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来氟米特与甲氨蝶呤合用所致的间质性肺炎
&&&&&&&&&来氟米特与甲氨蝶呤合用所致的间质性肺炎
&&&&&&&&【病例摘要】
&&&&&&&&1例老年女性患者，因类风湿关节炎(RA)开始服用(leflunomide， LEF)20mg，每天1次，(methotrexate， MTX)12.5mg，每周1次。5个月后出现发热、喘憋、咳嗽、咳痰等症状，发热后第5天停用LEF和MTX。胸部CT：双肺野弥漫性磨玻璃阴影。肺泡灌洗液：细胞总数0.49&106mL-1，巨噬细胞58.50%，淋巴细胞41.50%，中性粒细胞0.00%，嗜酸性粒细胞0.00%，卡氏肺囊虫肺炎阴性。诊断：细菌性肺炎、间质性肺炎(药源性)。治疗：给予吸氧、抗感染、抗炎、利尿、化痰平喘及对症支持治疗，低盐低脂糖尿病饮食。糖皮质激素治疗3d后患者体温恢复正常，10d后复查胸片和胸部CT提示肺间质病变有好转，胸部超声提示胸水较前明显减少。
&&&&&&&&【病例介绍】
&&&&&&&&患者女性，77岁，因发热12d，喘憋3d，加重伴咳嗽、咳痰1d，于3月30日入院。患者12d前停服某种中药(具体成分不详)后出现发热，体温38.5℃左右，发热前伴有寒战，无关节疼痛及皮疹，于3月20日到某医院就诊。诊断为上呼吸道感染。先后给予阿奇霉素(250mg，qd)，厄他倍南(1g，qd)，甲硝唑(0.5g， qd)+头孢他啶(2.0 g，tid)+莫西沙星(200mg，qd)静脉滴注，体温仍波动于37.5~39.7℃。3月27日开始出现喘憋，无咳嗽、咳痰，喘憋与体位关系不大，可平卧，3月29日开始出现干咳。
&&&&&&&&既往类风湿关节炎病史40余年，口服泼尼松(5~15mg， qd)治疗5年，后更换为雷公藤(20mg，tid)治疗30余年，5个月前因关节肿痛、晨僵，更换为来氟米特(20mg，qd)+甲氨蝶呤(12.5mg，qw)治疗，因发热于3月23日停药。8年前因类风湿致关节畸形后行右膝关节置换术。高血压8年，自行间断服用苯磺酸氨氯地平片(2.5~5mg，qd)或氯沙坦钾(50mg，qd)降压治疗，血压一直控制在130/80mmHg以下。高脂血症15年，服用血脂康(10mg，qd)降脂治疗。糖尿病病史1年，应用门冬胰岛素(三餐前10U)及甘精胰岛素(睡前15U)皮下注射，空腹血糖控制在4~5mmol/L，三餐后血糖7~9mmol/L。有青霉素过敏史，具体严重程度不详。
&&&&&&&&入院体格检查：体温38.4℃，脉搏102次/min，呼吸28次/min，血压120/80mmHg。神清语明，急性病容，表情痛苦，呼吸急促。全身浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音粗，可闻及呼气相哮鸣音，以右肺为著。心律齐，无额外心音及杂音。腹平软，肝脾肋下未触及，肝-颈静脉回流征阴性，双侧肾区无叩痛，肠鸣音正常，4次/min。双侧腹股沟区片状皮疹，突出皮面，表面粗糙，伴有轻度色素沉着。双下肢不肿。双手第3、4指可见畸形。
&&&&&&&&入院即刻血气分析(双鼻导管吸氧4L)：pH 7.5，PCO2 32mmHg，PO2 121mmHg，HCO3 25mmol&L-1。白细胞10.83&109 L-1，中性粒细胞76.6%，IgG 5.4g&L-1，补体C3 0.724g&L-1，补体C4 0.051g&L-1，C反应蛋白63.00mg&L-1。自身免疫抗体、结核抗体、人类巨细胞病毒、EB病毒、细小病毒B19、降钙素原、G试验均阴性。胸部CT：双肺野弥漫磨玻璃影，双肺多发陈旧病变;双侧胸腔积液，右侧少量叶间裂积液，右下叶盘状肺不张可能大。肺泡灌洗液细胞计数及分类：细胞总数0.49&106m L-1，巨噬细胞58.50%，淋巴细胞41.50%，中性粒细胞0.00%，嗜酸性粒细胞0.00%，PCP阴性。诊断：细菌性肺炎、急性间质性肺炎(药源性)。当日予吸氧、抗感染、抗炎、利尿、化痰平喘及对症支持治疗，低盐低脂糖尿病饮食。
&&&&&&&&【临床决策分析】
&&&&&&&&类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病，间质性肺炎(interstitial pneumonia)是RA常见的关节外的表现之一。药源性间质性肺炎(interstitial lung disease，ILD)主要由与剂量无关的过敏反应和剂量依赖的细胞损害引起。来氟米特作为治疗RA的常见常用药物，引起间质性肺炎甚至死亡的报道逐渐增加。既往有甲氨蝶呤用药史或曾有ILD病史，死亡率更高。本例患者患有RA，既往使用来氟米特和甲氨蝶呤5个月，出现间质性肺炎，考虑与药物使用相关。
&&&&&&&&1.药源性间质性肺炎
&&&&&&&&药物导致的间质性肺炎主要由与剂量无关的过敏反应和剂量依赖的细胞损害引起[1]，具体机制尚不清楚，主要代表药物有抗微生物药物如两性霉素B、异烟肼、利福平、呋喃妥因;抗炎药物如非甾体抗炎药、青霉胺、柳氮磺吡啶;免疫抑制剂如LEF、依那西普、MTX;生物制剂如阿达木单抗、贝伐珠单抗、英夫利昔单抗、TNF-&;心血管药物如ACEI类、胺碘酮、&受体拮抗剂、氢氯噻嗪、普鲁卡因、他汀类;抗肿瘤药如吉非替尼、厄洛替尼、博莱霉素、平阳霉素、吉西他滨、卡莫司汀等[2-，3]。ILD最突出的症状是进行性呼吸困难，肺功能检查有限制性通气功能障碍、弥散功能降低。发病初期胸部CT可见磨玻璃影、斑片状影条索状及网格状影，终末期多为蜂窝状影[3-4]。
&&&&&&&&2. LEF、MTX与ILD
&&&&&&&&本例患者应用LEF(20mg， qd)联合MTX(12.5mg， qw)治疗RA，5个月后出现发热、咳嗽、喘憋，胸部CT显示双肺野弥漫性磨玻璃阴影，立即停用LEF和MTX。入院治疗后患者发热、喘憋症状好转，双肺渗出性病变较前吸收，肺间质病变明显改善。
&&&&&&&&最新的循证医学证据表明，LEF和MTX均是治疗RA的有效药物[5]，联合使用效果更佳，然而单独或联合使用均可导致ILD，诊断上较难鉴别，但治疗方案相同。近几年LEF和MTX导致ILD的研究和案例报道使用的是Carson等[6]、Kremer等[7]或Searles等[8]的诊断标准。LEF导致的ILD通常在治疗的前20周急性起病[9]，胸部CT显示多是磨玻璃阴影，终末期可出现蜂窝样阴影;而MTX导致的ILD通常在第一年内亚急性起病[9]，起病隐匿，胸部CT多是间质性或肺泡性浸润阴影[6~8]。虽然ILD是RA常见的关节外表现之一，发生率为7.7%[10]，但根据本例患者的胸部CT影像、肺泡灌洗液计数分类、既往病史以及排除其他原因的鉴别诊断，对不良反应进行关联性评价，考虑对本例患者ILD很可能主要与LEF相关，不除外MTX。
&&&&&&&&MTX是一种叶酸拮抗剂，干扰腺苷代谢发挥抗炎作用，小剂量长期治疗RA经济有效;同时MTX通过同型半胱氨酸-蛋氨酸-多胺途径及嘌呤途径干扰叶酸合成，介导发挥细胞毒作用。1969年Clarysse等[11]报道了首例MTX导致的ILD，通常认为，MTX-ILD多发生于大剂量治疗肿瘤，既往报道也不乏小剂量MTX治疗RA合并ILD的案例。
&&&&&&&&LEF是一种有抗炎、免疫抑制和抗增殖作用的缓解疾病的抗风湿类药物(DMARDs)1999年国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准LEF用于治疗RA，多年来治疗肾脏疾病都是药品标示外使用(off-label use)，在2009年CFDA批准用于治疗狼疮性肾炎[12]。国内人群&来氟米特上市后安全性观察& [13](日至日)数据提示，LEF的总体不良事件的发生率为2.81% ，主要包括胃肠道反应(腹泻、恶心、呕吐等)，肝酶升高(ALT、AST)和皮肤反应(瘙痒、皮疹)，均为一过性和可逆性。ILD是该药的罕见(&0.1%)严重不良反应之一，多发生于用药后20周内[9]。英国、日本、北美、新西兰、澳大利亚、韩国和德国均有LEF导致间质性肺炎的报道[14]，危险因素有老年、吸烟、既往有肺部疾病、应用负荷剂量、低体重以及合并使用可能引起肺损伤的药物(如MTX)等[15]。
&&&&&&&&LEF在日本上市后，自日至日，在服用过该药的3412例患者中，有16例出现ILD的不良反应。其中9例既往有ILD病史或其他并发症，进展为严重的ILD或肺纤维化;死亡的5例患者中，有3例归因于肺功能障碍导致的并发症，另2例原因不明[16]。根据澳大利亚不良反应咨询委员会ADRAC的资料，截至2009年6月，LEF的不良反应有845例，196例为呼吸系统症状，其中39例为ILD[17]。张红等[18]报道中国年LEF致呼吸系统不良反应病例11例，其中9例ILD(4例死亡)，2例肺纤维化(1例死亡)。Chikura等[9]对32例RA患者使用LEF导致的ILD进行Meta分析发现，有MTX用药史、既往有ILD病史或两者兼有是所有患者共同特点，其死亡率高达19%。其中合并有MTX用药史的患者占有较大比例，一旦出现弥漫性肺泡损伤，死亡率很高。在一项对DMARDs治疗的RA患者的队列研究中发现，所有患者出现严重ILD的发生率是0.081%，应用LEF的RA患者中ILD发病风险增高(校正RR1.9)，其中有MTX用药史和ILD史的患者经LEF治疗后出现ILD的风险显著增高(校正RR2.6)[19]。
&&&&&&&&【诊治过程】
&&&&&&&&4月3日将甲泼尼龙剂量提高到80mg，q12h。4月9日复查CT，提示肺间质病变有好转，超声提示胸水较前明显减少，将甲泼尼龙减至80mg，qd。4月12日复查胸片示双肺渗出性病变较前有所吸收，肺间质病变明显改善，抗感染药物亚胺培南西司他丁、莫西沙星联合使用14d后更换为左氧氟沙星400mg，qd。4月15日患者咳嗽、咳痰较前加重，加用头胞哌酮舒巴坦3g，q8h，将甲泼尼龙减至60mg，qd。4月22日甲泼尼龙剂量调整为40mg，qd。4月19日患者出现大细胞性贫血，予叶酸片5mg、甲钴胺片500&g口服，胸片示右下肺实变影像亦较前好转。4月25日，患者少有咳嗽、咳痰，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，静脉激素改为口服甲泼尼龙片40mg，停用抗生素，于4月27日出院。出院后继续口服甲泼尼龙片40mg，降糖、降脂、降压治疗，避免劳累和感染。主要药物治疗见下表1。
&&&&&&&&表1
&&&&&&&&【预后】患者肺炎好转。出院后继续口服甲泼尼龙片40mg，降糖、降脂、降压治疗，避免劳累和感染。
&&&&&&&&【经验与体会】
&&&&&&&&LEF用于治疗成人类风湿关节炎、狼疮性肾炎。由于半衰期较长，建议至少间隔24h给药。LEF对白细胞减少症、中性粒细胞减少症、肝功能严重损害者禁用;免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良等患者慎用;孕妇及哺乳期妇女禁用;建议年龄小于18岁的患者不要使用。
&&&&&&&&LEF导致ILD多发生于用药后20周内，对于初始使用LEF的患者，应根据个体差异，用药期间尤其是与MTX合用时，密切关注呼吸功能的改变、炎性指标(红细胞沉降率、C反应蛋白、白细胞)的升高[20]，并且避免使用负荷剂量，及时行高分辨肺CT对早期诊断ILD十分必要。对于已存在肺部疾病、低体重的患者，应避免使用LEF或MTX。若发生ILD，应立即停药，如果血浆中仍残留有LEF，可口服考来烯胺(8g， tid)或活性炭(混悬液， 50g， q6h)加快清除，完全清除过程约需11d;积极对症治疗，合并应用糖皮质激素，必要时机械通气，甚至血浆置换[14、20-21]。本例患者在治疗后肺间质病变有明显好转，之后治疗RA只能换用DMARD类中其他对肺损伤影响小的药物。
&&&&&&&&【科主任点评】
&&&&&&&&本病例通过医生与药师的共同协作，找出病因，明确诊断为药物导致的间质性肺炎与细菌性肺炎。对于长期服用来氟米特的患者应密切关注肺功能的改变，并警惕药源性的肺损伤。
&&&&&&&&【参考文献】
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来氟米特与甲氨蝶呤的副作用是那些？？收藏
这药没人吃吗？？
药物都有副作用，这两种药相对安全。
来氟米特是不是会造成脱发
很多药物都会导致脱发的
来氟米特肝毒
甲氨自从开了就没吃过，胃加肝毒
容易诱发癌症！
不要吓楼主，这两种是常用药，很多病友都在吃。
只是低几率，就像两元博五百万一样
来氟相对来说比甲氨蝶呤副作用要小些，除了一些药物都有的副作用外甲氨蝶呤大量服用会对肝造成损伤，当然也有不适合的病友少量用就有肝功不正常，所以用药必须遵医嘱且定期复查
我也吃甲氨蝶呤
甲氨蝶呤吃了第二天会感觉难受，不知道是心理还是真的，反正每次吃完第二天就感觉不舒适，
第二天要吃叶酸片，减少副作用
你们甲氨蝶领脸上长斑吗
我吃了半年的甲氨蝶领 发现脸上长了好多黄斑 你们有这种情况吗 准备找医生换药 换来氟米特吃
我吃了三年了来氟米特，没有感觉到什么副作用，第一到二年是每天吃的，到第三年病情稳定后，我是三四天吃一次的。
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来氟米特和甲氨蝶呤联合用药治疗类风湿关节炎的疗效
来源： 百济新特药房网
发布时间： 9:25:14
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资料与方法
试验设计&本试验为对照试验，试验组为LEF+MTX组，对照组为单用LEF组，试验组和对照组按1:1随机分入服用LEF+MTX组、LEF组，疗程24wk。各组在治疗前及服药后2，4，8，12，16，20，24wk进行随访。
病人选择&60例入选病人均符合1987年美国协会（ACR）诊断标准，确诊为活动性类风湿关节炎的病人，年龄18～65a。有下列情况者不得入选：(1)患心脏、肝脏、肾脏、胃肠道疾病者，(2)妊娠期、哺乳期妇女及打算近期生育的病人，(3)对试验药物过敏或过敏体质的病人，(4)试验前1mo内服用免疫抑制剂治疗的病人。
一般情况&共60例病人进入试验，试验组和对照组各30例，2组病人进入试验时的各项指标基本一致。
检查项目及方法&试验前、服药后12，24wk进行肝、肾功能、血常规、尿常规、大便隐血、血沉（ESR）、C-反应蛋白（CRP）和类风湿因子（RF）检测，疗程前后进行胸片和心电图检查。同时对异常的实验室指标与药物的关系进行判断。记录休息痛、晨僵、关节肿胀数(SJC)，关节压痛数(TJC)、握力、关节功能、日常生活能力、医生评价、病人评价。日常生活能力有穿衣、站立、吃、喝、行走等24项指标评估。评分4级：0=无困难；1=有些困难；2=很困难；3=不能进行。休息痛、病人和医生评价为目视模拟标尺法10分法计算。
用药方法&试验组口服LEF10mg,每日一次，MTX7.5mg，每周一次；对照组服用LEF20mg，每日一次。用药前3d 2组LEF均给予负荷剂量50mgqd-1。各组病人均可同时服用非甾体抗炎药。
疗效评价&治疗前、治疗后12，24wk对受试病人的下列指标进行评估：休息痛、晨僵、SJC， TJC，握力、关节功能、日常生活能力、医生评价、病人评价、ESR， CRP和RF，并计算各指标的有效率[（治疗前值-治疗后值）/治疗前值&100%]，上述指标的改善率的平均值为总体有效率。疗效评价标准：无效&&临床症状、体征和实验室检查改善＜30%；改善&&临床症状、体征和实验室检查改善在30%～49%之间（含30%）；进步&&临床症状、体征和实验室检查改善在50%～75%之间（含75%）；明显进步&&临床症状、体征和实验室检查改善＞75% 。总有效率=（改善+进步+明显进步）病例数/总病例数&100% 。
不良反应&用药后每次就诊或随访时应观察和记录病人可能发生的不适表现，并按照轻、中、重和危及生命判断其程度，分析不良反应与受试药物的关系。出现不良反应后定期随访观察不良反应的转归情况。
统计学处理&表示平均值&标准差。疗效比较采用Ridit分析，不良反应发生率和计数资料比较用c2检验，计量资料比较用&t&检验。P＜0.05被认为有显著差别。
2组临床及实验室指标治疗前后的变化&2组治疗12，24wk后，TJC，SJC，休息痛，日常生活能力，医生评价，病人评价，ESR，CRP和RF等指标均有明显改善，P＜0.01。试验组略优于对照组，但无统计学意义，P＞0.05。
2组疗效比较&治疗后2wk，试验组总有效率为89%（24/27），对照组为61%（17/28），2组比较差异有显著意义，P＜0.05；治疗后12wk和24wk，2组总有效率比较差异无显著意义，P＞0.05。
不良反应&试验组8例病人发生不良反应，发生率为27%，其中3例因恶心、白细胞减少、丙氨酸转氨酶升高而停药；对照组6例病人发生不良反应，发生率20%，其中2例因腹泻、皮疹停药。2组不良反应发生率经c2检验差异无显著意义，P＞0.05。但试验组胃肠道反应和ALT升高的比率略高于对照组。所有不良反应均在停药或继续治疗过程中恢复。&
RA是在遗传易感的基础上外界因素促发的一类疾病，目前无根治的方法，是一种难治性疾病，LEF是针对RA的病程改善药[2]。LEF主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性而阻断嘧啶的合成，使增生活跃的细胞(如T淋巴细胞、B淋巴细胞等)受到抑制。MTX抑制嘌呤的合成而发挥免疫抑制作用。国外文献报道，2药从作用机制上有协同作用。
本研究发现，联合用药起效时间明显比单用LEF快，12wk的疗效与单独用药相近，但不良反应略高于单用LEF治疗，尤其是胃肠道反应和肝脏酶升高。因此联合用药时要注意不良反应的观察。因本研究时间较短，例数较少，尚需长时间大样本试验进一步观察联合用药的疗效和不良反应。另外，因为LEF在本院应用时间不长，未能观察小剂量LEF联合小剂量MTX治疗RA的疗效，也是本试验的不足之处。这些都是我们下一步研究的方向。
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热门药品 风湿免疫科药品&|&|&|&|&|&|&|&|&|&|来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的有效性和安全性分析--《中外医学研究》2012年27期
来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的有效性和安全性分析
【摘要】：目的:观察来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的有效性,分析其安全性。方法:选取120例类风湿关节炎患者,随机分为治疗组和对照组,治疗组给予口服来氟米特和甲氨蝶呤,对照组口服来氟米特,观察其疗效和不良反应。结果:治疗组总有效率为91.67%,对照组总有效率为75.00%(P0.01);治疗组出现不良反应12例(20.00%),对照组出现不良反应11例(18.33%),两组比较差异无统计学意义(P0.05)。结论:使用来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎药效较单用来氟米特快,不良反应率略高于来氟米特。
【作者单位】：
【关键词】：
【分类号】：R593.22【正文快照】：
类风湿关节炎(RA)是一种关节骨滑膜增生、骨、软骨损害为特征的自身免疫性疾病,不仅累及关节,严重者还会累及其他器官和系统,严重影响患者生活[1]。免疫制剂甲氨蝶呤是现治疗类风湿性关节炎的有效药物,来氟米特临床试验具有抗炎、抗风湿和调节免疫的作用[2]。现笔者联合这两
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