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人脐带间充质干细胞移植治疗中枢神经系统疾病的研究进展
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&&& 神经系统疾病发生后,由于病变的神经细胞不能有效地进行再生修复,而使神经系统疾病成为致死率、致残率高居榜首的疾病之一。因此,中枢神经系统的修复与再生一直是研究热点,近年来干细胞在修复神经系统损伤中的作用备受关注。目前研究较多的干细胞主要有3类,即胚胎干细胞、胎儿干细胞和成体干细胞。虽然每类干细胞均有各自的优势,但不容忽视的是胚胎干细胞的应用不仅受到来源有限和伦理及法律约束等限制,还存在异体移植的免疫排斥、体外纯化和扩增的技术障碍以及形成畸胎瘤的风险等困扰;胎儿脑和脊髓中分离出的神经干细胞因取材困难和数量不足使其临床应用受限;经典的成体骨髓来源的间充质干细胞(MSCs)不仅在取材时会对患者造成一定的痛苦,有病毒感染的风险,还会随患者年龄的增长而出现增殖和分化能力显著下降,使其临床实用性受到一定限制。因此,细胞治疗的首要问题是寻找适宜的细胞来源。近5 a来的研究表明,通常作为医疗废弃物的脐带组织中富含大量的MSCs,将体外培养扩增的脐带MSCs移植于中枢神经系统疾病的动物模型后,这些细胞能够部分地分化为神经元和胶质细胞,并促进动物的神经功能恢复,以下就这一方向的研究进展综述如下。
&&& 1　体外研究
&&& 2003年,Mitchell等自猪和人脐带中分离出脐带基质细胞。范存刚等详细介绍了自剥除脐带动静脉的人脐带沃顿胶组织块中培养出形态均一的MSCs的方法。他们还发现,如以碱性成纤维细胞生长因子、脑源性神经营养因子和胰岛素-转铁蛋白-硒进行诱导后,可见到表达神经元特异性烯醇化酶、胶质原纤维酸性蛋白、髓磷脂碱性蛋白的各种神经元;如果多种化学诱导剂的组合方案进行诱导后神经元特异性烯醇化酶和髓磷脂碱性蛋白阳性细胞分别为(80.8±3.9)%、(4.2±1.3)%,但未能见到胶质原纤维酸性蛋白阳性细胞。此后,袁源等以类似的方法获得了该细胞群,并以神经营养因子和丹参成功地将这些细胞分化为神经细胞。周剑云等发现,在人脐带间充质干细胞向神经干细胞样细胞和神经细胞转化过程中整合素连接激酶的表达水平经历低水平―上调―降低的过程,其排列形式也同步地呈现出丝状―巢状―树枝状的变化,这表明ILK可能在人脐带间充质干细胞向神经干细胞样细胞及神经细胞转化过程中的细胞形态重塑中发挥重要作用。Fu等和Weiss等分别将人脐带MSCs分别诱导为多巴胺能神经元和胆碱能神经元。
&&& 2　治疗脊髓损伤
&&& 脊髓损伤,特别是高位横断性脊髓损伤,目前尚无理想治疗方案。细胞治疗已成为近年来研究的热点,移植的细胞可能通过分泌多种神经营养因子的神经救援作用、为宿主的轴突提供连接通道的桥接作用、中继作用以及分化为成熟神经细胞的替代作用发挥治疗作用。王革生等发现,将6×105未经诱导的人脐带MSCs移植到脊髓半切模型大鼠损伤处的头尾两侧后,改良的Tarlov评分表明大鼠的神经功能得到显著恢复,同时发现部分移植的细胞开始表达神经元特异性烯醇化酶(3.6%)和胶质细胞源性酸性纤维蛋白(12.7%)。Yang等分别将约5×105未经处理的、经过3 d或6 d神经元条件培养基共培养的脐带MSCs移植到完全性横贯性脊髓损伤大鼠模型的损伤部位附近,3周后发现细胞移植组均有显著的运动功能改善,病变周围皮质脊髓束再生轴突和NF阳性纤维的数目也显著增加。移植的细胞能在宿主脊髓内存活16周,并产生大量的人中性粒细胞激活蛋白-2、神经营养因子-3、碱性成纤维细胞生长因子等,这可能与移植细胞促进脊髓损伤的修复密切相关。
&&& 3　治疗脑梗死
&&& 当前随着人们工作方式和饮食结构的改变、社会生活压力的增加以及老龄化社会的步入,脑血管疾病的发病率呈逐渐增高趋势,成为危害人类健康的最主要的疾病之一。其中,缺血性脑血管病又占全部脑血管病的60%~80%。因此,细胞移植治疗以促进脑梗死区神经元再生或减少缺血半暗带内神经元死亡成为近年来研究的热点。Kurozumi等发现,移植于脑缺血模型的MSCs能产生神经营养因子并促进动物的神经功能恢复。Ding等将1×106人脐带MSCs移植到大脑中动脉栓塞模型大鼠的脑皮质内,结果发现接受HUCM-SCs移植的大鼠躯体不对称显著减少,而自发活动显著增加;梗死区皮质神经元的神经生化活性显著增加;缺血半暗带内表达胶质原纤维酸性蛋白、微管相关蛋白-2和神经元核抗原的细胞比例分别为≈9%、≈6%和≈6%;缺血区的巨噬细胞/小胶质细胞数目和β1-整合素的表达水平显著增加;缺血区微血管灌注、半暗带内神经血管密度以及缺血区皮质脑血流均显著增加,且趋化因子-1、胶质酸GDNF和BDNF的表达水平为对照组的2~3.5倍。因此,认为移植细胞可能通过多种神经营养因子和细胞修复2种机制发挥神经保护作用,从而促进大鼠的神经功能恢复。
&&& 近来,也有学者提出人脐带MSCs促进大鼠神经功能恢复的主要是通过移植细胞分泌神经营养因子而实现的。然而,Liao等发现,移植的脐带MSCs能在大鼠脑内存活5周,能显著减小梗死面积并促进神经功能恢复,部分移植的细胞整合到大鼠脑血管内并分化为内皮细胞,治疗组大鼠脑梗死侧的血管密度、血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子的表达水平也显著增加。因此,认为移植的脐带MSCs可能是通过血管新生来促进大鼠神经功能恢复的。
&&& 4　治疗帕金森病
&&& 帕金森病是一种以纹状体多巴胺能神经元功能进行性丧失为特征的神经退行性疾病,恢复多巴胺能神经元活性或多巴胺能神经元的替代治疗可能是最有效的方法。有学者先以多巴胺能神经元的神经毒素6-羟基多巴诱发制成双侧纹状体病变的帕金森病大鼠模型,再分别将1×105未诱导、经过神经元条件培养基诱导的以及经过神经元条件培养基+音猥蛋白+成纤维细胞生长因子-8联合诱导的人脐带MSCs移植到病变大鼠的纹状体内。结果发现表达人特异性核抗原的酪氨酸羟化酶阳性细胞可在移植部位存活达4个月之久,同时还能向移植部位的头、尾侧迁移,病变大鼠苯丙胺诱发的转圈行为也得到显著改善。还有学者将103未经诱导的人脐带MSCs移植到未进行免疫抑制的单侧帕金森病模型大鼠纹状体中,结果发现大鼠去水吗啡诱导的转圈数目显著减少,细胞移植区内未发现肿瘤形成迹象和明显的移植排斥反应,而且黑质和腹侧被盖区内酪氨酸羟化酶阳性细胞数目与大鼠的行为学改善呈正相关。因此,有理由相信,人脐带MSCs能分化为酪氨酸羟化酶阳性的多巴胺能神经元并促进帕金森病大鼠的神经功能恢复。
&&& 5　治疗视神经和视网膜病变
&&& 细胞移植治疗视神经和视网膜病变是一个新的研究方向。Zwart等在外侧膝状体核水平切断视束,然后将人脐带血MSCs移植到病变区。结果发现,虽然移植的细胞能在病变区存活2周,但移植的细胞并未发生明显迁移或分化,然而宿主大鼠轴突却能通过病变部位,同时可见到内源性神经干细胞群增殖活跃。进一步的示踪研究表明,移植的细胞能够挽救视网膜节细胞,并促进被切断的轴突再生,这一机制可能是通过分泌肿瘤坏死因子-β、睫状神经营养因子、神经营养因子-3和脑源性神经营养因子等实现的。Lund等分别将人脐带组织来源的细胞、胎盘来源的细胞和MSCs移植到视网膜退行性变大鼠模型的视网膜下间隙,结果发现脐带组织来源的细胞在改善视网膜退行性变的效果方面优于其他2种来源的细胞,并推测其机制可能与脑源性神经营养因子和白细胞介素-6的分泌有关。
&&& 6　总结与展望
&&& 中枢神经系统损伤后的自身修复能力是相当有限的,细胞移植为中枢神经系统疾病的治疗带来了新希望。目前研究较广泛的胚胎干细胞、神经干细胞和骨髓MSCs虽然均能显著改善中枢神经系统疾病模型的神经功能恢复,但均具有各自的缺陷。相对而言,人脐带MSCs作为易于分离和扩增的MSCs新来源,将其移植到脊髓损伤、脑梗死、帕金森病和视网膜退行性变等多种神经系统疾病模型动物体内,移植的细胞可通过在移植部位分化为神经元和胶质细胞、分泌多种神经营养因子、分泌免疫调节因子、刺激内源性神经干细胞增殖、促进轴突再生以及促进血管新生等多种机制发挥其促进神经功能恢复的作用,有望成为治疗神经系统疾病的理想种子细胞。
&（本文作者:北京市顺义区医院& 李伟等）
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人脐带间充质干细胞在神经系统疾病治疗中的研究进展
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&&&&【摘要】目的观察脐带源间充质干细胞移植对脑出血后遗症的治疗效果。方法对脑出血患者在术中血肿腔内预留置硅胶导管,1个月后自此将干细胞移植到出血部位;对于丘脑出血破入脑室的患者则脑室直接穿刺的方法做干细胞脑室内移植。观察语言、肌力、肌张力、意识的改善程度。结果经干细胞移植术后,患者肌张力均有所下降,肌力提高1～2级,语言功能有所改善。结论脐带源间充质干细胞移植对脑出血后遗症有治疗效果。
&&&&【关键词】 脐带源间充质干细胞 脑出血后遗症 移植
&&&&【分类号】R743.3
&&&&神经系统疾病的发病率越来越高,危及生命和影响患者生存质量。虽然大脑内存在神经干细胞,但由于含量极少,因此人类一旦发生脑出血、脑梗死、脑外伤等疾病后,损伤的神经功能难以自我修复,多遗留严重的后遗症。研究者们成功地培养出干细胞,为这些患者带来了新的希望。我科于200------&&&&
神经系统疾病的发病率越来越高，危及生命和影响患者生存质量。虽然大脑内存在神经干细胞，但由于含量极少，因此人类一旦发生脑出血、脑梗死、脑外伤等疾病后，损伤的神经功能难以自我修复，多遗留严重的后遗症。研究者们成功地培养出干细胞，为这些患者带来了新的希望。我科于2007年7月～2010年3月为20例脑出血术后患者做了脐带源间充质干细胞脑内移植术，经术后6～24个月随访，发现移植后的患者病情均有不同程度的改善，现报道如下。
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分类号 Q513+.5
学校代码 10129
人脐带胶质间充质干细胞的分离培养与特性研究
Isolation, Culturing and Characterization of Mesenchymal Stem
Cells Derived from Human Umbilical Cord
申 请 人：庞 云
学科门类: 农 学
学科专业：预防兽医学
研究方向：兽医微生物免学与免疫学
指导教师：韩润林 教授
竺 青 研究员
论文提交时间：二○一一年五月
细胞治疗已经走过十多年的历程，起初科学家对免疫细胞进行大量研究，如细胞
因子诱导的杀伤细胞 （CIK ）治疗癌症具有可观的前景；而目前科学界对人脐带间充
质干细胞（Human umbilical cord mesenchymal stem cell, hUC-MSC ）的研究较为关注，
由于hUC-MSC 比胚胎干细胞（ESC ）、骨髓间充质干细胞 （BM-MSC ）等具有更好的
临床应用潜能，从而成为人类再生医学和组织工程的研究热点。
本研究目的是探索更有效的hUC-MSC 分离培养方法和进一步研究hUC-MSC 生
物学特性，通过建立优化的实验方法，能为再生医学科研和临床应用提供操作规范标
准和参考依据。方法：实验随机选取足月顺产健康胎儿脐带，采取手工机械分离法和
3 种酶组合消化法从脐带胶质中释放人脐带间充质细胞；并用优化完全培养基纯化培
法检测各代脐带间充质细胞生长增殖活性并绘制生长曲线；流式细胞术检
测脐其生长周期和表面标志物；RT-PCR 扩增基因P53 、C-myc
和OCT-4 ；结果：培
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