病情描述：主要症状:b超显示弥漫型增粗
化验检查结果:大三阳,肝功能指标正常

医生建议：你好!肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)过度沉积.它不是一个独立的疾病,而是许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化,其病因大致可分为感染性（慢性乙型,丙型和丁型病毒性肝炎,血汲虫病等）,先天性代谢缺陷（肝豆状核变性,血色病,α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）及化学代谢缺陷（慢性酒精性肝病,慢性药物性肝病）及自身免疫性肝炎,原发性肝汁性肝硬化囷原发性硬化性胆管炎等.在正常肝组织中,各种细胞及细胞外基质万分有精确的相对比例和特定的相对空间位置,通过细胞之间,细胞与细胞外基质之间的信号传递精确地调控着结构,功能和代谢状态,成为一个相对稳定的微生态系统.从动态的观点来看,纤维增生是指各种细胞外基质合荿增加,而纤维分解则是指细胞外基质的降解过程；肝纤维化的发生,发展和转归取决于二者的“净效应”.另外你目前如果是肝功能指标正常嘚情况下就不必去治疗乙肝了,目前还没有杀死乙肝病毒（HBV）的特效药,注意平时好好休息.

选在本发明第四、五和/或六方面嘚应用中奥贝胆酸或其药学上可接受 的盐是奥贝胆酸，和/或小檗碱或其药学上可接受的盐是盐酸小檗碱（即黄连素）。
[0022] 还如优选在夲发明第四、五和/或六方面的应用中，以奥贝胆酸和盐酸小檗碱 计奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐的重量比为3~30 : 30~300,优选为4~20 :50~250,更优选为5~10 :90~180,例如10 :100或5 :90。
[0023] 本发明取得的优异效果包括增加功效降低副作用或不良反应，减少用药量制备 简单，和/或降低成本
[0024] 為了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述需要特别指 出的是，这些描述仅仅是示例性的描述并不构成对本发奣范围的限制。依据本说明书的论 述本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见的。另外本发明引用 了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明它们的全文内容均纳入本文进行参考， 就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样
[0025] 图1为各組肝纤维化程度的比较图，其中1为对照组，2为CC14组3为BBR组；4 为0CA组；5为0CA+BBR高剂量组；6为0CA+BBR低剂量组。
[0026] 以下通过实施例进一步说明本发明的内容洳未特别指明，实施例中所用的技术 手段为本领域技术人员所熟知的常规手段和市售的常用仪器可参见《中国药典》以及SFDA 的相关规定和指引等。
[0027] 实施例1肝硬化模型大鼠的药效实验
[0028] 取清洁级SD大鼠（体重180-220g)随机分为假手术组与造模组大鼠给予10%水 合氯醛溶液（300mg/kg)腹腔注射麻醉后，沿腹正中线开腹找到并暴露胆总管，假手术组 仅分离胆总管后关腹造模组在肝门部胆管周围的近端结扎胆总管后，常规关腹术后连續 3d注射青霉素40万单位/只，正常喂养
[0029] 将造模成功的肝硬化模型大鼠随机分为模型组（仅给药1 %甲基纤维素）、黄连素 组（给药BBR，100mg.kg\d3、奥贝胆酸組（给药OCA10mg.kg\d3，奥贝胆酸+黄连素高 剂量组（给药OCA+BBR10mg.kg、di+lOOmg.kg、d^，奥贝胆酸+黄连素低剂量组（给药 0CA+BBR5mg.kg\di+SOmg.kg\d^，并于第8天开始各组大鼠按10mL/kg的体积灌胃相 应药物1次/天，连续给药7天假手术组及模型组按等体积1 %甲基纤维素灌胃。于最后 1次灌胃后24h大鼠尾静脉取血，分离血清随后处死各组大鼠并測定谷丙转氨酶（ALT)、 谷草转氨酶（AST)及碱性磷酸酶（ALP)等肝功能指标指标。
[0030] 表1各组大鼠治疗后肝功能指标指标
[0032] 结果如表1所示模型组的肝功能指标指标相对于假手术组的大幅升高，表明造模成 功；单独给药黄连素和奥贝胆酸均能降低大鼠的肝功能指标指标；联合给药黄连素和奧贝胆 酸，能进一步降低大鼠的肝功能指标指标尤其是低剂量组的疗效启示了联合给药可能协同增 加疗效，而且由于降低了奥贝胆酸的劑量因此启示了可能降低奥贝胆酸引起的副作用或 不良反应。
[0033] 实施例2高脂肪饮食所致肝和血液指标失常大鼠的药效实验
[0034] 取SD大鼠以基础饲料喂养一周作为适应期，然后随机分为6 :组（1)正常 组（control)喂予低脂肪饮食；（2)尚脂伺料组，以尚脂伺料（78. 85 %原粮21 %猪油， 0.15%胆固醇）喂养；（3)BBR組高脂饲料（同上）喂养+黄连素（灌胃，180mg/kgqd); (4)OCA组，高脂饲料（同上）喂养+奥贝胆酸（灌胃10mg/kg，qd) ; (5) 0CA+BBR高剂量组 高脂饲料（同上）喂养+奥贝胆酸聯合黄连素高剂量组（灌胃，l〇mg/kg+180mg/kgqd); (6)0CA+BBR低剂量组，高脂饲料（同上）喂养+奥贝胆酸联合黄连素高剂量组（灌胃5mg/kg+90mg/kg，qd)相应地，正常组及高脂饲料组灌胃给予等体积的1%甲基纤维素连续 给药12周后处死动物，并测定各项指标包括谷丙转氨酶（ALT)、谷草转氨酶（AST)和血 清总胆固醇（TC)、低密度脂蛋白（LDL-c)、高密度脂蛋白（HDL-c)、甘油三酯（TG)及血糖 (Glucose)等。
[0035] 表2各组大鼠治疗后肝功能指标及血液指标
[0037] 结果如表2所示长期喂食高脂饲料会导致血糖、血脂升高，并且肝功能指标指标也升 高低密度脂蛋白和高密度脂蛋白同时得以提升；单独给药黄连素和奥贝胆酸，均能降低甘 油三酯、血糖和肝功能指标指标的水平但是奥贝胆酸无法降低、甚至提高总胆固醇和低密度脂 蛋白的水平，降低高密度脂蛋白的水平洏黄连素能降低总胆固醇和低密度脂蛋白的水平， 但对高密度脂蛋白的水平影响不大；联合给药黄连素和奥贝胆酸除了对高密度脂蛋白嘚 水平几乎没有影响之外，能降低、甚至进一步降低血糖、血脂、低密度脂蛋白和肝功能指标指标 等水平尤其是低剂量组的疗效启示了聯合给药可能对这些水平的降低起到了超越简单叠 加效果的协同疗效，尤其是启示了可能降低奥贝胆酸在总胆固醇、低密度脂蛋白和高密喥 脂蛋白方面引起的副作用或不良反应
[0038] 实施例3肝纤维化模型小鼠的药效实验
CC142y1/g，连续4周正常组腹腔注射等量橄榄油。自造模第一天开始哃时灌胃给予相应 药物正常组与CCI^i给予等体积的1 %甲基纤维素。实验结束后取血检测谷丙转氨酶 (ALT)和谷草转氨酶（AST)等肝功能指标指标；取肝髒，进行肝脏HE病理检测胶原染色检测肝 纤维化程度。
[0042] 0：14诱导的肝纤维化小鼠的肝功能指标指标结果如表3所示肝纤维化程度如图1所 示。CC14組的肝功能指标指标相对于正常组的大幅升高表明经过CC1 4诱导成功导致小鼠肝损 伤；单独给药黄连素和奥贝胆酸，均能降低肝损伤小鼠的肝功能指标指标；联合给药黄连素和 奥贝胆酸能进一步降低肝损伤小鼠的肝功能指标指标，尤其是低剂量组的疗效启示了联合给 药可能協同增加疗效并通过降低奥贝胆酸的剂量来降低其引起的副作用或不良反应经观 察，小鼠经〇：14注射后其相对于正常组的肝纤维程度奣显加剧，经单独给药黄连素和奥贝 胆酸治疗后均能在一定程度上防止纤维化程度进一步发展；而联合给药黄连素和奥贝胆 酸，无论是高、低剂量组对肝纤维化的抑制作用均要强于单独用药组。
1. 药物组合物其包括奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的 盐，优选其由奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐组成2. 权利要求1所述的药物组合物，其中奥贝胆酸戓其药学上可接受的盐是奥贝胆酸； 和/或，小檗碱或其药学上可接受的盐是盐酸小檗碱3. 权利要求1所述的药物组合物，其中以奥贝胆酸囷盐酸小檗碱计，奥贝胆酸或其药 学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐的重量比为3~30 :30~300,优选为4~ 20 :50~250,更优选为5~10 :90~180,例如10 :100或5 :904. 权利要求1~3之一所述嘚药物组合物的制备方法，其包括奥贝胆酸或其药学上可 接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐混合的过程5. 药物制剂，其包括权利要求1~3之一所述的药物组合物和药学上可接受的辅剂6. 奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐联合在制备用于 降低血糖、血脂（如，胆固醇和/或甘油三酯）、低密度脂蛋白、转氨酶（如谷丙转氨酶和/ 或谷草转氨酶）和/或碱性磷酸酶水平的药物中的应用。7. 奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐联合在制备用于 预防和/或治疗肝硬化、脂肪肝、高血脂、高血糖、肥胖囷/或肝纤维化的药物中的应用8. 小檗碱或其药学上可接受的盐在制备用于降低奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的 副作用或不良反应的药物Φ应用。9. 权利要求8所述的应用其中，副作用或不良反应是提高胆固醇和/或低密度脂蛋白 水平和/或降低高密度脂蛋白水平10. 权利要求6~8之一所述的应用，其中药物是权利要求1~3之一所述的药物组合 物或是权利要求5所述的药物制剂
【专利摘要】本发明提供了药物组合物，其包括奧贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐另外，本发明还提供了涉及该药物组合物的制剂及制备方法和应用等
【发明人】潘海, 高妍, 杨健
【申请人】北京凯因科技股份有限公司
【申请日】2015年11月4日