氨曲南不是属于头孢最新药品。氨曲南属于单环β-内酰胺类抗生素，主核为3-氨基单胺菌素酸（substituted3-aminomonobactamic acid，3-AMA），与其他β-内酰胺类抗生素的双环结构不同，与青霉素类无交叉过敏性。头孢菌素类抗生素又称先锋霉素，是以头孢菌素C母核7-氨基头孢烷酸（7-amino-cephalospranicacid,7-ACA)接上不同侧链而制成的半合成抗生素。该抗生素自20世纪60年代开始上市至今，仍广泛应用于临床。由于母核7位取代基的不同，其抗菌谱和对β-内酰胺酶的稳定性出现差异。根据药物的抗菌谱、抗菌活性、对对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性的不同，目前头孢菌素类分四代。常用头孢菌素药名如下： 一、头孢菌素（注射用） 第一代 头孢唑啉（先锋霉素V） 头孢拉啶（先锋霉素VI） 第二代 头孢呋辛 头孢孟多（头孢羟唑） 头孢替安 第三代 氨噻肟类 头孢噻肟 头孢噻肟舒巴坦 头孢唑肟 头孢三嗪（头孢曲松） 头孢地嗪 头孢甲肟 抗绿脓杆菌 头孢哌酮 头孢哌酮舒巴坦 头孢他啶 第四代 头孢匹罗 头孢吡肟 头孢克定 二、常用头孢菌素药名（口服液） 第一代 头孢氨苄 头孢羟氨苄 头孢曲嗪 头孢拉啶（先锋霉素VI） 头孢沙定 第二代 头孢克洛（头孢氯氨苄） 头孢呋辛 头孢丙烯 第三代 头孢泊肟 头孢特仑 头孢克肟 头孢布烯 头孢地尼 劳拉卡比

病情分析： 你好，注意休息，不要吃辛辣的食物，可以服用左氧氟沙星和三金片进行治疗
意见建议：蛋白质，碳水化合物要保持相对比例，防止饮食过量，暴饮暴食，避免引起一些内分泌异常

：一种氨曲南的制备方法

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种氨曲南的制备方法。

氨曲南是第一个成功用于临床的单环内酰胺类抗感染的抗生素，特有的单环结构使其对内酰胺酶稳定性提高，无交叉耐药性。氨曲南不仅是革兰阴性杆菌耐药菌株所致医院内感染治疗的适用药物，而且亦可在某种程度上作为氨基糖甙类药物的替代

ΡΠ O国内生产厂家主要有上海中美施贵宝、山东鲁抗、哈药集团等二十多家生产企业。 大多数生产厂家由于技术障碍，生产成本高，提取纯度低、产品稳定性差、污染大、产能低等问题。

发明内容 为了克服上述缺陷，本发明提供一种经济环保、稳定性好的氨曲南的制备方法。本发明的氨曲南的制备方法，包括下述步骤(1)头孢他啶侧链酸与N-羟基琥珀酰亚胺于0 5°C反应，生成活性酯；(2)生成的活性酯与氨曲南母核于0 10°C反应，得氨曲南粗品，粗品精制，得氨曲南。其中，为了下一步反应的顺利进行，可对生成活性酯后的溶液进行过滤，滤掉杂质，过滤方式不限，例如可以加入硅藻土等进行杂质吸附。另外，所述氨曲南母核又称氨曲南小环、氨曲南单环母核，在本发明中，可选择市售的氨曲南母核。其中，所述头孢他啶侧链酸与N-羟基琥珀酰亚胺反应的摩尔比为(0.5 1.5) 1。另外，控制步骤(1)中所述反应的PH值为7. 5 8. 5。另外，本发明在步骤(1)中，以40 60重量％的甲醇水溶液为溶剂。溶剂用于溶解头孢他啶侧链酸及N-羟基琥珀酰亚胺，溶剂用量无特殊限定，但从反应速率方面考虑， 溶剂的用量优选头孢他啶侧链酸与N-羟基琥珀酰亚胺总重量的3 5倍，并且溶剂可回收循环利用，既经济又环保。另外，步骤O)中所述活性酯与氨曲南母核的摩尔比为(0.5 1.5) 1。另外，控制步骤O)中所述反应的PH值为1.0 2.0。另外，在步骤⑴及步骤O)中，以三乙胺或盐酸调节PH值。另外，步骤O)中所述粗品精制为将氨曲南粗品溶解于甲醇中，加热至50 60°C完全溶解，室温冷却，得氨曲南二次粗品；将氨曲南二次粗品溶解于无水乙醇中，加热至15 20°C完全溶解，搅拌下冷却至0 5°C结晶，晶体过滤干燥，得氨曲南。另外，所述干燥的温度为45 55°C。本发明通过头孢他啶侧链酸与N-羟基琥珀酰亚胺反应，制得活性酯，活性酯再与氨曲南母核反应可制得氨曲南粗品，其中氨曲南粗品不稳定，可通过精制步骤将氨曲南由 α晶型转变为β晶型，提高其稳定性，因此，精制后的氨曲南应用价值更高。本制备方法简单，制得的氨曲南稳定性好、收率高，溶剂可回收利用，经济环保。

图1实施例1制得的氨曲南高效液相色谱谱图。图2标准氨曲南高效液相色谱谱图。

制备氨曲南的实施例中所用各原料来源如下。头孢他啶侧链酸湖北武汉市威顺达生物化工有限公司制；N-羟基琥珀酰亚胺上海科兴生化试剂有限公司；氨曲南母核重庆钼宁化工有限公司；实施例1与向安装有温度计、冷凝管、机械搅拌器的5000ml三口瓶中，加入358g 40%的甲醇溶液，开搅拌，冰盐水降温至0°c，加入50g头孢他啶侧链酸、24gN-羟基琥珀酰亚胺溶解后，以三乙胺调节体系PH为7.5。将反应液搅拌1小时，加入盐酸，调节PH为4.0，加入5g 硅藻土搅拌10分钟，抽滤，得到活性酯。向滤液中加入盐酸调PH为1.0，待溶液略浑浊，停止搅拌，静置10分钟，加入30g氨曲南母核，降温至10°C搅拌3小时。抽滤，50°C真空干燥， 得氨曲南粗品63. Sg。将63. 8g氨曲南粗品，加入460ml甲醇中，加热至50°C搅拌溶解，趁热抽滤，滤液在搅拌下冷却至室温后，抽滤，得二次粗品，向二次粗品中，加入460ml无水乙醇，加热至15°C 溶解，加热搅拌，趁热过滤，滤液搅拌下冷却至5°C结晶，离心甩滤，滤饼用无水乙醇洗涤两次，50°C真空干燥6小时，得氨曲南51. 2g，收率78%。相同条件下测定制得的氨曲南样品及标准氨曲南的高效液相色谱，如图1及图2 所示，特征峰保留时间相同分别为9. 070min及9. 217min，则制得的氨曲南与标准氨曲南结

构一致。实施例2与向安装有温度计、冷凝管、机械搅拌器的5000ml三口瓶中，加入365g 50%的甲醇溶液，开搅拌，冰盐水降温至5°C，加入20g头孢他啶侧链酸、11. 5gN-羟基琥珀酰亚胺溶解后，以三乙胺调节体系PH为8. 5。将反应液搅拌1小时，加入盐酸，调节PH为4. 0，加入 5g硅藻土搅拌10分钟，抽滤，得到活性酯。向滤液中加入盐酸调PH为2. 0，待溶液略浑浊， 停止搅拌，静置10分钟，加入20g氨曲南母核，降温至5°C搅拌3小时。抽滤，50°C真空干燥，得氨曲南粗品20. 12g。将20. 12g氨曲南粗品，加入500ml甲醇中，加热至60°C搅拌溶解，趁热抽滤，滤液在搅拌下室温冷却，抽滤，得二次粗品，向二次粗品中，加入500ml无水乙醇，加热至20°C溶解，加热搅拌，趁热过滤，滤液搅拌下冷却至0°C结晶，离心甩滤，滤饼用无水乙醇洗涤两次， 45°C真空干燥6小时，得氨曲南18g，收率83%。实施例3与向安装有温度计、冷凝管、机械搅拌器的5000ml三口瓶中，加入340g 60%的甲醇溶液，开搅拌，冰盐水降温至3°C，加入49. 4g头孢他啶侧链酸、12. 5gN-羟基琥珀酰亚胺溶解后，以三乙胺调节体系PH为8. 0。将反应液搅拌1小时，加入盐酸，调节PH为4. 0，加入5g硅藻土搅拌10分钟，抽滤，得到活性酯。向滤液中加入盐酸调PH为1.5，待溶液略浑浊，停止搅拌，静置10分钟，加入25g氨曲南母核，降温至0°C搅拌3小时。抽滤，50°C真空干燥，得氨曲南粗品38. 07g。将38. 07g氨曲南粗品，加入500ml甲醇中，加热至55°C搅拌溶解，趁热抽滤，滤液在搅拌下冷却至室温后，抽滤，得二次粗品，向二次粗品中，加入500ml无水乙醇，加热至 20°C溶解，加热搅拌，趁热过滤，滤液搅拌下冷却至0°C结晶，离心甩滤，滤饼用无水乙醇洗涤两次，55°C真空干燥6小时，得氨曲南35. ^g，收率81%。实施例4与向安装有温度计、冷凝管、机械搅拌器的5000ml三口瓶中，加入320g 60%的甲醇溶液，开搅拌，冰盐水降温至0°c，加入32. 9g头孢他啶侧链酸、10. 9gN-羟基琥珀酰亚胺溶解后，以三乙胺调节体系PH为7. 5。将反应液搅拌1小时，加入盐酸，调节PH为4. 0，加入5g硅藻土搅拌10分钟，抽滤，得到活性酯。向滤液中加入盐酸调PHl. 0，待溶液略浑浊， 停止搅拌，静置10分钟，加入18g氨曲南母核，降温至10°C以下搅拌3小时。抽滤，50°C真空干燥，得氨曲南粗品36. 7g。将36. 7g氨曲南粗品，加入460ml甲醇中，加热至50°C搅拌溶解，趁热抽滤，滤液在搅拌下冷却至室温后，抽滤，得二次粗品，向二次粗品中，加入460ml无水乙醇，加热至15°C 溶解，加热搅拌，趁热过滤，滤液搅拌下冷却至5°C结晶，离心甩滤，滤饼用无水乙醇洗涤两次，45°C真空干燥6小时，得氨曲南34. 3g，收率78%。二、性能测试以中国药典2010氨曲南所示标准检测实施例1 4制得的氨曲南的性质，结果如下表所示。表1、实施例1 4氨曲南测试结果

权利要求 1.一种氨曲南的制备方法，其特征在于，包括下述步骤(1)头孢他啶侧链酸与N-羟基琥珀酰亚胺于0 5°C反应，生成活性酯；(2)生成的活性酯与氨曲南母核于0 10°C反应，得氨曲南粗品，粗品精制，得氨曲南。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述头孢他啶侧链酸与N-羟基琥珀酰亚胺反应的摩尔比为(0. 5 1. 5) 1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应的PH值为 7. 5 8. 5。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤(1)中，以重量百分含量为 40 60%的甲醇水溶液为溶剂。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤O)中，所述活性酯与氨曲南母核的摩尔比为(0.5 1.5) 1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述反应的PH值为1. 0 2. Oo

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤⑴及步骤(2)中，以三乙胺或盐酸调节PH值。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤O)中所述的粗品精制为 将氨曲南粗品溶解于甲醇中，加热至50 60°C溶解，室温冷却，得氨曲南二次粗品； 将氨曲南二次粗品溶解于无水乙醇中，加热至15 20°C溶解，搅拌下冷却至0 5°C结晶，晶体过滤干燥，得氨曲南。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为45 55°C。

全文摘要 本发明涉及一种氨曲南的制备方法。本发明的氨曲南的制备方法包括下述步骤(1)头孢他啶侧链酸与N-羟基琥珀酰亚胺于0～5℃反应，生成活性酯；(2)生成的活性酯与氨曲南母核于0～10℃反应，精制，得氨曲南。通过本发明的方法制备氨曲南，其稳定性好、收率高，溶剂可回收利用，经济环保。

杜明松 申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司