核磁共振弹性成像技术在肝纤维化检测中的应用研究--《华东师范大学》2011年博士论文
核磁共振弹性成像技术在肝纤维化检测中的应用研究
【摘要】：核磁共振技术正在飞速发展成为医学和生物学等领域不可或缺的重要工具,MRI已经成为当今最普遍的临床医学诊断和功能成像工具之一。所有医学影像技术的本质是通过影像灰度或颜色的差别来反映不同组织或正常组织和病变组织之间的某种物理参数的差别,从而达到疾病诊断目的。目前能够已经实现临床应用的核磁共振所反映的物理参数主要有反映组织宏观参数的纵向弛豫时间(T1)、横向弛豫时间(T2)、质子密度等,以及能反映组织功能的灌注系数、扩散系数、血氧水平系数以及分子化学位移等。而用核磁共振技术检测组织弹性是近年来才提出来的一种新的成像检测手段。
由于弹性具有组织间差异大,从1～108KPa不等,分辨率高,临床应用潜力巨大。采用影像技术检测弹性,既无创还可实现弹性的二维或三维分布,因此受到临床医生的极大青睐与期待。近年来国外有多家研究结构都在进行相关研究,但目前还未形成成熟的临床应用。本文针对弹性核磁共振成像技术的理论与技术进行了全面的研究,开发了核磁共振弹性图研究平台,并以肝纤维化(硬度)检测为目标,进行了相关实验效果的检验。
论文的主要内容如下：
1.核磁共振弹性成像理论研究
首先介绍了核磁共振弹性成像技术的基本原理,相位图像的基本概念以及周期位移的相位检测原理。提出了进行弹性核磁共振研究的基本流程和主要研究内容,并简要说明了弹性核磁共振成像研究中涉及到的科学与关键技术问题。
2.剪切波激励装置的开发
剪切波是弹性核磁共振研究中的激励源,是技术关键之一。根据不同研究项目,需要开发频率、初相及幅值可调,与核磁共振成像系统兼容性好,又能接受序列门控的剪切波发生与激励装置。本文采用基于Mega16的AVR单片机实现正弦激励源的产生,经音频功放后通过电磁激励装置产生横波驱动,并采用碳纤维棒和推片实现剪切波的传播,并馈入受检组织。
3.位移相位成像序列的设计与开发
对质点周期位移进行相位检测是弹性核磁共振成像技术中的关键点之一。一般采用基本成像序列配合施加运动敏感梯度(MSG)来实现。但针对运动器官的弹性检测,需要具有速度快,消除背景相位噪声的功能。本文采用基本的FLASH+MSG序列来做为弹性成像序列,并采用了每两个TR周期内,分别一次正、负MSG来实现背景相位的消除。对于肝脏运动的抑制,采用扫描过程屏气来完成。
4.组织生物力学模型的分析
生物体组织生物力学模型分析的作用是将建立一个剪切波在组织内部的传播速度(或波长、频率)与组织弹性系数之间的物理模型。对于一个复杂的生物体内部组织而言,建立这样的模型无疑非常困难。本文从基础的弹性力学理论出发,针对各向同性、小形变、不受外力,并忽略黏性的影响下,得出了剪切波在组织中的传播波长,剪切波频率与组织弹性系数之间的关系。为后续计算弹性奠定基础。
5.弹性拟合算法的研究与实现
弹性成像序列将剪切波在组织内的传播形成的质点周期位移,检测形成相位图像。根据生物弹性力学模型建模的结果,采用相关拟合算法将相位图转换成弹性图。本文研究了局域频率估算(LFE)弹性图拟合的算法原理,采用双带宽高斯滤波器来实现,并应用Matlab进行了仿真。
6.实验效果
应用前述的研究内容,分别在临床1.5T和3.0T核磁共振成像系统上搭建了弹性核磁共振成像研究平台,并进行了琼脂糖体模实验,离体猪肝实验和志愿者在体肝脏实验,对实验结果以及实验细节进行了分析和讨论。为后期进行肝纤维化患者实验和纤维化分级奠定基础。
【关键词】：
【学位授予单位】：华东师范大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2011【分类号】：R445.2;R575.2【目录】：
Abstract8-13
0.1 核磁共振成像技术发展简史及热点13-15
0.2 核磁共振弹性成像医学应用分类15-16
0.3 本研究工作的意义16-18
0.4 国内外研究现状18-20
0.5 本论文主要研究内容20-22
参考文献22-25
第一章 核磁共振弹性成像技术原理25-37
1.1 核磁共振相位检测25-28
1.1.1 流动位移的相位检测26
1.1.2 周期位移的相位检测26-28
1.2 组织弹性检测28-30
1.3 弹性成像基本原理30-31
1.4 研究方案与研究内容31-33
1.4.1 研究方案31
1.4.2 主要研究内容31-33
1.5 主要需解决的科学与技术问题33-35
1.5.1 生物力学分析建模33-34
1.5.2 剪切波产生与激励技术34
1.5.3 质点位移相位图像获取技术34
1.5.4 弹性图拟合反演算法34-35
参考文献35-37
第二章 剪切波激励装置开发37-46
2.1 剪切波激励装置框图37-39
2.2 剪切波信号源39-41
2.2.1 单片机模块40-41
2.2.2 D/A转换与电压运算41
2.3 功率放大41-42
2.4 电磁激励装置42-43
2.5 电磁屏蔽与兼容性43-44
2.6 总结44
参考文献44-46
第三章 相位位移成像序列46-52
3.1 相位位移序列的考虑因素46-47
3.2 序列形式47-48
3.3 与其他小组采用序列的差异48-50
3.4 总结50
参考文献50-52
第四章 体模实验效果与分析52-64
4.1 体模实验平台52-53
4.2 背景相位的研究53-54
4.3 剪切波的传播与剪切弹性系数54-58
4.3.1 均质体模实验效果54-56
4.3.2 双层体模实验效果56-58
4.4 振动幅度对图像的影响58-61
4.5 剪切波动态传播过程与反射效应61-62
4.6 结论62
参考文献62-64
第五章 弹性拟合算法研究与实现64-80
5.1 生物组织弹性力学模型分析64-68
5.2 局域频率估算拟合算法研究与实现68-73
5.2.1 LFE算法原理68-69
5.2.2 理想模拟信号的LFE算法实现69-70
5.2.3 信号衰减的处理70-72
5.2.4 降噪72-73
5.3 算法效果与分析73-75
5.4 拟合结果分析75-76
5.5 讨论76-78
5.5.1 边界过渡效应77
5.5.2 原始数据的干扰对结果的影响77-78
5.5.3 边缘效应78
参考文献78-80
第六章 离体肝脏与志愿者在体肝脏实验80-88
6.1 动物离体实验结果80-81
6.1.1 动物肝脏的的实验效果图80-81
6.1.2 动物肝脏的弹性结算结果81
6.2 志愿者肝脏弹性图实验81-87
6.2.1 在体肝脏成像相关细节的考虑82-85
6.2.2 未加呼吸运动抑制扫描的图像85-87
参考文献87-88
结论与展望88-90
博士期间发表的论文和申请的发明专利92
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\& && && &每天，肝病医生都需要评价他们患者肝脏疾病的严重程度，用于预测病情和决定治疗方案。其中一个关键的预测指标是肝纤维化程度，这可以强烈预测患者未来发生肝癌和肝病并发症的风险(Gastroenterology
–148; Hepatology 4 –1882)然而，肝纤维化程度的检查需要肝活检，这对于患者来说是一项有创、昂贵、较痛苦的检查。因此，在常规临床检查中加入肝活检检查以评估疾病进展是不切实际的(Gut
& && &&&近些年，采用瞬时弹性成像检测肝脏硬度成为一项很有吸引力的、无创检测肝纤维化的技术(J Gastroenterol Hepatol 6 –1731)，它在检测不同肝脏疾病晚期肝纤维化和肝硬化时的准确性已经得到了证实(Gastroenterology
–974; Clin Gastroenterol Hepatol 7–1035; Hepatology
–462)，该项检查的培训简单，重复性好。(Gut
& && &&&在一个典型的检查中，操作员需要对患者进行10次检查。根据制造商的提示，该项检查的可靠性标准是有效测量大于10次，成功率（有效检测次数除以检测总次数）小于60%，四分位间距与中位数比值（IQR/M）小于0.3。虽然参数的选择听起来合乎逻辑，但令人惊讶的是这个可靠性标准还没有被系统地评估过。
& && &&&在近来的一项研究中，Boursier等人对1 165例慢性肝病患者（798例为慢性丙型肝炎患者；21%有肝硬化）按照上述可靠性的标准检测了有效性。所有患者在接受肝活检3个月内进行了肝脏硬度检测。将肝脏硬度检测值采用传统的可靠、不可靠标准进行比较，F2、F3、F4期患者的整体精确度类似。用肝脏硬度检测预测不同肝纤维化分期，可靠检测的受试者工作曲线下面积为0.81-0.92，不可靠的为0.73-0.92，无显著差异。特别是成功次数和成功率不影响诊断的准确性。
& && &&&作者做了多变量分析，结果显示对所有分期，肝纤维化分期与肝脏硬度值中位数和IQR/M独立相关。基于这两个参数，他们提出了一组新的可靠性标准，将患者分为3组：
& && & 1、 非常可靠：IQR/M≤ 0.10
& && & 2、 可靠：IQR/M 0.10-0.30，或IQR/M&0.30且肝脏硬度值&7.1 kPa
& && & 3、 可靠性低：IQR/M&0.30且肝脏硬度值≥7.1 kPa
& && & 这三组患者中分类清楚诊断为肝硬化的比率分别为90.4%、85.8%、69.5%。采用新的标准，只有9.1%的检测结果属于可靠性低的。
& && & 因此，由于其方便性和无创性，瞬时弹性成像检测肝脏硬度已经成为一种常用的肝纤维化测定方法，在一些国家已经将其作为一线慢性肝病患者的测定手段。关于瞬时弹性成像的使用还有2个主要的问题。第一，肥胖者常出现检测失败(Hepatology
– 462; Hepatology
–835; J Gastroenterol Hepatol
–305)。这是由于剪切波和超声信号在肝实质中的传递不畅。随着新的XL探头的发展，它可以产生低频超声信号探测更深的肝组织。其结果是即使是肥胖患者，测量的成功率也可以高达90%(Hepatology
–208; J Hepatol – 839)。
& && &&&瞬时弹性成像的第二个问题是有相当比例的患者被认为检测结果不可靠。根据制造商包括了成功检测次数、检测成功率和IQR/M的可靠性标准，有10%～20%的检测被认为是不可靠的(Hepatology – 835; J Gastroenterol Hepatol -305; Gut
– 415)。不可靠的检测不仅表示临床决策中的困难，而且也意味着这部分患者需要进行肝活检，这会增加医疗成本和患者的风险。因此，可靠性标准的有效性必须得到审核。
& && &&&到目前为止，最好的研究标准是IQR/M。在一个256例慢性丙型肝炎患者的研究中，只有28例患者肝脏硬度和组织学分期结果不一致(Hepatology 3–1089)。IQR/M是最强的不一致的预测因子，IQR/M&0.21的患者有7.4%不一致，IQR/M≥0.21的患者有15.1%不一致。Boursier等近来的研究结果类似，成功次数和成功率不影响检测的准确性。尽管如此，作者仍然建议每例患者进行10次检测，因为在他们的队列里很少有检测成功次数少于10次的患者。
& && & IQR/M是一个表示分散度的值。IQR/M值高意味着重复检测同一名患者，测量值之间差异（分散度）较大，提示除了肝纤维化分期以外，还有其他因素影响检测值。这可能包括探头定位不良，相邻肋骨或呼吸运动影响。无论如何，应重视IQR/M是一个比值。IQR/M高，可能是由于IQR高或肝脏硬度中位值低造成的。Boursier等研究清楚地表明，肝脏硬度值&7.1 kPa的患者，高IQR/M与临床的相关性不强。对这些患者，即使IQR/M是高的，肝脏硬度值的阴性预测价值足够高到排除肝纤维化晚期。
& && & 总之，Boursier等研究扩展了我们对肝脏硬度结果解释的知识。因为瞬时弹性成像是无创、精确的检测，它可以应用于大多数慢性肝病患者。那些肝脏硬度值&7.1 kPa的患者，不管其IQR/M是多少，不大可能已经进展至肝纤维化晚期，在临床上可以放心地随访。1～2年内复查肝脏硬度检测去评价疾病进展情况。对于那些肝脏硬度值&7.1 kPa的患者，检测的可靠性取决于IQR/M，IQR/M&0.3的患者，临床治疗、监测肝癌、静脉曲张的决策是可靠的。肝活检仅适合肝脏硬度值&7.1 kPa，且IQR/M&0.3的一小部分患者。
文献出处：Determination of reliability criteria for liver stiffness evaluation by transient elastography.Hepatology,57(3):, March 2013
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本帖最后由 重肝过后 于
13:01 编辑
鉴于我曾经敲出一个40多的肝硬度，所以我不愿意相信这个玩意。10次结果比较接近，都在40以上，45以下。所以四分位数间距/中位数肯定是小于0.3的。
HBV，你太不够意思了，我用我的肝养了你30年，一翻脸，你就想一次让我致命，你太狠了。
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你无情，就别怪我无义，我准备吃上一辈子恩替卡韦。
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本帖最后由 StephenW 于
19:57 编辑
40kpa? 肥胖患者,高ALT, 非空腹都可以提高肝脏硬.
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StephenW 发表于
回复 重肝过后 的帖子
40kpa? 肥胖患者,高ALT, 非空腹都可以提高肝脏硬.
我是在胆红素比较高的时候做的那会儿转氨酶多高倒真记不住了，吃过饭做的。
HBV，你太不够意思了，我用我的肝养了你30年，一翻脸，你就想一次让我致命，你太狠了。
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你无情，就别怪我无义，我准备吃上一辈子恩替卡韦。
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怎样看肝纤维化化验结果
状态：就诊前
男性的平均弹性值是5.8千派、女性是5.2千派（kPa）。但有10%的轻度纤维化可低于此值；>6.0～9.0 kPa是轻度（S1-2）或中度纤维化（S3）的灰色区；>9.0～12.0kPa可以确定为中度纤维化(S3)；>12.0kPa绝大多数已是肝硬化(≥S4-6)。
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疾病名称：慢性乙肝&&
希望得到的帮助：像我这种情况，吃拉米夫定没有耐药有必要换药吗，吃抗病毒的药对怀孕有影响吗？危险率...
病情描述：今年四月份检查发现转氨酶偏高到将近两百，DNA达到10的8次方，本地医生建议立即入住当地医院，住院一月有余，期间有打半月时间左右的干扰素，一直无法适应，有发烧症状，医生建议停打干扰素，只...
疾病名称：慢性乙肝&&
杨主任你好。
我00年查出来有乙肝，从02年开始用拉米，04年中断了半年，05年又用上，07年7月医生叫用代丁，（没变异）
直到08年9月，（因为想和老婆要小孩）医生叫用恩替卡韦6到10个月停药，0...
疾病名称：慢性乙肝&&
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：
2005年体检查出澳抗阳性及小三阳乙肝。
曾经治疗情况和效果：
这几年吃药吃了一段时间就停了。在朝阳医院看专家说不用吃药。我的肝功正常。CT...
疾病名称：慢性乙肝，肝纤维化&&
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：
曾在网站其他大夫那里咨询过，发病时间、症状等详见/wenda/yibindr_.htm
4月20日做了纤维化指标、乙肝和乙肝病...
疾病名称：慢性乙肝&&
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：
女，50多岁，肝纤维化指标：
序号 代码 项目名称 结果 参考值
14-74 ng/ml
疾病名称：慢性乙肝及纤维化&&
病情描述（主要症状、发病时间）：小三阳肝纤维化，08年10月初次查肝功黄疸比正常值高6.3 其他均正常，B超检查已有肝纤维化，肝区部有不适感，DNA等其他肝检均正常。
曾经治疗情况和效果：08...
疾病名称：慢性乙肝，纤维化&&
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：
女，38岁，有家族史，8年前转氨酶增高，后时高时正常，DNA3。8×10八次方。5年前用代丁，三年前肝纤维化。1月查DNA一点零四乘十的四次方，现身体...
疾病名称：慢性乙肝&&
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：
患者男，56岁，慢性乙肝有家族史
曾经治疗情况和效果：
经过治疗肝功正常，2对半为1 ，3，5，阳，DNA为5.25*10的3次方
想得到怎样的帮助：
疾病名称：慢性乙肝，肝纤维化&&
病情描述（主要症状、发病时间）：由母体遗传，20年前发病，经过治疗得以控制。以后未再出现症状，去年复查肝功稍有异常，DNA为10的5次方，未抗病毒治疗，今年复查，肝功能正常，DNA为10的7次方...
疾病名称：慢性乙肝&&
如题，谢谢。慢性乙肝多少都会伴随着肝纤维化吗
疾病名称：慢性乙肝及肝纤维化&&
病情描述（主要症状、发病时间）：转氨酶反复升高，病毒复制反复超标。
曾经治疗情况和效果：用过贺普丁、代丁已有四年之多。停药转氨酶升高，病毒复制升高。
想得到怎样的帮助：如何治...
疾病名称：慢性肝炎 肝纤维化&&
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：
患者男50岁 1985年查出乙肝小三阳 肝功正常 无明显症状 到2004年后转氨酶偏高 就诊昆明医院
曾经治疗情况和效果：
从2004年就诊昆明附一院服用...
投诉类型：
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湖南省儿童医院
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