作用除激动肾上腺素α2受体外，还和咪唑啉I1受体有兴奋关。莫索尼定(moxonidine，9-68)和利美尼定(rilmenidine，9-69)对咪唑啉I1受体激动作用较强，而对肾上腺素α2受体的亲和性较弱，在产生抗高血压作用时，几乎没有可乐定等α2受体激动剂引起的镇静、心动过缓和精神抑郁等副作用。
二、作用于血管平滑肌和作用与交感神经末梢的药物
（一）血管扩张药
&&&血管扩张药能降低外周血管阻力，具有降压作用。酞嗪类药物直接作用于血管平滑肌，扩张小动脉。作用于离子通道的降压药也是通过松弛血管平滑肌，扩张血管而发挥降压作用，因而也属于血管扩张药。
&&&酞嗪(苯并哒嗪)衍生物的代表药物肼屈嗪(hydralazine，9-88)具有中等强度的降压作用，对其改造得到了双肼屈嗪(dihydralazine，9-89)、托屈嗪(todralazine9-90)、布屈嗪(budralazine，9-91)等。双肼屈嗪作用较缓慢、持久。托屈嗪是肼屈嗪的肼基以甲酸乙酯酰化得到的前体药物，副反应少。布屈嗪是肼屈嗪与甲基丙烯甲酮形成的腙，作用时间长，对心脏的刺激作用弱。
（二）作用于交感神经神经末梢的药物
&&&此类药物作用于交感神经末梢，通过耗竭去甲肾上腺素等交感神经递质，使神经传导受到阻滞而产生降压作用。代表药物有利血平(reserpine)、胍乙啶(guanethidine，9-70) 及类似物胍那佐啶(guanazodine，9-71)和胍那决尔(guanadrel，9-72)。
利血平通过减少神经末梢囊泡内去甲肾上腺素的储存和摄取而使其耗竭，具有缓慢、温和、持久的降压作用，用于轻、中度高血压。胍乙啶及其类似物能进入神经囊泡中将去甲肾上腺素取代出来而使其耗竭，降压作用较强，用于中、重度高血压。
利血平(reserpine)
&&&化学名为11，17a-二甲氧基-18b-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3b，20a-育亨烷-16b-甲酸甲酯。
&&&本品为白色或淡黄褐色结晶或结晶性粉末，无臭，几乎无味，mp 264~265℃。易溶于氯仿，微溶于丙酮和苯，几乎不溶于水和醇。
&&&&&利血平是萝芙木植物根中提取的生物碱，是第一个被应用的从植物中提取的降压药物。
&&&&利血平抑制去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺进入神经细胞内囊泡中储存，使它们不能被重吸收、储存和再利用。因而，导致神经末梢递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起血管舒张，而表现出降压作用。利血平能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺，也可以治疗某些精神疾病。
&&&&利血平在光照下，3b-H发生差向异构化，转变为3a-H，得无效的3-异利血平 (图9-6) 。
在光照及有氧条件下发生氧化，得3，4-二去氢利血平，为黄色物质，具有黄绿色荧光；进一步氧化生成3，4，5，6-四去氢利血平，有蓝色荧光；再进一步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物，所以应避光保存。
&&&&利血平在酸、碱性条件下不稳定，可发生水解。碱性水解二个酯键都断裂，生成利血平酸。
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