进行性肌营养不良症
progressive myodystrophy
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病因/进行性肌营养不良症
遗传病途径本病的发病机制研究已为世人所瞩目。数十年来相继提出的有和等学说，但大量的研究证据表明细胞膜缺陷在本病发生有重要地位。三分之一新生男婴患儿是由于基因突变所引起。随着分子生物学研究的深入开展，本病的病因和发病机制有了进一步阐明已明确本病是一类，遗传方式多样，不少致病基因已得到定位和克隆部分基因产物已得到阐明，有的致病基因尚不明。相关基因位点突变可引起其表达产物肌膜结构蛋白的缺陷和异常而致病。x染色体对其不同类型、不同亚型的分子机制也有了新的认识其中以Duchenne型和Becker型肌营养不良(DMD、BMD)的研究最为深入。DMD为X连锁隐性，致病基因已定位于短臂2区1带2～3亚带(Xp21．2～21．3)，其基因的cDNA已经被克隆全长为14kb，有60～65个外显子基因表达产物为(dystrophin Dys)。当基因出现大片段缺失重复或其他形式变异如点突变时，导致Dys缺如或结构功能异常是DMD致病的根本原因。BMD基因与DMD处于同一区域，互为等位基因。Dys位于的内层是一种细胞骨架蛋白有稳定肌纤维膜的作用。在DMD患者中，由于肌纤维缺乏Dys肌膜结构的完整性受到破坏大量富含钙离子的细胞外成分流入肌细胞内，最终导致肌纤维变性、坏死而发病Emery－Dreifuss肌营养不良的致病基因定位于xq28其编码蛋白为emerin近年来发现肢带型肌营养不良(LGMD)的发生与附着于肌纤维膜上的抗肌萎缩蛋白－糖蛋白复合物(dystrophin－glycoproteincomplex，DGC)的遗传缺陷有关。DGC在维持肌纤维膜的稳定和防止膜损伤坏死起着十分重要的作用面肩肱型肌营养不良(FSHD)为成年人最常见的常染体显性遗传肌病其基因定位存4q35，基因尚未克隆，编码蛋白尚未分离但已证明FSHD与4号染色体长臂末端3.3kb串联重复序列拷贝数的缺失有关其他如远端型肌营养不良不同亚型的分子机制也有新的认识。
发病机制/进行性肌营养不良症
蛋白质与肌营养不良发病有关的膜结构蛋白是由多种组成的一个大复合物称抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物(dystrophin-glucoproteincomplexDGC)包括抗肌萎缩蛋白(dystrophin)、肌营养不良聚糖复合物(由α，β-dystroglycan组成)肌聚糖复合物(α，βγ，δ-sarcoglycan)和营养合成蛋白复合物(syntrophin complex)。dystrophin的一端与肌动蛋白相联结，另一端与β-dystroglycan相联结再通过α-dystroglycan与基底膜上的细胞外基质蛋白α2-Laminin相联结在结构上起到了连接肌肉细胞内肌动蛋白和细胞外基质的桥梁作用。DGC的各组成分紧密结合相互关联可维护肌膜的稳定性和完整性。当相应的基因位点发生突变，使DGC某一组份发生缺陷时，如dystrophin或任一型sarcoglycan的缺乏，都会影响整个膜结构的稳定，引起损伤，进而发生一连串反应并导致肌纤维坏死。本病早期病理变化仅见肌纤维大小不等内核增多病变进展期表现肌纤维结构紊乱大小悬殊明显，在同一肌束中萎缩纤维撕裂纤维及肥大纤维呈不规则的混杂分布光镜下见肌纤维粗细不等，肌纤维变性坏死，如样变性、颗粒状变性絮状变性及吞噬现象等肌膜核内移、排列成链状，早期可见再生纤维，晚期肌纤维消失殆尽，由脂肪及结缔组织所代替。以上病变以DMD最重其他类型变化较轻此外心肌也有类似改变。肌肉组化染色显示ⅠⅡ两型纤维均有受累无同型肌群化现象其中DMD常表现ⅡA纤维缺失，ⅡC纤维明显增加后者提示再生过程的活跃。这固然是一种对坏死纤维代偿性修复的反应，但再生能力及其速度远不及坏死的发展故其病情仍呈进行性加重。下见肌溶灶肌质膜断裂、缺陷或完全消失，Z线模糊，扩张增生有空泡形成，糖原颗粒增多，线粒体变性，间质结缔组织增生。电镜扫描发现肌纤维膜蛋白颗粒数目明显减少，此在膜内也有类似变化。应用dystrophin对DMD和BMD患者的肌肉标本进行免疫组化染色可见肌浆膜dystrophin部分或完全缺失。
临床表现/进行性肌营养不良症
一、假肥大型(Duchenne型)由Duchenne (1868年)首先描述，是儿童中最常见的一类肌病。属性连隐性遗传，几乎均影响男孩，占活产男婴的l／3 000～1／4 000(欧美)和l／22 000(日本)。女性仅为异性染色体携带者，不发病。多于儿童期起病，常以骨盆带肌无力、肌张力低、走路缓慢、易跌为首发症状。病情进展较迅速，可逐渐累及肩胛带、四肢远端肌群及面肌。背部伸肌无力则站立时腰椎过度前凸，臀中肌无力则行走时骨盆向两侧摆动，呈典型的“”；患儿仰卧位站起时，先翻转为俯卧位，再用双手支持床面及下肢才能缓慢站起称Gowers征；由于肩胛带肌及前锯肌无力，可呈现“游离肩”和“翼状肩胛”，以上为该型的特征性表现。约90％的患儿有肌肉的假性肥大，以腓肠肌最明显，、、、、及等也可受累。多半患儿还伴有心肌损害，约30％患儿伴有不同程度的智能障碍，病情多呈进行性加重，是进行性肌营养不良症中预后最差的一个类型，多数在15岁左右即不能行走，大部分患者在25～30岁以前因呼吸感染、心力衰竭或慢性消耗而死亡。另外，尚有一种与此型临床表现类似的类型，称为良性假肥大型(Becker型)，由Becker(1957年)首先报道，常在5～25岁期间缓慢起病，病程较长，多在起病后15～20年才不能行走，占出生男孩的3～6／10万，心肌受累少见，智力多正常。二、肢带型(Erb型)呈常染色体隐性遗传形式，各年龄均可发病，但以10～20岁期间起病较为多见，男女均可患病。临床上肌无力及肌萎缩先出现在骨盆带与的部分肌肉，初起时两侧常不对称，病情进展缓慢，但年幼起病者发展较快。以下肢无力开始的病人大多10年内累及上肢，腱反射减弱或消失。心肌受累者少见。三、面-肩-肱型(Landotlry-Dejerine型)呈常染色体显性遗传，男女均可发病，患病率约为0．4～0．5／10万，多见于成年人，通常在20岁左右才出现临床症状，亦有从刚出生即出现症状者。病变主要侵犯面肌、肩胛带及，也可累及，呈特殊的“苦笑面容”，见垂肩、“翼状肩”及“游离肩”，但下肢受累较轻，偶尔见到腓肠肌和三角肌的假性肥大。影响心脏者甚少见。对寿命影响不大。&四、远端型(Gower型)由Gower首先报道(1902年)，甚少见。属于常染色体显性遗传。通常在40～60岁期间发病，逐渐出现胫前肌、腓肠肌及手部小肌肉的进行性无力和萎缩。病程进展缓慢，逐步累及肢体近端。早期腱反射正常，但晚期则出现腱反射消失。一般说，本病不发生严重残废，亦不影响生命寿期。五、眼肌型(Kiloh-Nevin型)眼肌1． 又称慢性进行性核性眼肌麻痹或，于青壮年起病，主要侵犯眼肌，表现为上睑提肌及其他眼外肌的无力和萎缩，病情进展缓慢，上面部肌肉也可受累，经数年后延及颈部和肩胛带肌肉。2． 由Voctor首先描述(1902)，甚少见。起病年龄不一。但以30～40岁起病多见。主要侵犯眼肌及。以缓慢进展的眼外肌、吞咽肌麻痹为特点，常在眼外肌麻痹后数年出现吞咽、构音困难，咽部症状等。少数病例吞咽困难先于眼部症状数月至数年。腱反射消失。眼外肌麻痹和腱反射消失为本病主要特征。3．眼脑躯体神经肌病 极少见。多于15岁之前发病，表现为慢性进行眼外肌麻痹、生长缓慢、智能减退、视网膜色素层炎、、共济失调、心肌传导阻滞及心肌病等体征。脑脊液检查可见蛋白质增高，、PK多为正常。&&
检查/进行性肌营养不良症
实验室检查：1.血生化检查血清肌酸磷酸激酶(CPK)增高是重要而敏感的指标以假性肥大型升高最明显，肢带型次之，面肩肱型轻度升高或正常在假性肥大型的早期CPK增高最为显著晚期活性下降此外(Mb)(PK)及(LDH)也是较敏感的指标(ALT)和(AST)也常升高多种酶指标的联合测定更有利于相互参照。2.尿肌酸测定24h尿液肌酸排出量增高。其它辅助检查：肌电仪1.肌电图松弛时可出现自发电位，轻收缩时运动电位的平均时限缩短平均波幅降低、出现短棘波多相电位，强收缩时呈病理干扰相峰值电压一般小于1000μV。2.骨骼肌CT或MRI检查通过多部位肌的CT或MRI影像检查可了解骨骼肌损害的分布范围和严重程度，有助于早期诊断和提供肌肉活检的优选部位。3.肌活检查(1)形态学：光镜和电镜下显示骨骼肌的病理改变见前所述。(2)骨骼肌基因产物——蛋白的测定：以相应蛋白的特异性抗体，应用免疫组化技术和免疫印迹技术检测骨骼肌中相应蛋白质的分布以及其质和量的变化，如Duchenne型肌营养不良的骨骼肌膜dystrophin几乎缺乏。4.心功能检查90%DMD患者伴有心脏损害。一般检查多可出现窦性心动过速异常R波、V1导联S波变浅、深的Q波P-R间期缩短以及束支传导阻滞等异常。Emery-Dreifuss肌营养不良在心功能检查方面常有心肌损害心律失常和心脏传导障碍等异常表现而在其他类型受累均较少见。5.基因检测采取病人外周血运用分子生物学技术对致病基因进行直接检测或间接进行连锁分析，从DNA水平上进行诊断如在Duchenne肌营养不良中检测外显子的缺失或其他类型的基因缺陷。(1)DMD/BMD基因检测：在DMD基因缺陷中有65%为缺失突变，5%为重复突变其余为点突变及其他突变形式。目前，可针对其不同的突变形式采取不同的方法进行诊断：①对于缺失和重复者，可联合应用多对引物进行多重PCR扩增。②对于非缺失型，多采用PCR－STR连锁分析法。③对于点突变者，可采用PCR－SSCP和DNA测序。(2)FSHD检测：近年来研究发现以上的FSHD病例与4q35区的3．3kb重复单位缺失，导致该区的一个EcoRI片段缩短有关。此片段可通过P13E-11探针经Southern杂交的方法进行检测正常人此片段为35～300kb患者由于上述缺失而小于35kb。因此，直接检测该片段大小可对本病进行基因诊断。
治疗方法/进行性肌营养不良症
本病目前尚无特效的治疗方法。只能采取对症疗法及一般支持疗法包括应用、肌苷加兰他敏别嘌醇(别嘌呤醇)、以及等。适当的功能锻炼进行各关节充分被动运动、等均可延缓更严重的肌无力肌萎缩和关节挛缩的发生。积极预防和治疗，对延长患者的存活时间是有价值的国外报道采用作为DMD的治疗对改善患者的肌力和运动功能，延缓病程的进展有一定作用。但长期应用这类药物副作用较大且其远期疗效如何。还需作进一步观察。有关DMD的基因治疗目前还限于动物试验阶段由于Dys基因是迄今人类发现的最大基因之一，介导全长14kbcDNA进入肌肉细胞尚难以实施。以往采用的或都存在着转移效率低以及其他问题。新近匹兹堡大学的研究人员构建出一种小于4.2kb微型Dys基因，可装载入腺病毒相关病毒载体导入mdx鼠肌细胞，该转移系统可长期维持具有治疗意义的Dys蛋白表达这是DMD基因治疗方面最为引人注目的进展干细胞是一种能分化为多种组织细胞的始祖细胞，有报道注射正常造血干细胞可使mdx大鼠造血功能重建并部分恢复受累肌细胞Dys的表达因而干细胞移植在近年来也成为DMD治疗研究的又一热点。
护理措施/进行性肌营养不良症
护理原则：①保持环境清洁安静，注意防潮和防寒，积极预防和治疗呼吸道感染等并发症。②坚持体育锻炼，自我按摩以增加活动，促进血液循环，防止萎缩，但应适度，不可过劳。③饮食宜清淡、丰富，忌食或少食油腻厚味过热、伤津耗液及损伤脾胃之品。保证营养同时，应适当控制体重。④积极与疾病作斗争，坚持适当的娱乐活动，促使患者建立乐观、开朗的情绪，树立以坚强毅力战胜疾病的信心。家庭护理：1、在精神方面为患者创造一个良好，保持合理的期望，避免过度保护。2、 饮食宜高蛋白、富含、钙、锌，瘦肉、鸡蛋、鱼、虾仁、动物肝脏、排骨、木耳、蘑菇、豆腐、黄花菜等可适当多食，少吃或忌食过辣、过咸、生冷等不易消化和有刺激性食品。3、 采用力所能及的锻炼，亦不要过劳。4、 上肢可抬举、俯卧撑、扩胸等；腰部可练习仰卧起坐；下肢可练习起蹲、上楼、跳跃、侧压腿等；注意防止挛缩，对膝关节、跟腱关节热敷后适当牵引；假肥大部位的按摩以揉法为主；防止脊柱畸形　保持良好坐姿，劳累后宜平卧。5、鉴于本病病情呈进行性加重，致残率高，因此早期，制病情发展，可提高生存质量，特别是家族中有类似病史的，更要引起注意，及早检查诊断。6、治疗期间，忌烟酒，忌食辛辣、过咸食物，避风寒，防，多饮水，多食含钙锌较多的食物，保持心情舒畅，适当锻炼，患者家属要配合按摩,患者本人要克服困难,坚持适当锻炼。
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罕见病百科
疑难病、罕见病不能轻易断定，医生需要反复思考、检查，留意观察病情，对于实在不能解决的疾病才能称为疑难病或罕见病。所以，他说，医生在碰到少见或者有点棘手的疾病时，不要轻易下判断，要从常见病或者多发病着手处理。
患有成骨不全症（OI）的儿童以及他们的家庭所面临的问题是复杂的，涉及到解剖、医疗、对残疾的适应和社会等多个层面。其中某些问题是难以克服的，可能无法彻底解决……
由欧洲罕见病组织（EURORDIS）于2008年发起，确定2月29日为国际罕见病日，以这个四年一次的日子意寓罕见病之“罕见”。
中国对罕见病尚无官方定义，更无罕见病患者的权威估算人数。
罕见病，是指盛行率低、少见的疾病，在美国罕见疾病组织所公布的罕见疾病高达一千种之多。
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进行性肌营养不良症疾病病因一、发病原因本病的发病机制研究已为世人所瞩目。数十年来，相继提出的有血管性、神经性、肌纤维再生错乱和细胞膜缺陷等学说，但大量的研究证据表明细胞膜缺陷在本病发生有重要地位。三分之一新生男婴患儿是由于基因突变所引起。随着分子生物学研究的深入开展，本病的病因和发病机制有了进一步阐明。已明确本病是一类，遗传方式多样，不少致病基因已得到定位和克隆，部分基因产物已得到阐明，有的致病基因尚不明。相关基因位点突变可引起其表达产物肌膜结构蛋白的缺陷和异常而致病。对其不同类型、不同亚型的分子机制也有了新的认识。其中以Duchenne型和Becker型肌(DMD，BMD)的研究最为深入。DMD为X连锁隐性遗传病，致病基因已定位于X染色体短臂2区1带2～3亚带(Xp21.2～21.3)，其基因的cDNA已经被克隆，全长为14kb，有60～65个外显子，基因表达产物为抗肌萎缩蛋白(dystrophin，Dys)。当基因出现大片段缺失、重复或其他形式变异如点突变时，导致Dys缺如或结构功能异常是DMD致病的根本原因。BMD基因与DMD处于同一区域，互为等位基因。Dys位于肌纤维膜的内层，是一种细胞骨架蛋白，有稳定肌纤维膜的作用。在DMD患者中，由于肌纤维缺乏Dys，肌膜结构的完整性受到破坏，大量富含钙离子的细胞外成分流入肌细胞内，最终导致肌纤维、坏死而发病。Emery-Dreifuss肌营养不良的致病基因定位于xq28，其编码蛋白为emerin。近年来发现肢带型肌营养不良(LGMD)的发生与附着于肌纤维膜上的抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物(dystrophin-glycoprotein complex，DGC)的遗传缺陷有关。DGC在维持肌纤维膜的稳定和防止膜损伤坏死起着十分重要的作用。面肩肱型肌营养不良(FSHD)为成年人最常见的常染体显性遗传。其基因定位存4q35，基因尚未克隆，编码蛋白尚未分离，但已证明FSHD与4号染色体长臂末端3.3kb串联重复序列拷贝数的缺失有关。其他如远端型肌营养不良不同亚型的分子机制也有新的认识。二、发病机制与肌营养不良发病有关的膜结构蛋白是由多种蛋白质组成的一个大复合物，称抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物(dystrophin-glucoprotein complex，DGC)，包括抗肌萎缩蛋白(dystrophin)、肌营养不良聚糖复合物(由&，&-dystroglycan组成)、肌聚糖复合物(&，&，&，&-sarcoglycan)和营养合成蛋白复合物(syntrophin complex)。dystrophin的一端与肌动蛋白相联结，另一端与&-dystroglycan相联结，再通过&-dystroglycan与基底膜上的细胞外基质蛋白&2-Laminin相联结，在结构上起到了连接肌肉细胞内肌动蛋白和细胞外基质的桥梁作用。DGC的各组成分紧密结合、相互关联可维护肌膜的稳定性和完整性。当相应的基因位点发生突变，使DGC某一组份发生缺陷时，如dystrophin或任一型sarcoglycan的缺乏，都会影响整个膜结构的稳定，引起肌膜损伤，进而发生一连串反应并导致肌纤维坏死。本病早期病理变化仅见肌纤维大小不等，内核增多。病变进展期表现肌纤维结构紊乱，大小悬殊明显，在同一肌束中萎缩纤维、撕裂纤维及肥大纤维呈不规则的混杂分布。光镜下见肌纤维粗细不等，肌纤维变性、坏死，如玻璃样变性、颗粒状变性、絮状变性及吞噬现象等，肌膜核内移、排列成链状，早期可见再生纤维，晚期肌纤维消失殆尽，由脂肪及结缔组织所代替。以上病变以DMD最重，其他类型变化较轻。此外，心肌也有类似改变。肌肉组化染色显示Ⅰ、Ⅱ两型纤维均有受累，无同型肌群化现象，其中DMD常表现ⅡA纤维缺失，ⅡC纤维明显增加，后者提示再生过程的活跃。这固然是一种对坏死纤维代偿性修复的反应，但再生能力及其速度远不及坏死的发展，故其病情仍呈进行性加重。电镜下见肌溶灶，肌质膜断裂、缺陷或完全消失，Z线模糊，肌浆网扩张增生有空泡形成，糖原颗粒增多，线粒体变性，间质结缔组织增生。冰冻蚀刻电镜扫描发现肌纤维膜蛋白颗粒数目明显减少，此在红细胞膜内也有类似变化。应用dystrophin单克隆抗体对DMD和BMD患者的肌肉标本进行免疫组化染色可见肌浆膜dystrophin部分或完全缺失。
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