出国看病 美国确定了乳腺癌与卵巢癌新药物靶点 - 网易河北
十天内免登录
出国看病 美国确定了乳腺癌与卵巢癌新药物靶点
盛诺一家官网发布的最新一条医讯，让国内出国看病患者了解到了新的治疗希望。美国食品药品监督管理局最近批准了新药olaparib，这款新药用于治疗与BRCA1或BRCA2基因突变相关的卵巢癌患者。
网易河北讯 盛诺一家官网发布的最新一条医讯，让国内出国看病患者了解到了新的治疗希望。美国食品药品监督管理局最近批准了新药olaparib，这款新药用于治疗与BRCA1或BRCA2基因突变相关的卵巢癌患者。这对于成千上万的卵巢癌患者来说是再好不过的消息。丹娜法伯癌症研究院的科学家们的一项新研究表明，可受益于olaparib这种药物的患者范围可能更广泛，而且他们也提供了一个成熟的方法去确定这些患者。医学博士Alan D. D’Andrea这项发表在《自然》杂志上的研究发现，olaparib的靶点是在肿瘤细胞内蛋白质“通路”中的一种聚合酶θ（或POLQ），这种酶是蛋白质“通路”的活性剂。这一发现表明，乳腺癌和卵巢癌症患者可能会对这种药作出反应，因为他们的肿瘤细胞携带异常高的POLQ。而且POLQ本身对于未来的疗法研究都是一个具有吸引力的靶点。丹娜法伯基因治疗中心主任和该研究的资深作者，Alan&D'Andrea博士指出：“在有BRCA1或BRCA2遗传基因突变的女性中，大约10-15%的人会患有卵巢癌。虽然olaparib通常对这些患者非常有效，但是我们还不很清楚它是如何起作用的。通过揭示olaparib的部分生物学作用机制，我们现在有根据让更多患者使用这些药物。”Olaparib类属于一种被称为PARP抑制剂的药物，该药物的靶点是细胞赖以修复某些DNA损伤的作用机制。它的工作原理是攻击携带BRCA1或BRCA2基因突变的肿瘤细胞内的一个关键漏洞。BRCA1和2的一个关键作用是专门修复DNA分子两条链中的破损，因为这些破损会严重破坏细胞的遗传编码。在遗传BRCA基因变异的人群中，双链DNA的修复过程被减少但没有完全消失。细胞可以激活一个备份修复通路，这个通路是由一种被称作PARP（多adp核糖聚合酶）的蛋白质所控制的。这是一个不太完美的解决方案，然而当BRCA1和2展现出高质量的工作成果的同时，PARP就像是一群运气差的技工，它们在修复一些基因错误的同时引入了其它新的错误。在乳腺癌和卵巢癌细胞中，BRCA基因突变是阻止它们继续生存的第一招，因为它增加了它们对DNA损伤的易感性。通过靶向影响由PARP控制的备份修复通路，olaparib和其他类似药物提供了阻止癌细胞生存的第二招。第三招是由两种修复通路都失常时所积累的DNA损伤提供的。虽然研究人员已经知道olaparib的靶点是PARP通路，他们并不清楚它和其它的PARP抑制剂的具体工作原理。为了找到答案，该研究的第一作者，D'Andrea实验室的博士生Raphael&Ceccaldi检测到，当BRCA1或2发生突变时癌细胞的蛋白质水平飙升。其中增加幅度最大的蛋白质是POLQ。D'Andrea博士谈到：“我们认为POLQ数量的增加是对BRCA损失的一种弥补，而且它也参与了DNA修复。这个假设在后续的实验中得到了证实。当他们让具有BRCA缺陷的乳腺癌小鼠的POLQ或PARP失去活性后，乳腺癌小鼠的肿瘤细胞随即死亡。另一组实验产生了一个特别戏剧性的结果：在有BRCA缺陷和POLQ缺陷的小鼠中进行杂交育种，育种后的胚胎在受孕后不久便死亡了。由于两种DNA修复通路都失去了作用，胚胎的细胞就无法生存了。”上述这些实验确定了POLQ是PARPDNA修复机制的关键。PARP本身更像是破损寻找者，而不是破损修复者。它的作用是指引POLQ和其他修复元素到达受损部位。“携带BRCA基因突变的癌细胞完全依赖POLQ生存，而正常细胞没有。这一发现表明POLQ可能是一个理想的治疗方法的新靶点。”D'Andrea博士表示，“我们正在研发这种新的疗法。”丹娜法伯癌症研究院成立于1947年，是美国哈佛大学医学院的癌症专科附属医院，美国联邦政府指定的综合性癌症治疗中心，产生了1位诺贝尔医学奖获得者，2011年与国内最大的出国看病服务机构盛诺一家建立了正式的转诊合作关系，接收中国患者赴美治疗。盛诺一家为到美国治病的患者提供快捷的国外专家预约、住院预约、签证辅助、医学资料收集、医学翻译以及海外陪同等全程服务。
本文来源：网易
责任编辑：HEB047
相关新闻阅读
48小时评论排行
文明上网，登录发贴
网友评论仅供其表达个人看法，并不表明网易立场。
用微信扫描二维码分享至好友和朋友圈
网易河北访谈间
&select name="site" class="left"&
&option value="网易" selected="selected"&新闻&/option&
&option value=""&网页&/option&您所在地区：
[切换城市]
南京西安厦门济南郑州
您当前的位置：&&&卵巢癌用药
药品筛选&&&卵巢癌用药
药品属性：
清热除湿，益气化瘀。用于湿热瘀阻所致的带下病、腹痛，症见带下量多、色黄质稠，小腹疼痛，腰骶酸痛，神疲乏力；慢性盆腔炎见上述证候者。
[生产厂商]&&株洲千金药业股份有限公司
参考价格：
剂型：片剂
补益肺肾、秘精益气。用于肺肾两虚，精气不足，久咳虚喘，神疲乏力，不寐健忘，腰膝i软，月经不调，阳痿早泄；慢性支气管炎见上述证候者。
[生产厂商]&&江西济民可信金水宝制药有限公司
参考价格：
剂型：胶囊剂
益气固本。用于癌症化疗引起的神疲乏力及免疫功能和造血功能低下的辅助治疗。
[生产厂商]
剂型：颗粒剂
温肾、壮阳、益精、祛风湿。用于肾阳虚，症见神疲乏力，腰膝酸软，少腹阴器发凉，精冷滑泄，肢冷尿频，性欲低下，功能性勃起功能障碍等。亦可用于改善类风湿关节炎肾阳不足、风寒痹阻证引起的关节疼痛、肿胀症状。
[生产厂商]&&浙江施强制药有限公司
参考价格：
剂型：胶囊剂
[生产厂商]&&红牛维他命饮料有限公司
参考价格：
剂型：溶液剂
舒肝解郁，健脾安神。适用于轻、中度单相抑郁症属肝郁脾虚证者，症见情绪低落、兴趣下降、迟滞、入睡困难、早醒、多梦、紧张不安、急躁易怒、食少纳呆、胸闷、疲乏无力、多汗、疼痛、舌苔白或腻，脉弦或细。
[生产厂商]
参考价格：
剂型：胶囊剂
固精涩精。用于肾虚不固，遗精滑泄，神疲乏力，四肢酸软，腰痛耳鸣。
[生产厂商]
参考价格：
剂型：丸剂
补肾益气，化瘀通淋。用于肾脾双虚，气滞血瘀，前列腺增生，慢性前列腺炎；面色晃白，神疲乏力，腰膝疲软无力，小腹坠胀，小便不爽，点滴不出，或尿频，尿急，尿道涩痛。
[生产厂商]&&成都天银制药有限公司
参考价格：
剂型：胶囊剂
清热解痉，去翳明目。用于肝阴不足，肝气偏盛所致的不能久视、青少年远视力下降；青少年假性近视、视力疲劳。
[生产厂商]&&江西珍视明药业有限公司
参考价格：
壮筋骨，益气血，补肾。用于身体虚弱，精神疲乏，腰腿酸软，头晕目眩，夜多小便，健忘失眠。
[生产厂商]&&广州市花城制药厂
参考价格：
剂型：丸剂
补肾健脾，祛风除湿，活血通络。用于类风湿性关节炎中医辨证为脾肾两虚，寒湿瘀阻症。症见：关节肿胀疼痛，关节压痛，屈伸不利，晨僵，关节作冷，疼痛夜甚，手足不温，神疲乏力，阴雨天加重，舌质淡，苔白，脉沉细。
[生产厂商]
参考价格：
剂型：胶囊剂
补气活血，益肝健肾，养心安神。治疗气血虚弱，肝肾不足所致的胸闷气短，畏寒肢冷，手足麻木，对失眠健忘、神疲乏力、腰膝酸软也有一定疗效。
[生产厂商]
参考价格：
剂型：丸剂
清热除湿，益气化瘀。用于湿热瘀阻所致的带下病，腹痛，症见带下量多、色黄质稠，小腹疼痛，腰骶酸痛，神疲乏力；慢性盆腔炎见有上述证候者。
[生产厂商]&&株洲千金药业股份有限公司
参考价格：
剂型：胶囊剂
补肾健脑，养心安神。适用于神经衰弱的心肾不交证。症见失眠、健忘、神疲乏力、腰膝酸软、脉细或沉无力等。
[生产厂商]
参考价格：
剂型：胶囊剂
活血化瘀，益气养阴。用于治疗血瘀兼气阴两虚证的视网膜静脉阻塞，症见视力下降或视觉异常，眼底瘀血征象，神疲乏力，咽干，口干等；以及用于血瘀兼气阴两虚的稳定性劳累型心绞痛，症见胸闷痛、心悸、心慌、气短乏力、心烦口干者。
[生产厂商]
参考价格：
剂型：胶囊剂
关注或联系我们
官方微信公众号：39药品通
联系邮箱：ypk@mail.39.net
合作电话：020-1/8673(媒体&市场合作)
就医助手APP
掌上用药查询、预约挂号、问医生，随时与万千病友交流。
更多药品信息扫描二维码查看卵巢癌的治疗药物研究进展
&&&&2015, Vol. 30 Issue (1): 103-107
田红, 于鹏, 吴小茗, 田苗, 肖桂芝, 沈雪砚, 陈常青. 卵巢癌的治疗药物研究进展[J]. 现代药物与临床, ): 103-107.
TIAN Hong, YU Peng, WU Xiao-ming, TIAN Miao, XIAO Gui-zhi, SHEN Xue-yan, CHEN Chang-qing. Research progress on drugs in treatment of ovarian cancer[J]. DRUGS&CLINIC, ): 103-107.
卵巢癌的治疗药物研究进展
田红, 于鹏, 吴小茗, 田苗, 肖桂芝, 沈雪砚, 陈常青&&&&
1. 天津药物研究院有限公司 医药信息中心, 天津 300193;2. 吉林康乃尔药业有限公司, 吉林 吉林 132013
作者简介：田红(1974―),女,副研究员,主要从事抗肿瘤药物的信息研究。Tel:(022)E-mail:
摘要：卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一, 其死亡率居妇科恶性肿瘤首位, 且发病率逐年增加。全球新批准并上市的治疗卵巢癌的药物有贝伐单抗、曲贝替定、人参皂苷以及一些新制剂, 处于研发后期的抗卵巢癌药物有奥拉帕尼、西地尼布、nintedanib、trebananib以及一些抗卵巢癌药的新剂型品种等。对近年来上市和处于研发后期的卵巢癌的治疗药物进行了详细介绍, 同时对抗卵巢癌药的未来发展方向进行了展望, 以期为抗卵巢癌药物的研发提供参考。
治疗药物&&&&
卵巢癌&&&&
贝伐单抗&&&&
奥拉帕尼&&&&
西地尼布&&&&
Research progress on drugs in treatment of ovarian cancer
TIAN Hong1, YU Peng1, WU Xiao-ming2, TIAN Miao1, XIAO Gui-zhi1, SHEN Xue-yan1, CHEN Chang-qing1&&&&
1. Centre of Pharmaceutical Information, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co., Ltd, Tianjin 300193, C2. Jilin Connell Pharmaceutical Co., Ltd, Jilin 132013, China
Abstract: Ovarian cancer is one of the most common gynecological malignant tumors in women, and its mortality heads the list. The incidence rate has increased year by year. Drugs in treatment of ovarian cancer approved for sale include bevacizumab, trabectedin, ginsenoside, and s Ovarian cancer drugs under development include olaparib, cediranib, nintedanib, trebananib, and some new formulations. Ovarian cancer drugs (launched and R & D) are introduced, and the future development direction of ovarian cancer drugs is prospected in this paper, in order to provide a basis for ovarian cancer drugs.
Key words:
therapeutic drugs&&&&
ovarian cancer&&&&
bevacizumab&&&&
olaparib&&&&
cediranib&&&&
卵巢癌是女性生殖器3大恶性肿瘤之一，然而病死率却居妇科恶性肿瘤的首位。近年来，卵巢癌的发病率逐年增加。卵巢癌早期症状隐匿，常在症状出现之前已经出现腹腔转移，60%～70%的患者就诊时已处于晚期[]。卵巢癌初始治疗以手术为主，化疗为辅，配合放疗、生物学治疗等。尽管经过初次手术和化疗可达到完全缓解，但多数晚期患者仍会在2～3年复发，并最终衍变为化疗耐药而死亡[]。
卵巢癌的药物治疗始于单药烷化剂[]，其后证明非顺铂联合化疗有效，再后来研制成功了治疗卵巢癌最有效的药物顺铂，并很快被临床广泛应用。20世纪80年代顺铂联合化疗取代了非顺铂化疗，最终成为晚期癌术后的标准化疗法。1989年新细胞毒药物紫杉醇问世，解决了对顺铂联合化疗耐药肿瘤治疗的棘手问题。紫杉醇具有独特的抗癌机制：抑制肿瘤细胞微管蛋白的解聚使其停止在G2/M期，并与顺铂、卡铂、多柔比星等无交叉耐药[]。临床试验表明，紫杉醇用于治疗顺铂化疗中肿瘤进展或6个月内复发的有效率达30%～40%。20世纪90年代初紫杉醇被广泛用于治疗复发耐药的卵巢癌[]。
之后，抗癌新药不断涌现，主要是治疗卵巢癌的二线有效药如拓朴替康、吉西他滨、口服依托泊苷胶囊、多西他滨、多柔比星脂质体、奥沙利铂等，近年来多组临床试验发现这些新药疗效相近，对耐 药卵巢癌均属中度有效，有效率为20%左右。目前应用最多的是拓朴替康。拓朴替康是半合成的喜树碱类似物，通过抑制细胞核的拓朴异构酶Ⅰ达到抗肿瘤作用。《2012 NCCN卵巢癌临床实践指南（第2版）》指出，卵巢癌首选的治疗方法是手术治疗，然后是化疗、生物学治疗、激素治疗、放疗等[]。用于化学治疗的药物主要是细胞毒类药物，在临床应用中，多采用联合用药。对于铂类敏感的卵巢癌多采用卡铂分别与紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、多柔比星脂质体联合，或顺铂与吉西他滨联合用药。对于铂类耐药的卵巢癌患者可采用非铂类的单一用药，包括多西他赛、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星脂质体、紫杉醇或拓扑替康。晚期卵巢癌术后辅以化疗是目前国内外公认的标准治疗原则，以铂类与紫杉醇联合化疗的标准方案明显提高卵巢癌患者的5年存活率。
近年来，随着医学分子生物学理论和技术的发展，卵巢癌的生物学治疗和小分子靶向治疗成为大家关注的热点，并在临床上取得了较好的疗效和安全性，具有很好的应用前景。全球新批准并上市的治疗卵巢癌的药物有贝伐单抗、曲贝替定、人参皂苷和铂类升级产品奈达铂以及一些新制剂，处于研发后期的抗卵巢癌药物有奥拉帕尼、西地尼布、nintedanib、trebananib以及一些抗卵巢癌药的新剂型品种等，本文对近年来上市和处于研发后期的卵巢癌的治疗药物进行了详细介绍，同时对抗卵巢癌药的未来发展方向进行展望，以期为抗卵巢癌药物的研发提供参考。
1 上市药物
用于治疗卵巢癌的药物很多，主要包括紫杉醇类、铂类、生物靶向类和激素类等。年，全球新批准并上市的治疗卵巢癌的药物有生物靶向药物贝伐单抗、海洋生物提取物曲贝替定、铂类升级产品奈达铂及一些新制剂（紫杉醇脂质体注射液、盐酸多柔比星脂质体、多西他赛聚合胶束、奈达铂静脉注射液），见表 1。
表 1(Table 1)
表 1 上市的卵巢癌治疗药物
Table.1 Ovarian cancer drugs on sale
最高开发状态
卵巢癌适应症
美国基因泰克公司
澳大利亚等
美国强生、西班牙PharmaMar
多西他赛胶束
韩国三洋公司
紫杉醇脂质体
绿叶思科药业
多西他赛注射液
Dong-A ST Co.,Ltd
盐酸多柔比星脂质体
Zydus-Cadila Group
注射用奈达铂
江苏奥赛康药业股份有限公司
重组人干扰素α-2b
深圳市海王英特龙生物技术
股份有限公司
加拿大博新药业股份有限公司
注射用胶束化紫杉醇
韩国三洋公司
表 1 上市的卵巢癌治疗药物
Table.1 Ovarian cancer drugs on sale
1.1 贝伐单抗
贝伐单抗，商品名为阿瓦斯汀，2004年获得美国FDA批准上市。其是罗氏旗下基因泰克公司开发的一种单克隆抗体，可特异性结合并抑制血管内皮生长因子（VEGF）的生物效应。VEGF是肿瘤血管生成的关键驱动因素，而血管生成是肿瘤生长、扩散、转移所必需的。贝伐单抗可抑制肿瘤生长、延长生存期，且对化疗副作用的影响有限。迄今为止，贝伐单抗获批的适应症包括晚期乳腺癌、晚期结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、晚期卵巢癌和复发性成胶质细胞瘤。此外，贝伐单抗已获全球110多个国家批准，用于卵巢癌的一线治疗。其既可单药治疗卵巢癌，亦可联合化疗用于卵巢癌的治疗。
1.2 曲贝替定
曲贝替定由强生和西班牙PharmaMar公司联合开发，是从海洋生物加勒比海海鞭子Ecteinascidia turbinata中分离出来的天然产物。其作为一种全新概念的抗肿瘤生物制剂，直接作用于肿瘤细胞中DNA短支的缺口，影响并抑制蛋白质的合成，从而抑制肿瘤细胞的分裂和生长，达到抑制恶性肿瘤的作用。但因其含量极低，实际上，曲贝替定的来源是通过其类似物cyanosafracin B半合成而来，而cyanosafracin B由生物发酵法获得千克级的产物。至今已有78个国家批准本品用于治疗卵巢癌和软组织肉瘤。
1.3 人参皂苷
人参皂苷，商品名为HemoMex S，是从人参Panax ginseng C. A. Mey.中提取，由加拿大博新药业股份有限公司开发的达玛烷皂苷口服胶囊制剂（80、150 mg），为治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、胃癌等的小分子药物。本品能消除细胞的快速增长、启动细胞凋亡、促使化疗药抵抗的癌症患者的再应答。另外，还开发了本品的静脉注射剂型。目前，人参皂苷在亚美尼亚和格鲁吉亚完成了注册。
加拿大博新药业股份有限公司利用两项平台技术开发了本品。通过选择性代谢化合物（SMCD）平台研究人参皂苷在体内的代谢，证明其可被开发成新药；通过口服生物利用度增强技术（OBET）平台，利用有机溶剂和条件制备增强了其在胃酸环境内的成分稳定性，使有效成分达到更高的生物利用度[]。
2008年8月，一项在复发性乳腺癌患者（同时接受放射治疗）中开展的预期的单组临床研究结果表明，患者一般情况转好，如心情和精神转好、电解质平衡得到修正。2009年10月，公司开展了一项由亚美尼亚乳腺癌和卵巢癌患者（n＝40）组成的人参皂苷联合标准化疗的单组临床研究。结果表明，本品能改善标准化疗的耐受性[]。
多西他赛胶束为多西他赛的多聚体微粒剂，由韩国的三洋公司开发，它在提高药物的溶解性、稳定性和靶向性上表现出了明显的优势。多西他赛胶束相对于传统药物可以有效地在肿瘤内积累，效果增强，而较少地损害人体正常组织。对于深受化疗副作用之苦的癌症患者，这无疑是一个福音，必然会在抗肿瘤药物市场迅速得到认可。
紫杉醇脂质体，商品名为力扑素，是由绿叶思科药业与江苏省药物研究所自主研发出的紫杉醇药物新剂型，于2003年批准上市，累计实现销售额近30亿元。脂质体剂型解决了紫杉醇难溶性问题，避免了紫杉醇注射液中聚氧乙基代蓖麻油引发的诸多不良反应和超过敏反应，使原来因对紫杉醇注射液溶剂过敏、以及伴有糖尿病、高血压、溃疡病的肿瘤病人获得了治疗机会，拓宽了紫杉醇的临床应用范围，增强了机体的耐受性及顺应性，提高了药物的稳定性。
Dong-A Pharmaceutical Co.,Ltd开发的多西他赛注射液，使用时不需要预混，用药更加方便。
2 在研药物
处于研发后期的抗卵巢癌药物有18个，包括小分子替尼类奥拉帕尼、西地尼布、nintedanib、trebananib、厄洛替尼、binimetinib（Ⅲ期）、niraparib和生物单抗类farletuzumab以及一些抗卵巢癌药的新剂型品种等，见表 2。
表 2(Table 2)
表 2 在研的卵巢癌治疗药物
Table.2 Ovarian cancer drugs under development
最高开发状态
卵巢癌适应症
阿斯利康公司
阿斯利康公司
勃林格殷格翰公司
trebananib
依托泊苷胶囊
紫杉醇脂质体
Oasmia Pharmaceutical A B
法利珠单抗
Ludwig癌症研究院
binimetinib
Array生物制药
白蛋白结合型紫杉醇纳米粒
美国生物科学公司
癌症疫苗公司
聚谷紫杉醇
美国安德森癌症中心
phenoxodiol
MEI Pharma Inc
BioNumerik Pharmaceuticals Inc
紫杉醇静脉注射乳剂
OncoGenex制药
rucaparib phosphate
纽卡斯尔大学
表 2 在研的卵巢癌治疗药物
Table.2 Ovarian cancer drugs under development
2.1 奥拉帕尼
奥拉帕尼由阿斯利康公司开发，是一个全新的口服聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶（PARP）抑制剂，其利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。如果获批，奥拉帕尼将成为用于乳腺癌1号基因（BRCA）突变铂敏感复发性卵巢癌的首个PARP抑制剂。日，FDA已授予抗癌药奥拉帕尼新药申请优先审查资格。10月23日，欧盟委员会给予其阳性意见，推荐批准其作为一种单药疗法，用于携带BRCA突变铂敏感的上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。欧盟委员会要求阿斯利康公司做好上市后监测，并尽可能早的提交获得的试验数据[]。临床研究显示奥拉帕尼维持治疗有助于延长铂类敏感复发卵巢癌的无进展生存期（PFS）。
2014年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告了奥拉帕尼的最新II期临床研究结果[]。在对铂类药物敏感的卵巢癌复发患者中，与奥拉帕尼单药应用相比，奥拉帕尼联合西地尼布能降低上述患者群体病情进展风险达58%。这项多中心开放式标签研究纳入的受试者为对铂类药物治疗敏感的卵巢癌复发患者，为高级别的浆液性细胞癌或BRCA相关的卵巢癌。将受试者随机分为两组，一组（46例）接受奥拉帕尼400 mg治疗，2次/d，而联合治疗组（44例）的治疗方案是奥拉帕尼400 mg，2次/d，以及西地尼布30 mg，1次/d，治疗持续至患者病情出现进展。本研究的主要终点事件是无进展生存期。研究者对受试者的中位随访时间为16.6个月。在联合治疗组中，受试者的PFS为17.7个月，而在单药治疗组中仅为9个月，联合治疗组的PFS得到显著
改善，中位生存期（HR）为0.42。对治疗的客观缓解率联合治疗组为80%，而单药治疗组仅为48%，两组差异同样具有统计学意义。联合治疗组有5例受试者在治疗后达到了完全缓解，达到部分缓解的受试者有30例，而在单药治疗组中，达到完全缓解的受试者有2例，达到部分缓解的受试者有20例。
与联合治疗相关的3级或以上的不良反应事件包括无力、腹泻和高血压。这些毒性反应通过对症治疗即可处理，不需要停药或减少药物治疗剂量。
有专家认为，在一些卵巢癌复发的患者中，奥拉帕尼联合西地尼布作为初始治疗可能预示着可以避免进行化疗。更加引人注意的结果是在BRCA野生型或BRCA突变状态不明的患者中，联合治疗的效果更加明显。不具有BRCA突变或突变状态不明的受试者中联合治疗组和单药治疗组的PFS分别为16.5、5.7个月；而对于BRCA突变的受试者，联合治疗组和单药治疗组的PFS分别为19.4、16.5个月[]。
最后一个研究是针对复发性卵巢癌患者，联合靶向治疗能延缓肿瘤的恶化。与奥拉帕尼单药应用相比，在复发性卵巢癌患者中奥拉帕尼联合西地尼布能延缓病情恶化近9个月。这是第一个将两个靶向治疗药物联合应用的研究，在卵巢癌的治疗方案中填补了空白。
2.2 西地尼布
西地尼布由阿斯利康公司开发，是一种针对VEGFR 1～3及C-kit的口服多靶点酪胺酸激酶抑制剂（TKI）。在INCON6研究中[]，456名铂类化疗后初次复发的卵巢癌患者入组研究，受试者接受6周期铂类为主方案化疗，与此同时2∶3∶3随机分组，分别接受安慰剂治疗（对照组），西地尼布与化疗同期治疗序贯安慰剂维持治疗（同期治疗组），或西地尼布与化疗同期治疗序贯西地尼布维持治疗（同期＋维持治疗组）。对照组与同期＋维持治疗组间PFS的差异具有统计学意义，PFS从9.4个月提高到12.6个月，总生存期从17.6个月提高至20.3个月。西地尼布是截至目前首个在临床试验中显示出总生存期（OS）获益的血管生成抑制药物。
对于复发性卵巢癌患者，西地尼布与铂类化疗药物同时使用可改善PFS，与对照组相比，PFS期延长2.0个月；当继续作为维持治疗时，PFS和OS均改善，与对照组相比，至肿瘤再次开始生长的时间延长3.2个月，OS期延长2.7个月[]。
2.3 尼达尼布
尼达尼布由德国勃林格殷格翰公司开发，商品名为Ofev，是一种有效的三重血管激酶抑制剂，对VEGFR 1～3、FGFR 1～3和PDGFR α/β均有抑制作用，获得FDA的快速审批、优先审批、突破性药物、孤儿药四重地位。2014年10月获FDA批准用于治疗特发性肺纤维化。其卵巢癌适应证处于Ⅲ期临床研究中。
一项II期临床研究NCT的最终结果表明，与安慰剂组比较，主要终末点治疗36周的PFS没有显著增加。入组患者为先前经化疗有反应的复发性卵巢癌患者。与安慰剂组比较，尼达尼布延长了疾病进展的时间[]。
2.4 trebananib
trebananib由美国安进公司研发，为新型抗血管生成抑制剂，通过结合Tie2受体抑制血管生成素1和2，进而阻止血管生成。研究表明，其可以延长卵巢癌患者PFS，避免抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗中不确定的副作用。
在一项Ⅲ期临床研究中，919名复发性卵巢上皮癌、原发性腹膜癌或输卵癌患者被随机分为治疗组和对照组，治疗组给予静脉注射紫杉醇（80 mg/m2）和trebananib（15 mg/kg），对照组给予紫杉醇（80 mg/m2）加安慰剂组，均每周1次。当出现病情恶化、毒副作用显现、撤销同意时，治疗随即停止。该研究达到了主要研究终点，治疗组和对照组的中位PFS分别为7.2、5.4个月[]。
两组出现3级及以上不良事件的比率基本一致。治疗组17%的患者由于副作用中断了治疗，而对照组只有6%；治疗组有64%的患者出现了水肿，而对照组只有28%。
卵巢癌是一种发病率高、死亡率高的恶性肿瘤，近年来发病率呈逐年增加的趋势。目前，治疗卵巢癌的药物主要有紫杉醇、铂类、贝伐单抗、曲贝替定等。在这一领域，在研的抗卵巢癌药物以靶向小分子药物为主，同时发展紫杉醇等药物的多剂型品种，丰富和方便卵巢癌患者的使用，并延长患者的PFS和OS。未来卵巢癌治疗中，在现有治疗基础上联合靶向药物是一个具有潜力的发展方向。明确个体中是否存在靶向药物作用的靶点，针对这些分子水平的变化进行个体化的治疗，才能使靶向治疗发挥更大的作用。
覃利菊. 卵巢癌诊断和治疗的现状及进展 [J]..
胡元晶. 卵巢癌抗血管靶向治疗临床研究进展 [J]..
韩 锐, 孙 燕. 新世纪癌的化疗预防与药物治疗 [M]. 北京: 人民军医出版社, 1.
黄 歆, 杨尚金. 与微管作用的抗肿瘤天然产物的研究进展 [J]..
史清文. 天然药物化学史话: 紫杉醇 [J]..
2012 NCCN卵巢癌临床实践指南(第二版)[S]. 2012.
Pegasus Pharmaceuticals Group Inc. [EB/OL]. (). [].
CHMP. Lynparza [EB/OL]. (). [].
ASCO. The combination of olaparib and cediranib significantly improves progression-free survival in recurrent ovarian cancer improves-progression-free-survival-recurrent.[EB/OL]. (). [].
吴小华. 吴小华谈复发卵巢癌联合靶向治疗试验 [EB/OL]. (). [].
许景红. cediranib可改善铂敏感复发性卵巢癌的生存[EB/OL]. (). [].
ASCO. A randomised placebo-controlled phase II study of continuous maintenance treatment with BIBF 1120 following chemotherapy in patients with relapsed ovarian cancer [EB/OL]. (). [].
Monk B J, Poveda A, Vergote I, et al. Anti-angiopoietin therapy with trebananib for recurrent ovarian cancer (TRINOVA-1): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial [J]..}