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主题：复发卵巢癌治疗的新进展
主讲：刘琦教授
单位：南京军区南京总医院
发布时间：日
复发卵巢癌治疗的新进展
　　一， 谢谢大会主席，谢谢大家的耐心聆听，最后一个感谢大家的耐心，房间比较冷，那么我今天和大家一起讨论的问题就是复发性卵巢癌的诊治，我不敢谈那么大的诊治进展，我只谈了一点思考。
　　二， 那么我想今天和大家一起讨论的问题有这么五个：第一个，什么是复发性卵巢癌？那么在我这所指的复发性卵巢癌大家知道，基本上卵巢癌复发是在上皮癌，因此我们今天在下面提到的复发性卵巢癌都以上皮性的卵巢癌作为一个复发性卵巢癌的代标记，大家知道我下面讲的全是上皮性就行了。那么我们讨论的第二个问题就是复发性卵巢癌目前的治疗标准是什么？第三个就是看看复发性卵巢癌当中一些有潜力的新药和生物制剂有哪一些；第四个就是目前复发性卵巢癌当中我们还存在些什么样的问题和争论的焦点；第五点就是我个人的思考，看看大家是不是能够有雷同的感觉。
　　三， 那么首先我们就一起探讨第一个问题：什么叫复发性卵巢癌？复发性卵巢癌大家都很清楚，只要卵巢癌经过初次治疗以后，复发了那么一定叫复发性卵巢癌，但是这么笼统的一个概念相当不合适，它应该再细化的分类。那么在09版的NCCN上面，对于复发性卵巢癌都做了如下的分类：一个把它叫做铂类耐药型的复发卵巢癌，什么叫铂耐药的复发性卵巢癌？那就是指经过初次治疗以后，没有达到完全缓解，或者是治疗达到完全缓解以后，那么不到六个月以后出现了复发，这一类就属于铂耐药的复发性卵巢癌。那么第二部分就叫做铂部分敏感的复发性卵巢癌，这一部分的病人以前在我们原来的NCCN08版以前的分类上面，那么不是把这一部分分出来的，这是特地分出来的一部分，那它指的是治疗达到完全缓解以后，6~12个月之间的复发，那么在以前的分类上面，只要以6个月作为界限，只要超过6个月，大家基本上都放到铂敏感的复发性卵巢癌了。那么现在在09版的NCCN上面，把它强调就是说超过12个月慢性缓解以后，这样的复发，才是对铂比较敏感的。
　　四， 那么我们讲复发性卵巢癌为什么要讨论这一章？首先由于它是当今的热门课题，那么除此之外，是因为复发性卵巢癌确实它的发生率太高了，大家笼统的记得，是不是复发性卵巢上皮癌基本上是占到了我们Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ里面第二个两个70%里面，笼统的复发率达到70%，那么看看在我们Ⅳ期病人当中手术以后的情况，Ⅰ、Ⅱ期的患者你看20%~25%的复发率，就是Ⅲ期满意减瘤以后的病人，仍然有75%的病人复发，那么在不满意减瘤的晚期病人当中，你看90%~100%的病人都将出现复发，因此复发性卵巢癌我们今天讨论还是有必要的。
　　五， 那么一旦出现卵巢癌的复发，再次治疗的时候我们需要考虑些什么问题，我想要考虑的主要有这三点问题：第一，复发的范围和类型，到底它是一个局部性的复发？还是广泛的复发？是结节的复发？还是盔甲样的布满的复发?还是膈顶的复发？还是肠系膜根部的复发？以及是不是肝实质的复发？或者其他怎么样的复发。那么这个决定复发的范围和类型，就为我们再次处理复发性卵巢癌的时候，是不是要考虑手术打下了一个前提，打下了一个思考。那么第二个就是要考虑到我们前一次治疗的时候用的是什么药、什么方案，和停了药以后多久又开始复发了，这个化疗就决定了我们是不是采用，把它划分在哪一类里面，是化疗敏感型的复发？还是耐药型的复发？3，6，9，12个月到底是哪一种间隔就决定了我们选择什么样的化疗方案。那么第三点就是要充分考虑前次治疗的毒副作用，因为化疗药大家都知道，是双刃剑，在杀肿瘤的同时，对我们机体的打击非常大，因此你前一个化疗方案打的什么药，它的毒副作用主要指向在哪，这就决定每个病人机体的承受力，不能说一个好的方案我们光想着打，但是不考虑打的病人是不是能够承受，这是绝对不应该的。
　　六， 那么像我这展示的两幅图，这个图大家可以看到，像这样的复发性卵巢癌肠子已经像被水泥砌住了，那这种情况，我想大家都能看的出来不适合手术，这就是广泛型的弥漫型的复发。那么这个当然不是一个复发性卵巢癌，是初治的，但是大家可以明确看到，癌相对来讲是能够切除的，有切除肝的可能性的，因此这样的癌就可能采用手术治疗。
　　七， 那么我们来探讨一下第二个问题，第二个问题就是复发性卵巢癌目前的治疗标准是什么。那么一旦复发或者初治无效，目前的治疗几乎都不具有治愈性，预后比较差，所以不存在绝对的&标准&。因此我在这&标准&上面打了个问号，道理也就是在这，尽管二线方案里面，大家看到教科书也好，网上查也好，有很多很多的药物，但是真正的标准实际上是不存在的，因此我想我们在对复发性卵巢癌的治疗当中，它的治疗原则应该是相对的消极、相对姑息、充分权衡病人用药和病人之间的利弊，那么甚至要照顾到病人的经济承受能力。那么同时我们的治疗目标是什么呢？那就不是像刚才陈教授讲的生殖细胞瘤就要达到治愈很多东西，我们就是应该是有效的尽可能的延长无进展生存间期和总生存期，减轻症状，控制化疗药对我们生活质量的影响，这就是我们的治疗目标。应该把它作为一个心平气和的感觉，把它当成一个慢性病，就像我们对待糖尿病、高血压一样，这样来治疗一个复发性卵巢癌，我想效果应该还是不错的。那我们主要用的手段应该是这样：控制性的化疗，不是治愈性的化疗，还有参加临床试验、指征性的手术、生物靶向治疗、对症支持治疗，那么在这由于时间的关系，我们不可能每一样都展开来讲，那么我主要就介绍一下二线的化疗以及生物靶向治疗，和在争议点当中我们讨论一下手术的问题。
　　八， 那么这是09版的NCCN它的PERCENT& DISEASE，就是持续性的肿瘤和复发性肿瘤治疗的GUIDELINES。大家可以看到和我前面讲到基本上一致，一个是临床试验支持治疗、复发方案的治疗、敏感／铂敏感的复发方案治疗、减瘤术等等。那么这个也是09版的推荐的，我们用化学制剂的时候，化疗药物治疗的时候可以接受的一些治疗，那大家可以看到，这个可推荐的意见化疗方案上有很多，等会儿我会给大家展开来介绍。那么还有二线的方案，除此之外还有激素治疗，也放在挺重要的位置，还有靶向治疗，以及局部姑息的大块的放射治疗。
　　九， 那么我们首先就来看看，细胞毒类药物的治疗，也就是化疗这一部分。那么化疗首先对于，我们刚才前面讲了，二线肿瘤复发以后的治疗一定要把它区分开来，是属于什么类型的复发，才能决定我们做一个怎么样的治疗，因此在这个铂敏感类的复发，也就是我刚才讲的，至少在大于六个月以上的复发，无进展间期，这样的复发，我们主张的是什么治疗呢？那就主张的是两药联合的治疗，哪两个药呢？基本上我们还是推崇像一线一样的，铂类加紫杉类这样的治疗，那这些铂可以再交换，但是基本是以铂加一个紫杉类作为二线的第一选择的治疗，铂敏感的复发。那么在对铂不敏感的复发，那么我们主张这一类的病人基本上给一个单药的治疗，多加药物没有特别大的好处，主要在单药上我们想讨论的，大家也是临床应用最多的，基本上就是一个叫脂质体多柔比星、卡莱这一类的药，还有就是托泊替康、六甲蜜胺、多西他赛、口服依托泊苷等等这些药物，下面我会展开来讲。
　　十， 那么首先看看我们对敏感群的复发，就是无进展间期大于六个月的这一类人的复发，它有一些什么样的研究来提示，提示我们应该怎么做，那么经典的一些方案评估都是国际权威机构可以看到，ICON4的一个评价，它就是评价了两个药，紫杉醇加卡铂，对于敏感型复发，与单用一个铂相比较，那么一定是它的正作用很好，比单药，两药联合正作用好，而且它的副作用不是很大，因此权衡利弊，他觉得对于敏感型复发的病人，我们第一线推荐的还是这个方案，卡铂加紫杉的方案。那么至于卡铂加紫杉的方案，有些人在讲了，那么可不可以把这个方案变更一下，把它变成吉西他滨加卡铂，再看卡铂的对照怎么样呢。这个就是AGO-OVAR-2.5的一个研究，那这个研究就提示我们确实吉西他滨加卡铂的正作用也非常好，中位无进展生存可以达到8.6个月，这边是5.8个月，出现这么好的效果，按照正作用来讲，我们是应该采用他的治疗的，但是大家看到底下我摆了一个很大的图表在这，它的血液学毒性，看到了吉西他滨和卡铂组，明显的三系全都出现了有明显意义的降低，这样就限制了我们在二线用药的时候，有一部分人，特别是经过一线治疗以后，骨髓已经有一定抑制的人，那么再用药的可能性，因此大家在用药的时候要充分权衡一个药的利弊和病人他的情况的利弊，再用药。
　　十一， 那么第三个方案我想给大家展示的就是09年ASCO会上的一个介绍，这个介绍就是他用的脂质体阿霉素和卡铂，来跟你说的最好的敏感型复发里面泰素加卡铂方案，来进行一个比较，看看我再换一个药怎么样，那么这个换下来的结果确实还不错，黄的这条线就是楷莱加卡铂，绿的这条线就是泰素加卡铂，那么大家可以看到，它的无进展生存期限确实比它要好，那统计学处理也有一定的意义。而且它的副作用主要集中在手术和综合症上，不是在骨髓抑制上面，因此这个实验得出来的结论就是说：楷莱加卡铂这个方案不劣于，甚至无进展生存期限显著优于泰素加卡铂，它能够降低复发的风险18%，所以可以作为敏感型复发的方案之一，因此现在大家脑子里基本上就有一个印象了，那么对于敏感型复发，我们可以选择两药联合的方案，那么这两药联合里面，除了泰素、卡铂联合以外，我们仍然还可以选择楷莱加卡铂，甚至在骨髓抑制不强的病人，吉西他滨加卡铂仍然也是很好疗效的一个药。
　　十二， 那么第四个我就给大家介绍一下看看。ICON5就是继续的一个研究，继续前面我刚才讲的第一个两药联合的研究，后面ICON4的研究，那么它这个研究的意思主要是想看一看增加第三个药有没有益处。那前面我们看到了两药联合比单药的时候效果要好，那么有人就在设想了，是不是第三类药物叠加上去会比两药出现更好的效果呢？那么ICON5就给你回答了这样一个问题，它的基本药仍然是紫杉类加卡铂作为一个基础，然后再叠加上去另外一个药，要么就是楷莱、要么就是拓扑替康、要么是吉西他滨，这样叠加的结果大家可以看到，它的无进展生存期和总生存期几乎都是重叠在一起的，没有改进，而且它的副作用反而增加了。因此对于敏感型复发的患者，大家应该有这样的印象，就是我们增加第三药是没有益处的。
　　十三， 那么再来看看我们对不敏感型的复发，小于六个月间期这样的复发，那么这有几个单药的经典评价研究，我在此给大家介绍一下。首先一个就是脂质体阿霉素和拓扑替康的比较，那么脂质体阿霉素和拓扑替康在笼统的病人没有分层分期的时候，这种研究下，病例数也不算太小，那么它得出来的结论就是总的反应率和无进展生存时间、总生存时间都没有显著差异，就是说在不分层的情况下，这两个药正作用几乎都是相当的，没有差异，比不出你好我好。那么在分层分期的时候就发现了，一半的病人还是铂敏感的病人，分层以后就发现，这条蓝线是楷莱，那么楷莱的作用可能就要好于拓扑替康，那么你看楷莱的敏感度、无进展生存间期和总生存率都是高的，那么对于不敏感的，它是没有什么大的意义的。因此在这个试验当中也提示了，可能对于敏感型的复发，那么楷莱仍然还是不错的药。
　　十四， 那么这个试验就是对比脂质体阿霉素和吉西他滨这两个药，那么脂质体阿霉素和吉西他滨大家可以看到，两药对比下来的结果是这样：总生存率楷莱是比吉西他滨要好的，那么它的统计学处理是有意义的，而且吉西他滨的3-4度中性粒细胞减少也是明显要多于楷莱的。那么在四个疗程周期的研究过程当中，中间的时候，做了一个生活质量的测定， 那么也发现楷莱在第二、第三点上生活质量应该是比吉西他滨的高，因此这个实验也在此告诉我们，就是说楷莱可能比吉西他滨作为二线不敏感的候选药药优越。
　　十五， 那么我们再提一下，看看我们经常要用的二线不敏感用药里另外一个药，也是我们今天葛兰素史可厂家的一个药，叫托泊替康，那么这个药看看它对紫杉醇，二线的时候仍然可以用紫杉醇，那么在全程不管是什么型的复发，我们来看看它们俩的对照：那么大家可以看到，难治型的基本上是等于始终在初次治疗以后没有获得完全缓解的这一部分病人。那么耐药型的就是小于六个月之内复发的。敏感型是大于6或12个月复发的。这样的病人当中，统计下来的结果，绿色代表托泊替康，紫色代表紫杉醇，那么大家可以看到，明显的托泊替康在每一种情况下都好于紫杉醇，但是我们大家还在二线的时候喜欢偏向于紫杉醇，而不用托泊替康呢？那么它的原因就在这。
　　十六， 因为托泊替康的三周疗法可以出现非常严重的Ⅲ~Ⅳ期的血液学毒性，白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血，都明显的高于泰素组，这也就限制了，而且也使我们一部分医生害怕了，不太敢用托泊替康的原因。
　　十七， 那么因此在今年的ASCO会上，仍然是有这么一个非常重要的报道就出来了，在1990年以后末期和2000年初的时候，仍然还有很多报道陆陆续续的，就是采用托泊替康周疗来降低它毒副作用的文章，那么在今年ASCO会上，这个多中心的一个研究又报道出来了，非常可喜的结果，我在这给大家介绍一下，具体的方案就是这样：第1、8、15天给托泊替康4mg／㎡，然后休息一个星期，再开始四周疗法，相对比我们传统的给药，每21天给1~5天，每天都给1.25 mg／㎡，这样的方案来给药，那么大家看看，正作用我们不谈，基本上不影响疗效，正作用大家基本上相当，略有高低，但是基本相当。但是在副作用上来讲，看看这是CONWENTIONA，这是WEEKLY，红色的代表以前的单周疗法，这个是血液学毒性、这个是贫血、这个是白细胞减少、这个是中性细胞粒减少，这是血小板减少，明显的你看，这个全都是通过周疗以后，使得它的血液系统的毒性在下降，下降的幅度都超过了甚至两倍，下降幅度非常大。因此何美新对于我们在复发病人当中的应用，开创了一个很好很好的基础，开辟了这样一个基础，所以大家在用药的时候，就可以大胆放心的对复发的病人，那么在考虑降低他血液学毒性的时候，仍然可以考虑到托泊替康。
　　十八， 那么再看看除了我刚才讲的楷莱、托泊替康、吉西他滨二线耐药的药物以外，那么还有GOG-126的一系列的研究，又推荐一些什么样的药，这有几个研究：一个多西他赛、口服依托泊苷、紫杉醇周疗、培美曲塞，那么这些药大家可以看到，剂量都是单药，也还是差不多剂量，那它的总体反应率都是在20~30%之间，没有出现明显的，也都不错，单药反应率能到这个水平也很好。那么这当中要值得提出的就是多西他赛，它的四度中性细胞粒的减少是相当重的，那么在这值得推崇的，我个人认为口服依托泊苷，那么还是每天口服，连服21天停一周，这样的治疗毒性又不是很大，能够兼容正作用、反应率还是很高，是个不错的系列。
　　十九， 在这大家要注意，对于复发性卵巢癌来讲，我们目前没有特别推荐的单药化疗药物，这个单药化疗药物最好的反应率也就不过33%左右，因此可以权衡患者和药物的毒副反应进行选择，而不是主张采用体外药物敏感试验来做选择，体内和体外的代谢是完全不同的，因此做体外药物敏感试验这是不主张的。那么无论患者初次化疗的方案是什么，每2~4周化疗以后，都应该进行一下临床评估，看一下患者是不是从这次更改的化疗当中获得益处，倘若经过连续两种以上不同的化疗方案，而没有持续的临床获益的患者，那么你再给他增加化疗或者再更改，也不一定获得多少益处了，因此这个时候我们就根据病人的个体情况，要决定患者是不是就放弃化疗的治疗，而采用支持治疗，或是进入临床研究等等。
　　二十， 那么下面我们就再讲第二部分的治疗，刚才讲了化疗，这一部分讲生物靶向治疗，那么我把激素治疗也放在这里，是因为为了节约篇幅，实际上激素治疗不属于生物靶向治疗，笼统的我就把除了化疗以外的制剂治疗都放在这了。那么激素治疗我们可以包括：GnRH类似物、GnRH抗结剂、芳香化酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂，还有真正靶向治疗的药物。像现在常用的贝伐、帕托珠、尼托珠单亢，恩度当然是缺乏内皮抑素的抑制剂，这些单克隆抗体都是细胞外靶的抗体，那么还有后面我介绍新药的时候，会谈到细胞内靶，就是酪氨酸酶抑制剂，酪氨酸酶抑制剂的另一部分叫靶内药，抗靶内治疗的靶向药物。那么除靶向治疗之外，还有一些其他的治疗，比如说像COX2的抑制剂这样的治疗，还有抗凝治疗、干扰素等等，这些我们都可以把它笼统放在生物治疗里面，那么大家认为COX2抑制剂，比方说我们经常提到的塞来昔布，或者是COX1这一部分，恩塞斯这一部分的消炎药，大家都觉得很纳闷，为什么这样的药可以对肿瘤有治疗作用呢？当然它正性的治疗作用是非常弱的，它的正性的作用是止痛药，它兼有的作用是止痛消炎，兼有的作用对抗肿瘤是的的确确有作用的，大家可以回去上网检索一下看看，COX2是我们炎症通路和肿瘤通路共用的一个东西，因此它的表达在肿瘤当中仍然十分强烈，可以作为免疫组化，大家可以试试看。那么还有就是抗凝治疗，这次在美国ASCO开会的时候，我们也进了一个会场，讲的当然不是妇科肿瘤，但是那整个下午讲的就是有关抗凝治疗和肿瘤，那我自己的感觉不知道大家是不是有这样的体会，很多肿瘤病人，特别是晚期肿瘤病人，他的血液粘滞度、凝血象、血小板特别高，大家是不是有这样的体会，因此对这样一部分病人，把他适当的加进去一些抗凝治疗，抗凝应该是有意义的。
　　二十一， 那么我们来讲一讲我们这一部分所介绍的重点，那么也就是激素治疗，这个激素治疗它的基础是在哪呢？激素治疗的基础就在于卵巢癌可能是激素相关性肿瘤，把卵巢上皮腺癌定位在激素相关性肿瘤，这个激素相关性肿瘤我想在别的科室、别的系统大家非常熟悉，比方说乳腺癌，我们把它强烈的定在激素相关性肿瘤。比方说宫内膜癌、前列腺癌，那么为什么我们卵巢上皮腺癌就不可能有相关性了，通过很多的循证医学和免疫组的研究显示：卵巢上皮腺癌仍然可以把它定位在激素相关性肿瘤，可以看看它的受体表达。你看卵巢癌的细胞上面，可以表达GnRHR受体、FSHR受体、LHR受体、雌激素孕激素受体，那么因此FSHR、LHR、雌激素和雄激素通过芳香化酶转化以后变成的雌激素，那么这一系列的东西都可能成为肿瘤的刺激因子，而GnRHR能够压抑这个FSHR的水平，还有他莫西森、芳香化酶抑制剂、孕酮这一类的药物，那么可能就是肿瘤的抑制因子。它整个的作用路线图我在这摆了一张，大家一起复习一下，我们好理解这些药都怎么作用于这些环节。那么首先是雄激素它要转化成雌激素的时候，一定要有芳香化酶抑制剂的参与，因此芳香化酶抑制剂就作用在这个部位，打断了雄激素变成雌激素的过程，没有了雌激素，那么就不可能有下面的后续的反应，那么雌激素产生了，有两部分的作用，分了两个岔，一个就是雌激素直接作用于细胞的DNA，再一个它就可以使缺氧诱导因子1产生增加，那么这个因此产生增加了以后，就可以诱导我们上皮的血管因子产生增加，导致血管生成增加，肿瘤的新生血管多了，自然肿瘤的恶性度也就高了，那么这是一条线。那么再有一条线就是雌激素直接作用于雌激素受体，通过受体的表达，肿瘤细胞上的受体，然后进一步的激烈反应，使得肿瘤细胞增殖增加、凋亡减少，继续转移增加，因此你看我们芳香化酶抑制剂作用的部位就是在这，使得两岔子的雌激素的作用都可以干扰掉，特别是像我们卵巢癌的病人，不管是年轻病人还是一个岁数大的病人，我们在做他的治疗的时候，除非是1AⅠ期高分化，基本上我们两个卵巢都是拿掉的，体内几乎没有真正的雌激素，真正意义卵巢分泌的雌激素的存在了，那么要是有，一定是卵巢癌或者是卵巢癌细胞，或者是体表的皮下脂肪的雄激素通过芳香化酶转化去的雌激素，所以我们可以看到芳香化酶抑制剂的作用是相当大的。那么我们平时经常用的他莫昔芬在哪作用，起作用在这，它不管这一条线，管的是这一条线他莫昔芬，管的是受体抵抗，它可以最大限度的抑制这条线路，那么再来看看孕激素，直接作用于孕激素受体，也可以干扰细胞增殖、凋亡、侵袭转移。那么GnRH它的类似物或者拮抗剂也是一方面通过垂体、降低垂体促激素的生成，另一方面直接作用于肿瘤的GnRH受体表达，达到抗肿瘤的作用。
　　二十二， 那么现在我们来一个一个介绍一下，首先介绍一下贝伐单抗。贝伐单抗是我们卵巢癌系统里面用的最早的一个靶向药，实际上贝伐单抗在体内其他的肿瘤上面已经用了非常广了，那么妇产科的肿瘤相对而言，靶向治疗起步比较晚，那么即便是这样，贝伐单抗在铂类耐药患者中的应用仍然出现可喜的结果，那么大家可以看到，在铂类耐药的上皮性癌和浆液性腹膜癌患者当中进行临床二期试验，所有患者在接受托泊替康或者是楷莱治疗过程当中，或是治疗停止的三个月之内出现疾病进展的情况下，贝伐单抗给15mg／㎡,每三周疗程的第一天静脉给药,直至出现不能接受的毒副作用或者影像学提示疾病进展,然后再停药,这样大家看到,它仍然能够无进展生存间期保持4.4个月,总生存期能够达到10.7个月。
　　二十三， 那么再看看三苯氧胺，三苯氧胺用于化疗耐药患者，也是这样，一个GOGⅡ期的研究，102例，将铂类耐药和铂类敏感的患者区分以后，那再重新进行数据分析，那么我们就发现，在肿瘤复发或者持续的患者当中，服用他莫昔芬20mg 2次／日，可以有显著的疗效，特别是在深层分析的时候，铂敏感的三例有效，一例获得完全缓解。但是在铂不敏感的患者，大家可以看到：十例有效里面五例能够达到完全缓解。我自己认为相当不错。
　　二十四， 那么第三个激素类的药，就是GnRH类似物或者是抗拮剂用于耐药患者，那么这个GnRH类似物或者是拮抗剂它的共同作用点都是希望把FSHR和LHR压低，这是一个道理，还有一个就是直接作用于肿瘤细胞本身和受体，那么有这样的研究就显示了FSHR和LHR的受体在低分化的卵巢上皮性癌当中，含量表达是高的，比高分化癌高的。从这个试验当中，尽管例数很少，但大家可以看到，六例的低分化癌当中，它就可以有五例可以产生反应，PR3例，SD2例；那么在12例高分化癌当中，只有一例出现反应。因此这个GnRH的治疗，我觉得对于大家没有办法的、棘手的低分化癌复发的时候，仍然还是一个不错的药，那么现在我们在临床运用当中，我们也在积累这方面的经验。那么这个是GnRH拟似物和GnRH抗拮剂的区别，GnRH拟似物就是说它有一个点火效应，先上升一下然后撤退，那么抗拮剂就没有这个作用了，但是抗拮剂进入我们国家市场比较晚，目前还没有得到。那当然抗拮剂大家看到了，明显它的效果要好。那么再有就是两药联合的用，我同时用了GnRH作用于不同的靶点，刚才我那张箭头图给大家解释了，我再加一个他莫昔芬，这样的组合做起来出现的效果也不错，能达到稳定患者35%这样的机率，也非常好，因为这个药的毒副作用比较低，不像化疗药对骨髓没有什么骨髓抑制，因此我觉得它能达到30%的稳定效果就非常好了。
　　二十五， 那么这个是芳香化酶抑制剂用于卵巢癌复发患者，大家可以看到，那么卵巢癌组织当中芳香化酶是不是有表达呢?这个答案是肯定的，回家大家上网可以查一查，不止一篇的文献报道，卵巢上皮癌细胞当中，一定是有芳香化酶表达的，而且表达率还是不低的，最高的到80%几，那么芳香化酶抑制剂这一类的药目前国内能得到的主要就是来曲唑、阿那曲唑、依西美坦这类药，那么可以看一看这些药效果都有。来曲唑在一个五项研究，包含了三百多例的病人当中，总的反应率可以达到0~37.5%，它的疾病稳定率可以达到20~42%。那么阿那曲唑也是效果相当不错。看看再把阿那曲唑再结合EGFR抑制剂，就是我刚才讲的一个细胞外靶单抗类的药，就像帕妥珠单抗，我们讲的xxx单抗是VGF，那么现在国内还有一个新的药和古巴合资生产的叫钛金森，它也是一个表皮EGFR抑制剂。那么接下来的一个组合可能又出现了，大家动脑子排列组合可能就出现了更好的效果，它的完全缓解率能够达到4.3%，疾病稳定可以达到60%以上，这是相当了不起的，这个也是一个ASCO会上的介绍。
　　二十六， 那么因此对于复发性卵巢癌我们目前的治疗标准我们给一个总结，也就是说对于敏感型的复发，我们再用铂为主的化疗方案是适当的，卡铂为主的两药联合化疗优于单药卡铂，那么增加第三个药是没有益处的。对于耐药型的复发我们主张采用单药治疗，同时要充分考虑到这个药物的疗效以及毒性和患者个人的意愿，那么可以采用脂质体阿霉素、托泊替康周疗、吉西他滨、口服依托泊苷、培美曲塞、贝伐单抗、三苯氧胺等等，这样的治疗都可以。那么当一种药物不再有效的时候，我们可以换另一种药，把它再试一试，最好大家要交叉毒性，不要一样毒性的药物一再的试，这就不合适了。
　　二十七， 那么介绍我们今天我们讲的第三点，就是在卵巢癌的研究当中有潜力的新药和生物制剂。
　　二十八， 那么首先看看细胞毒类的药物有一个GOG-146系列这样的研究，那么它就试验了几个药物，硼替佐米和伊洛福芬都是非常新的药，目前还没有上市，还在Ⅲ期研究当中，那么初步研究已经显示出来了，硼替佐米它是对我们复发性特别是耐药型的卵巢癌有中度的活性，伊洛福芬还在进行当中。这个西妥昔单抗也是EGFR抗拮剂，它只是跟我们刚才讲的钛金森的区别就是人源型和鼠源型，它是鼠源型为主的，那么它和卡铂联合，这个试验结果好像显示出来活性不是很明显，是我们的病例选择不好，还是什么原因，说不出来，实际上超过86%的患者应该都有EGFR的表达效果不确定。那么托泊替康周疗我在这我不想再说。
　　二十九， 那么再看看生物制剂，上面GOG-170也是打生物制剂，刚才讲了细胞内靶点、细胞外靶点药物，基本上做的几个都是细胞内靶点的药物，除了贝伐单抗、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼等等，这些都是细胞内靶点，抗PK靶点的药物，酪氨酸酶抑制剂这一点对抗药物。那么它做下来的效果是这样：贝伐单抗还是不错的，有21%的反应率，那么拉帕替尼仍然是葛兰素马上要上市的药，看来效果不错，总的反应率远远高于其他，主要的副反应就是胃肠道和高血压。
　　三十， 那么再给大家介绍一个叫帕妥珠单抗，这个药现在研究的也比较多。这个单药对于复发性卵巢癌的Ⅱ期临床试验显示出来它是Ⅱ期试验，也做了一个小的分组，只是剂量上的分组，实际上是一个药在观察它的情况，那么尽管总体反应率不是很高，后面大家看到的效果也不是那么那么优秀，但是在我们新鲜肿瘤标本送检以后，我们把它做一个分类，分层分析，做下HER2的表达。HER2表达大家知道在我们乳腺癌的时候，经常HER2，这样的表达不同看看是不是有不同的表达效果。那么这个时候你看HER2阳性的病人，我们OS就可以达到20.9,这么长，而HER2阴性的人，OS就才5.8，因此这个笼统的反应率和笼统的PFS、OS是不是能够代表我们真正的这样的治疗，真正治疗的靶对了就说不清楚，实际上这等于大家不分你我、不分各自高低都站了一个队去拿东西，这是不合适的，应该以1.6m做一个界限，1.6m以上的做一个治疗，1.6m以下的做一个治疗，细的分成，仔细的把病人归到哪一层次，这样治疗可能更有利对病人。
　　三十一， 那么这我写了满满一版可能还写不下，主要是想给大家介绍一下，看看现在对于复发性卵巢癌，我们仍在研究的还有很多药物，比方说这前两个药物就是细胞毒性的药物，都在做Ⅲ期临床。那么还有这两个药物就是一个耐药逆转剂，也是出现了一定的效果在卵巢癌上面，都还是不错的，这两个又是一个新的单克隆抗体，那么甚至还有卵巢癌的基因治疗计划也正在进行当中，这两个网址都有，大家可以上网去查。
　　三十二， 那么我来介绍一下我今天要讲的第四个内容，就是目前复发性卵巢癌治疗中存在的问题和争论的焦点。那么基本上目前复发性卵巢癌治疗中存在的问题和争论的焦点主要集中在这样几个点上：一个就是对CA125的争论；还有一个就是对于巩固治疗的争论；还有一个就是什么样的病人应该手术，什么样的病人不应该手术，这样的争论，基本上集中在这几点上。等会我也就这几点来做一个介绍。那么首先复发性卵巢癌诊断的标准是什么，到底是以一个症状出现了作为一个复发的标准？还是体征？还是CA125？说不清。那么如何尽可能的延长无进展生存间期，尽量将铂不敏感型的这种复发癌转变为敏感型？拉长间期，让它变成敏感型，使它对药物敏感，这个也应该是我们思考的一个问题。还有就是如何尽努力的减少化疗造成的骨髓抑制、心肝肾损伤，使它能有机会把这种可逆性的损伤真正可逆回来，以备我们再次复发化疗的时候，它能经得住打击，这也是我们应该考虑的问题。那么在维持巩固治疗上面，我个人认为这个时候患者多半已经没有明显的肿瘤存在了，是不是可以选用相对副作用较小、正作用小的内分泌治疗、诱导分化治疗、靶向治疗、中药治疗等，以最大限度的减轻患者的毒副作用，既可能延长无进展生存间期，又可能保护了骨髓，为我们再次的介绍细胞毒药物打下基础。
　　三十三， 那么看看我们讨论三个焦点的地方：第一个就是CA125，CA125的出现在无瘤患者当中代表的意义是什么呢？多个临床试验和标准化肿瘤治疗实践证明：血CA125的水平是肿瘤治疗中最有用的标志物之一。那么为什么说它是最有用的标志物之一呢？底下几个证据大家可以看一看：卵巢癌患者CA125水平曾经正常，又复生或者是翻倍的升，那么目前已经被认定为就是肿瘤进展了，只要升了原来降过正常的，就是进展了。那么在结束化疗以后，CA125水平都正常了，完全结束化疗了，但是这个时候，你再做一个二探看看，二探下仍然有50%的病人可以发现肿瘤镜下或是肉眼能存在这样的病灶，因此，我们在CA125水平做正常了以后，是不是能够大胆放心的告诉病人你现在没有癌在身上了？不可能的，至少一半的病人还存在癌。那么还有就是说CA125水平异常的患者当中，即使二探没有找到肿瘤残存，但是只要它的水平异常，一定是你没找着，不是它不存在，大概接近100%的病人确实还有癌存在。
　　三十四， 那么CA125在无瘤患者中代表的意义：目前仍然不清楚CA125上升的速率能否作为独立的不利预后预测因子，CA125单向指标是否足以做出正当的治疗决策，这都不清楚。那么09版的NCCN已经建议加入HE4作为共同的标记物，HE4是副睾蛋白素，通过大量的实验以后，发现它对我们卵巢上皮肿瘤是有共同的增强特异性的作用，我们医院已经引进了这项检测，我们已经做了一批这样的检测，确实对于特异性上来讲还是有帮助的，在敏感性上来讲它是不足的。那么目前尚没有确切的数据证实：复发性患者出现复发体征之前就干预措施可以改善患者的总体生存。那么有证据显示：太早的给CA125升高治疗可能带来一些后遗症。
　　三十五， 那么对于CA125升高以后是不是马上给予治疗，这次09年的ASCO会上的一个文章上面也给出了这样一个实验结果：复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者，CA125水平一上升以后，那把它分成两组，一组病人马上开始治疗，另外一组不告诉病人，就一直等到病人出现症状体征再开始治疗，那么这样做下来的结果是什么样呢？
　　三十六， 大家来看看这个结论：CA125一升高就开始治疗对照延迟组的治疗是这样的：二线化疗平均提早了4.8个月，早期化疗没有延长总生存期，两年生存率的绝对差异为0.1%，早期化疗没有提高生活质量。因此大家看到这四点的结论下来，心里就都明白了，可能马上CA125升高以后就给予化疗，基本持一个否定的态度，至少给予化疗持否定的态度，但是给予生物治疗、激素治疗那还是肯定的态度。
　　三十七， 那在这就有一个NCCN09版的指南上面提示的CA125水平升高的处理，那么这样你就可以看到了从CA125水平升高到真正出现临床症状的复发时间要隔2~6个月，那这么长的时间，不管是2个月，还是6个月也好，就无形的增加了我病人的无铂治疗间期，接触铂的时间长一点，可能对治疗再次用铂也是有利的。那么同时治疗还是没有达成一致的意见。还有是关于他莫昔芬和其他激素类的治疗，对于铂类化疗以后的肿瘤进展、复发的患者有确切的缓解作用，所以常被用于CA125水平上升唯一肿瘤进展证据的患者，这也是2B级的，NCCN09版的推荐，可以不上化疗，但是不是让你不治疗，可以给激素类的治疗，可以给不抑制骨髓这样强的化疗药的治疗，就是我刚才讲的应该是强对强，弱对弱，这样的治疗，我们仍然可以考虑。
　　三十八， 那么再来看看巩固治疗的问题，对于复发性卵巢癌的巩固治疗，那么目前所有的巩固治疗里面主要包括了这么多治疗：干细胞移植加高剂量化疗；腹腔应用抗体和放射性同位素；延长使用单药静脉化疗和腹腔化疗，这个等会儿我给大家介绍一个延长化疗方案的GOG研究；内分泌治疗、免疫治疗；细胞诱导分化治疗等等。那么我为什么在这画了一个黄框子，这就是我想提醒大家的，那么这些治疗大家看起来很弱，但就是我讲的强对强，弱对弱的治疗，它的优势在于它的副作用小、价格低廉，尽管可能没有正作用，但是它的副作用非常小，而且巩固治疗的时候不需要你正作用突显。
　　三十九， 那么这个就是我想给大家介绍的持续的化疗作为巩固治疗&&GOG178的研究，来看一看，它就是这样：对于一个Ⅲ~Ⅳ的卵巢癌患者经过初次的泰素和卡铂化疗获得缓解以后，它接下去不停歇的治疗，每四周给单药紫杉醇来打，一组病人打了三个周期，一组病人打了十二个周期，作为巩固治疗，疗程已经都打完了，后面再做一个巩固治疗，这样做下来的结果，确实它的患者的无进展生存间期是长了，比三个月的治疗组明显好，但是患者最后的总体生存是没有差异的，大家知道泰素仍然是一个很毒的药物，它之所以没有改善病人的总生存率，是因为病人的副作用太大了，一定是这样。
　　四十， 那么这个也是一个目前正在进行的维持治疗的研究，用的是贝伐单抗，那么这个结果还没有出来，正在进行当中，用贝伐单抗作为一个维持治疗，效果怎么样，期待明年的这个时候，我们再见面，再向大家汇报。
　　四十一， 第三点就是我刚才讲的对于复发性卵巢癌的手术治疗，手术治疗这一部分始终是有争议的，因为临床设计很难做到随机，所以它就影响了研究的进展，但是即便是这样，仍然有很多回顾性的文章报道对复发性卵巢癌行二次减瘤术，尚没有统一的结论，但随着这方面研究的深入，越来越多的学者持积极肯定的态度，那么在目前基本上是这样认为的。只有完全切净的二次减瘤术，甚至不能说是还有＜1cm或者＞1cm瘤子在，肉眼所见的，这样的病人才能从手术当中获益，能够提高OS，除此之外，OS是没有差异的。
　　四十二， 可以看看这多个二次减灭术手术报道的统计学结果：这么多的结果里面我们可以看到，减瘤减到0这一部分报道，大家可以看到后面的统计学处理，在生存期上来讲，它都出现了明显的差异，因此罗列了这么多篇报道，说明了什么问题呢？就是说明我们在对一个复发的卵巢癌的病人，想做二次减瘤术的时候，你一定要充分权衡你自己的能力和病人复发的情况，有本事把它做到减瘤肉眼下，减到0，那你就做，病人一定从中获益，否则就不要做，病人可能多了一个创伤。
　　四十三， 那么如何看待二次减瘤术？持肯定观点专家认为：DFI大于6个月的小块肿瘤或者灶性的复发，可以做二次手术。如果病人选择合适，并不增加手术风险。那么持否定观点的人主要认为：就是说复发性卵巢癌的病人本身预后性较差，手术操作又比较困难，手术以后又缺少有效的二线化疗药物。因此就出现了两派观点。那么怎么折中这两派的观点？我想大家能够感觉到，为什么它要强调在大于6个月上这部分病人上用？就是因为你手术做的再完美再好，你不可能达到真正的细胞学上的细胞减灭术，难免还有细胞残留。因此做得再完美的手术一定要跟下去的就要有一个有效的化疗方案的支撑。没有这样一个化疗方案的支撑你就做不到。刚才我讲了在不敏感性复发的这一部分病人里面，那么你只有单药的对于不敏感性复发的病人我们只有单药的化疗，单药的化疗等于就是摸着石头过河，只有9%--33%的单药的有效治疗率。你怎么知道一个手术做完了你上去的药一定就在9%--33%里头呢，是不是啊？也有可能在后面那些里，没有效果的话，马上你这个手术做完了不是锦上添花而是真的给病人带来二重打击了，因此我们希望我们把病人放在大于6个月这样的复发的病人来做：第一我有一个可信赖的相对百分率比较高的化疗药物作为保障，第二这样种复发的病人也不会说是很勤很勤的很短的时间内我接受了一次二次三次手术，对吧，因此我想这两个观点它的折中可以大概统一一致性的来看待。
　　四十四， 那么综合考虑符合以下标准的我们就可以来做手术了.一个就是初次肿瘤术就做得很干净的。第二个就是孤立的可切除的病灶复发，可以做到满意切除且无肉眼残留。第三个没有肠梗阻。第四个没有临床手术禁忌，Karnofsky评分高。第五个患者同意并且经济上允许而且在手术后能有有效的化疗跟上去，同时在这我又打了个黄色放疗也是我们刚才NCCN指南&&& 里面最边上的一条提示 ，放疗也是一个不错的选择我们也做了几例了，手术当中切不干净的，其实肉眼检查是差不多的，但是最后留了一个瘤壳一样的东西不放心的话我们可以同时，现在有一个好放疗就是永久性的粒子植入叫I125粒子，我们放的一些有效果的还是不错，用它来再把我们的瘤壳再消灭一下，手术当中放因为术中放疗太复杂了我想很多医院可能做不起来，但是放这个碘粒子还是很方便的。
　　四十五， 对于辅助性放疗我们不能忽视它，对于一个晚期肿瘤的患者来讲辅助性的治疗姑息性的治疗也非常的重要。像这些穿刺性的置管术、引流术、造瘘术等等都是缓解病人痛苦的，甚至镇痛术啊、包括一些肠梗阻的病人的一些缓解术的方式，包括我们的肠内营养的置管啊、肠外营养的置管啊。就像我这摆的这几个病人，这是一个经皮的胃镜底下的置管插入。这个是肠外营养，这个也是肠外营养。那么像这个病人可能我们医生都知道她完全肠外营养一口不吃，居然活了一年多。说明我们肠外营养对于我们晚期肿瘤病人来说是非常有作用的。
　　四十六， 那么我想今天介绍的最后一个问题几乎都带有我个人的问题，不作为向大家推荐但是大家可以跟我一起思考这个问题。那么就是我们应该在复发性卵巢癌的时候我们应该还要考虑些什么？那么首先第一个我就想讲为什么晚期卵巢癌几乎100%难以细胞学切净的，但并不是100%复发？大家有没有想一想这个问题，为什么复发以后有些采用原来的化疗方案有些有效果有些又没有效果？那么为什么同一类型、同样的分化的癌都是像乳癌都是高分化为什么它的卵巢癌的预后会不同？为什么同一个患者的卵巢癌组织切片上它的癌细胞的表达分化程度、免疫组化染色表达程度也有不同？经常我们会接到病理科的报告、这个报告会告诉你说是这个人是中高分化癌、你说到底是中还是高，说明他这样又看到了中分化又看到了高分化，对吧！它不是完全一致性的。那么为什么要在治疗和随访的过程中、为什么会出现这种清况就是随访过程中患者的肿瘤标记物会发生变化？甚至会变为肉瘤?我们管医生就非常清楚我们有一个病人CA125打下来以后慢慢199就上去了，甚至199上去了甚至最后那个这个病人又变成从很凶的低分化又变成肉瘤，其实不断的肿瘤你在治疗当中它也在变化，那么为什么会出现这些情况？我想是不是能以肿瘤异质性的问题能够解决我的所有问题，我不清楚我希望大家能够帮助我。
　　四十七， 那么什么叫肿瘤异质性？肿瘤异质性指的就是同一个肿瘤内部由于肿瘤细胞系不同而造成的差异。可以体现在组织学的差异，比方说是细胞学的分化不同、癌组织和间质的比例不同、肿瘤表面和深层结构功能不同等等。以及免疫性的不同还有抗原表达的不同、代谢的不同、激素受体的不同、生长速度不同、对化疗药物的反应不同以及预后的不同，这些不同都是怎么导致的，以往我们认为肿瘤一定是单克隆性的、一定是单克隆出来的一个肿瘤干细胞出来的一群的肿瘤，但是现在看来不是这样的、肿瘤干细胞的自身遗传的不稳定性导致了它可以产生多次的突变是它失去了单克隆性出现了亚克隆性、亚克隆性也就是等于是肿瘤细胞他出现了多克隆性、多个克隆就有可能对多个方案敏感不一定对一个方案敏感、可能出现这样的情况。因此这个是不是就是肿瘤异质性的基础。
　　四十八， 好，大家可以看到，在这都是一样的浆液性上皮癌，为什么1、2、3、4、5、6，前六个细胞表达了棕黄色颗粒染色？为什么后六个细胞不表达？大家能说清楚这为什么吗？是不是它不是一个祖宗卵下来的？不是一个克隆群体？不知道大家有没有想到这个问题，为什么一个免疫组化的片子上，它报告的，比方说是PCN阳性，即便是阳性，它也报告的你是67%、56%、32%阳性，它为什么不是100%，因此肿瘤复发耐药的根源我自己又打了一个感叹号、问号。
　　四十九， 是不是异质性？我再琢磨，希望大家也跟着我一起琢磨，那么目前大量的临床研究都集中在共性治疗上面，是不是忽视了肿瘤的异质性治疗，就像我们现在看到的，国际上合作的这么多trial、这么多GOT大量的研究，都是集中在想不变应万变的方法，用一个经典标准、经典方案打掉所有的瘤子，我觉得这样的思路，当然作为大的研究是应该的，但是是不是忽略了异质性的考虑的治疗？这是不是我们多年来对复发性卵巢癌治疗效果不满意的可能原因？因此对每一份肿瘤标准，是不是应该都要求病理科应在多部位取材？是不是应该做多做免疫组合标记？可能这个瘤子同时有35%的细胞表达了1、2受体，35%表达了PR受体，那么你是不是要把这瘤子分类，多做一些免疫组化，有效的、针对性的像这样的治疗，是不是就对肿瘤治疗上面就更好？是不是不同部位的肿瘤其免疫组化表达也不同？而不应该仅仅满足于我们接到一个报告就报告你是浆液性癌、报道你是低分化就行了，可能是远远不够的，对于指导我们临床工作同样还是远远不够的。那么随访过程当中我们是否也应该想到肿瘤标记物会出现变化？从CA125~CA199？甚至出现其他的变化？是否应该同时进行多肿瘤标记物的同时检测？我已经看到了这样的文献，不是我一个人发现，其他的医院也有这样的发现，标记物在变化，因此我们希望大家在检测的时候，还是要多几个标记物检测。
　　五十， 因此肿瘤的治疗是否也应该从异质性的角度来考虑？是否应该存在多方案的一二线的治疗（鸡尾酒治疗）？是不是一个方案？是不是应该随时评价化疗效果，而不是一成不变的做满6~8个疗程？我曾经见过这样的病人，明明你在打的过程当中，CA125还在升高，是你的6个疗程没有完成，但是你停药的时候，6个周期停了，CA125还在往上升，你就啪嗒就停了，这样做我觉得是不是太教条了，不是随时在评价化疗效果更改修正了你的治疗，而让病人无端接受它的副作用，没有正作用，在接受副作用，这是不合适的。是否应借鉴中药的处方原则给君臣左使这样的联合用药治疗，而不是强强联合？是不是应该把它放在慢性病里面来考虑？做一种共处状态、稳态的这样的治疗，而不是消灭性的治疗？和平共处这也非常重要。那么是不是可以考虑单药、组合药的序贯性的治疗？给完一种再给另一种，让它不断的有一种敏感细胞杀掉了，再有一种细胞对于另外一种药物的敏感再被杀掉。那么是不是可以考虑有免疫表达提示的靶向治疗？是不是可以考虑有激素受体表达提示的抗激素治疗？因此你看我们要求病理做的多少东西，要做免疫的靶向标记物、要做激素的靶向标记物、这希望和病理科好好的沟通。那么是不是还可以给予恰当的中西医治疗？等等。
　　五十一， 好，我今天想跟大家讨论的就这么多，谢谢。}