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自身免疫性肝病抗体谱检测临床意义
(ANA): (AIH)AIH75%ANAAIH
/(SLA/LP)SLA/LPAIH10-30%100%AIH
(LKM-1)LKM-1AIHAIH7%
(LC-1)LC-1AIHAIH48%99%LC-1AIHLKM-1LC-1AIHLKM-1
(AMA M2)AMA M2(PBC)94%30%7-25%
(AIH)AIHAIHAIHSLA/LPAIHANAnDNAASMALKM-1pANCAAIHSLA/LPSLA/LPSLA/LPAIH30100SLA/LPAIHANAASMAAIH10-201AIHLKM-1LKM-1
PBC101AMA-M2PBC
PSCPSCpANCAAIHPBCpANCApANCAPSCAIHSLA/LP
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来源：好医生网站
简介：自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一种以肝脏慢性坏死性炎症为特点的疾病。W aldenstrom于1950年首先描述此病。此病多见于中、青年女性，伴有高丙种球蛋白血症，血清中含有多种自身抗体，肝炎病毒系列 ...
自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一种以肝脏慢性坏死性炎症为特点的疾病。W aldenstrom于1950年首先描述此病。此病多见于中、青年女性，伴有高丙种球蛋白血症，血清中含有多种自身抗体，肝炎病毒系列标记物则均为阴性，其肝脏的基本病理为肝小叶周围有碎屑坏死，亦可出现桥样坏死，并有明显的淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润。但无肝内胆小管损伤征象。随着病情的进展，肝内纤维组织增生而发展为肝硬化。如不给予积极的治疗，预后不良。由于部分AIH患者可见有狼疮细胞(LE细胞)，Mackay曾称此病为狼疮样肝炎(lupoid hepatitis)，实际上，不论狼疮细胞阳性或阴性的AIH，其免疫学特点、肝脏病理组织学改变、临床表现、病情的转归等均属相同，另外，为避免与系统性红斑狼疮相混淆，现在对狼疮样肝炎一名已摒弃不用。&&&
关于自身免疫性肝炎的流行病学资料较少。据国外文献报告，在西欧和北美国家的人群中，AIH的患病率为0.1一1.2/10万人。在日本约为0.015--0.08/10万人。我国尚未见有关报道。
一、病因和发病机制
自身免疫性肝炎的病因还不清楚，有以下几种学说。&&&
1.自身免疫功能异常&&&
这是目前比较普遍认同的学说。AIH患者血清中可以检测出多种自身抗体，血清中多克隆Y一球蛋白水平显著增高。这些自身免疫现象提示此病的发生与自身免疫功能障碍有密切关系。在正常情况下，机体对自身组织成分具有免疫耐受性，机体内的抑制性T细胞具有抑制B细胞对自身组织蛋白产生相应抗体的功能。有人将AIH患者的T淋巴细胞分离出来后，在体外与泼尼松龙孵育，发现它对 B淋巴细胞的抑制作用明显增强，这种实验研究的结果也提示 T淋巴细胞调控功能的异常在AIH的发病机制中起着一定的作用。当机体免疫耐受性出现障碍，体内的抑制性T细胞对B细胞失去调控作用，则B细胞就对肝细胞核的多种成分、细胞支架、无唾液酸糖蛋白受体、细胞色素P-450酶、可溶性肝抗原等自身组织成分产生抗体。这些自身抗体直接对多种肝脏的靶组织发生免疫反应，从而导致肝脏的损伤。但是，患者的免疫耐受性为何会出现障碍、抑制性T细胞怎样失去调控?其中的机制仍不清楚。&&&
2.遗传因素&&&
AIH有明显的种族倾向。在北美和西欧人群中，AIH的发病率较高，在中国、日本等亚洲地区的人群中相对较低。在欧州国家中，比利时的发病率低于英国和北欧。本病患者的家族成员中，AIH相关的自身抗体的检出率高于对照组 。&&&
AIH更有显著的遗传背景。已知 AIH的易感性与组织相容性抗原(MHC)有比较密切的关系。HLA-B8, HLA-DR3和 DR52a、以及HLA-DR4是AIH的危险因子。在英国和美国的白种人AIH患者中，HLA-DR3或HLA-DR4者占84%。在日本患者中，HLA-DR4的相关危险性最高。Czaj a等检测101例确诊为AIH的病人，其中HLA-DR4者 44例，占43.5%;HLA-DR3者41例，占40.6%;另有10例同时有DR4和DR3阳性，约占10%。上述T淋巴细胞对B细胞调控功能异常与HLA-Al, B8,DR3单体型亦有明显的连锁。采用能将 DNA分型的生物技术的研究结果表明，AIH与HLA-DR区域的特殊位点有关。例如，北欧白种人的AIH 1型患者中，HLA-DRB1 0301是主要的危险因子，其次是HLA DRB1 0401。在日本AIH患者中，W DRBI 0405, DQA1 0301,DQBI 0401的相关性最为显著。在阿根廷和墨西哥的AIH患者则分别与HLA-DRBI 相关。据 Strettell等报告，有 HLA-DRB1 0301, DRBI 0401, DRB3 0101, CW 0701等位基因者更具有对AIH的易感性。&&&
HLA抗原与AIH的临床亚型之间有一定关系。AIH 1型患者多为 HLA-DR3和HLA-DR4阳性，分别占50%和40%左右。AIH 2型患者中，以HLA B14和 HLA-DR3较多见，其中HLA-B14阳性率为25%左右，而对照组中只有4%左右。另外，上面已经提及，AIH患者伴有抑制性T淋巴细胞功能的缺陷。经研究发现，这种抑制性T淋巴细胞功能的缺陷与MHC基因位点也有连锁关系，即与 HLA-Al,B8,DR3单体型有明显的相关性。&&
AIH患者的HLA对其预后也有明显的影响。HLA-B8的患者，其AIH病情常常较重，而且容易复发;HLA-DR3的患者，治疗效果往往较差;HLA-DR4的患者，发病年龄较大，病情较轻，对免疫抑制剂的疗效较好，并且常常合并有其他自身免疫性疾病。
已知不少疾病的发病机制中均涉及病人的遗传素质。如上所述，AIH的发生也同样牵连到遗传的因素，病人的遗传因素使其对自身抗原容易产生免疫反应，最终导致肝脏损害。AIH患者的家族虽然自身抗体的检出率高于对照组，然而，此病患者的家族成员的AIH外显率并无明显增高，这表明AIH的发病过程中还存在其他促发因素，后者激活遗传因素的外显和表达。&&&
3.病毒感染&&&
曾有人认为病毒感染可能是促发AIH的病因，其依据是:01 AIH的肝组织损伤的病理改变与病毒性慢性活动性肝炎非常相似，往往不易区别。病毒性肝炎患者可以伴发自身免疫性肝炎，尤其是C型肝炎病毒感染后，病人血清中也常常出现多种自身抗体。②自身免疫性肝炎患者的淋巴细胞内常见有麻疹病毒基因。③有人报告有些亲肝病毒(如EB病毒、巨细胞病毒)感染可以诱发AIH。&&
不过，病毒感染与AIH发病之间的确切关系尚不清楚。并非每例AIH患者均存在病毒感染的证据。用多聚酶联反应技术分析，只能发现少数AIH患者有C型肝炎病毒感染的征象。因此，病毒感染是AIH病因的学说还有较多的争议。&&&
4.药物因素&&&
有些药物作为一种半抗原，进人人体后，与体内组织中的某种蛋白质结合而形成复合物，后者即可成为抗原，与自身组织产生相应的自身抗体而发生自身免疫反应，诱发组织的损伤。&&&
已知多种药物，如氟烷、替尼酸、二甲胺四环素、脐苯达嗓、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等可以诱发自身免疫性肝脏损害，其肝组织病理改变类似于慢性活动性肝炎。但是，这些药物诱发的肝损伤病人血清中常常不存在特异性自身抗体，而且许多AIH患者并无明确的药物接触史。所以，将药物视为AIH的病因，也仅是一种假设。
二、自身免疫性肝炎的亚型分类
根据血清中的自身抗体的不同，现在将AIH分为3种亚型。不过，这种分型方法的临床意义还有争议。&&&
1. AIH 1型&&&
AIH 1型的特点是血清中的自身抗体主要为:抗核抗体(ANA)和/或抗平滑肌抗体(SMA)，同时可能伴有抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)。此型在AIH中最为多见，约占全部AIH的 80%左右。此型患者中，女性占70%，发病年龄高峰为16-30岁，但是30岁以上的患者仍占50%左右。大约48%的此型患者常伴有其他与自身免疫有一定关系的疾病，如自身免疫性甲状腺炎、滑膜炎、溃疡性结肠炎等。AIH 1型起病常较缓慢，急性发病者很少见。大约有 25%的此型患者在确诊时已发展到肝硬化的阶段。&&&
2. AIH 2型&&&
AIH 2型的特点是血清中的自身抗体主要为:抗肝肾微粒体抗体(KLM-1, KLM-3 )和抗肝细胞溶质蛋白抗体(LC1)。此型比较少见。在西欧的AIH患者中，此型约占20 ，在美国AIH患者中，AIH 2型很少见，大约只占4%左右。亦以女性患者为主。常伴有糖尿病、白斑病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫瘫,溃疡性结肠炎等肝外病变。起病年龄较小，多见于 10岁左右的儿童。病情发展较快，暴发性肝炎比较多见，容易发展为肝硬化。&&&
3. AM 3型&&&
此型的特点是血清中的自身抗体主要为:抗可溶性肝细胞抗体(SLA)和抗肝胰抗体(LP)。目前认为抗 SLA抗体和抗 LP抗体可能是同一种自身抗体，称之为抗SLA/LP抗体。当抗SLA/LP抗体阳性时，常伴有ANA,SMA和抗线粒体抗体，但不伴有抗 LKM-1抗体。此型的患病率低于 AIH 2型，大约只有10%。患者亦以女性为主，约占90%左右。起病年龄常介于20-40岁之间。自身免疫性肝炎的三种亚型之间各有其特点，现归纳于表102一1。
在上述三种亚型中，AIH 1型和2型之间的区别比较显著，除了标记性抗体明显不同，互相很少重叠外，2型患者的发病年龄小，病情进展快，发展成肝硬化的机会大，对肾上腺皮质激素的治疗反应不如1型明显。然而，AIH 3型的争议较多，其主要原因是此型的临床表现、血清中检出的自身抗体谱以及对药物治疗的效果均与AIH 1型基本相同。因此不少学者认为没有必要列出AIH 3型。
三、与AIH相关的自身抗体&&&
自身免疫性疾病的特点是由于体内免疫反应异常而产生多种抗细胞内蛋白和核酸抗原的自身抗体。各种自身免疫性疾病有其特异的自身抗体谱，即所谓标记性抗体。AIH患者的血清中亦可以检测出多种自身抗体，这些抗体在对发病机制的推测、临床诊断、亚型的分类等方面均有重要的意义。&&&
1.抗核抗体 (anti-nuclear antibodies,ANA)&&&
ANA是指直接与细胞核内成分发生免疫反应的一组抗体。细胞核含有DNA, RNA、组蛋白、非组蛋白、磷脂以及多种酶，因此ANA是对这些蛋白质发生免疫反应后所产生的多种抗体的总称，近年来，有些学者将有些抗胞浆成分的抗体也列人抗核抗体的范畴之内。迄今，发现具有不同临床意义的抗核抗体已有二十多种。&&&
临床上常用间接免疫荧光法、以鼠肝或HEp-2细胞切片作底物来检测ANA。常见的ANA的荧光染色可以分为5种不同的型别:①均质型 核质染色均匀一致;②斑点型 核质染色呈斑点状;③周边型 荧光着色在核膜的周围;④核仁型 只有核仁染色;⑤着丝点型以HEp-2细胞为底物进行检测时，在着丝点处散在排列点状染色。其中以斑点型和均质型最为常见;分别约占38%和34 %。ANA荧光染色出现多型性的原因，是由于靶抗原的性质不同所致。
典型的AIH 1型患者具有ANA和/或抗平滑肌抗体阳性，而且抗体滴度较高，成人常常大于1:160，儿童大于1:80。在白种人患者中，单独出现 ANA阳性率为15%左右，同时出现ANA和抗平滑肌抗体的阳性率为49 。不过，ANA对AIH的特异性不高，它也常可以出现于其他自身免疫性肝病(原发性胆汁性肝硬化)和其他结缔组织病(如系统性红斑狼疮)。ANA的滴度高低往往与血中的7-球蛋白水平成正比。&&&
2.抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle anti-bodies, SMA )&&&
抗平滑肌抗体的靶抗原是平滑肌细胞支架的多种成分，如肌动蛋白(actin )、肌钙蛋白(troponin )、原肌球蛋白(tropomyosin )。大约有35%-70%的AIH 1型患者血清中可以测出高滴度的SMA，常同时伴有ANA阳性。文献报告中该抗体的阳性率不同，可能与作者所用的测定技术不同有关。ANA和SMA被认为是AIH 1型的标记性抗体，对临床诊断有较大的意义，如果患者 ANA和 SMA阳性，而且滴度较高，同时伴有肝功能试验异常，则对AIH 1型的诊断十分有利。与ANA一样，当免疫抑制剂治疗而病情缓解后，SMA滴度也常常随之降低，甚至消失。&&&
有人用提纯的或重组的肌动蛋白，或用多聚体F一肌动蛋白作为抗原，以ELISA方法检测自身免疫性肝病的血清，发现AIH 1型患者含有抗肌动蛋白抗体，而且其特异性很高，只是敏感性较低。
肌动蛋白也存在于肝细胞膜和细胞支架内，所以，当肝脏损害时，SMA也可阳性。大约70%的原发性胆汁性肝硬化、少数A或B型病毒性肝炎、以及少数传染性单核细胞增多症病人亦可以出现低滴度的SMA。此外，其他风湿病患者也可出现SMA阳性，不过，滴度较低，超过 1:80者非常少见。&&&
3.抗肝肾微粒体抗体(anti-liver and kid-ney microsome antibodies,LKM抗体》
LKM抗体具有多型性特点。1973年，Rizzetto等报告用鼠肝和鼠肾作底物、以间接免疫荧光法检测时，发现肝细胞内和肾近端曲管内有荧光反应。他们称此抗体为 KLM-1抗体，并指出它是AIH 2型的标记抗体。年间，证实细胞色素P450 2D6 (CYP2D6 )是KLM-1抗体的靶抗原。CYP2D6是多种药物在肝内代谢时所必须的酶，大约有10%的白种人缺少这种酶，因此这些人对有些药物呈现慢代谢型。所有LKM-1抗体阳性的人，均属药物代谢速度正常者。这表明产生LKM-1抗体的前提是体内的CYP2D6活性应该正常。这一自身抗体能够识别CYP2D6蛋白的263和270之间部位的抗原决定簇。在体外实验中显示，此抗体能够抑制CYP2D6的生物活性和能够激活肝内T细胞浸润。95%一100%的AIH 2型患者呈LKM-1抗体阳性。
另有一种与靶抗原 CYP2C9起反应的LKM，称之为LKM-2抗体，可出现于有替尼酸诱发的药物性肝炎患者。还有一种LKM-3抗体，其靶抗原为内质网中的尿昔-5’一葡萄糖昔酞转移酶。有人报告6%一10%的慢性D型肝炎病人中可以检出这一自身抗体。亦可出现于LKM-1和ANA阴性的AIH患者。
以间接免疫荧光法检测KLM-1抗体时须避免与抗线粒体抗体相混淆，后者的荧光一般显示在肾远端曲管，有时易误认为KLM抗体，有人报告错误率可高达27 ，误辨率的高低取决于检验者的经验。另外，CYP2D6与C型肝炎病毒和单纯疤疹工型病毒有相同的抗原性，因此，C型病毒性肝炎和单纯疙疹患者亦可能出现KLM抗体。
关于LKM-1在肝细胞损伤中的作用还不甚明了。有人认为此抗体可能与肝细胞表面直接结合而诱发肝细胞的损害。Lohr等观察了T细胞对 CYP2D6的反应。他们从 LKM-1阳性患者的肝活检组织中克隆出189株T细胞，发现85%的T细胞株是 CD4+CD8-，而且当与含有重组的纯CYP2D6孵育时，发现有5株CD4+CD8-T细胞出现增殖，而且这种增殖反应依赖于含有自身抗原呈递细胞和HLA II型分子。这表明AIH 2型患者肝内浸润的T细胞中，部分是对CYP2D6特异的Th细胞。&&&
4.抗肝细胞溶质蛋白1抗体(antibodies toliver cytosolic protein type 1, LC-1抗体)&&&
肝溶质蛋白存在于肝细胞胞浆内，其分子量约为240 --- 290kD。在间接免疫荧光法检测时，此抗体只显示于门脉周围的肝细胞胞浆中，表明不是所有肝细胞均含有这种靶抗原。近年来，已知这种靶抗原分子是亚胺甲基转移酶环脱氨酶(forminotransferase cyclodeaminase)。
LC-1抗体被认为是AIH 2型的另一种标记性自身抗体。在LKM-1抗体阳性的AIH 2型患者中，LC-1抗体的阳性率约为50 。在LC-1抗体阳性的病人中，70%左右的患者可以检出LKM-1抗体，显示 LC-1和 LKM-1抗体之间有密切的关系。LG1抗体多出现在年轻病人，患者的血清转氨酶水平往往较高。此抗体的滴度与病情的活动性有一定的关系，经免疫抑制剂治疗使病情缓解后，此抗体滴度可以明显下降，甚至消失。丙型肝炎病毒感染与LKM-1抗体有一定关系，但与LC-1抗体无关，因此对诊断AIH而言，抗LC-1抗体的特异性优于LKM-1抗体。&&&
5.抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophilcytoplasmic antibodies, ANCA )&&&
ANCA是一组对中性粒细胞和单核细胞胞浆成分所产生的自身抗体。以乙醇固定的中性粒细胞为底物，用间接免疫荧光法检测时，可显示出2种不同的图型。一种是荧光反应出现在底物的胞浆内，另一种出现在核的周围，前者称之为cANCA，后者称之为pANCA. cANCA的靶抗原主要为蛋白酶3, pANCA的靶抗原主要是髓过氧化物酶、弹力酶、乳铁蛋白等。从AIH-1型患者中检测的pANCA的靶抗原主要为组织蛋白酶G，少数是乳铁蛋白。&&&
除AIH外，在韦格纳肉芽肿、原发性硬化性胆管炎、系统性血管炎、溃疡性结肠炎等患者的血清中也可以检出ANCA，所以，这一自身抗体对AIH并不特异。文献报告，未经分型的AIH患者中，pANCA的检出率高低不一，这可能随AIH亚型的不同而异。有人认为pANCA主要见于AIH-1型患者，如Targan报告92的AIH-1患者血清中有高滴度的pANCA。另一些学者报告AIH-1型患者中，pANCA阳性率介于40%-75%之间，而AIH-2患者则均为阴性。Orth检测28例AIH-3型患者，其pAN-CA检出率为36%。虽然在AIH患者可以伴有高滴度的pANCA，但后者与病人的血清转氨酶和7-球蛋白水平并不平行。有人认为ANCA阳性的AIH患者，其病情往往较重。&&&
6.抗肝胰自身抗体(autoantibodies to liv-er-pancreas, LP)和抗可溶性肝细胞抗体《anti-soluble liver antigen antibodies, SLA)&&&
在肝胰组织匀浆上清液中，可以检测出抗肝胰抗体的靶抗原，所以这种抗原是一种可溶性蛋白，其分子量为52 kD或48 kD。有人分析111份LP抗体阳性的血清标本，发现其中86份的靶抗原分子量为52 kD, 33份为48 kD,另外2份兼有52 kD和48 kD。&&&
有些AIH患者血清中，可含有 SLA抗体。随后发现SLA抗体与LP抗体相同的靶抗原起反应，两者可能是同一种抗体，因此现在常合并称之为抗SLA/LP抗体。抗SLA/LP抗体被认为是AIH-3型的标记抗体。用 ELISA法检测是，大约75%的抗SLA/LP抗体阳性的病人中，同时伴有 SMA和AMA抗体，但不伴有ANA和LKM-1抗体。
四、临床表现&&&
自身免疫性肝炎的临床表现与病毒性肝炎比较相似，缺少特异的症状和体征。不过，此病具有以下一些特点。&&&
1.起病和病程&&&
AIH常呈慢性迁延性病程。多数患者起病比较缓慢，随着病情的进展，晚期可出现肝硬化和门脉高压症。起病时多无特异性症状，易误诊为其他疾病，等到出现持续性黄疽，并经肝功能和血精自身抗体的检测后，才诊断本病。部分患者亦可急性起病，大约有25%左右的病人发病时类似急性病毒性肝炎。&&&
2.性别和年龄&&&
AIH多见于女性，男女之比为1:4-6。此病多见于青少年，大约50%的患者年龄介于10-20岁之间。部分病人则发病于绝经期妇女。&&&
3.主要症状和体征&&&
AIH患者症状与慢性肝炎相似，常见的症状有乏力、食欲减退、恶心、厌油腻食物、腹胀等。有时可有低热、上腹或肝区疼痛。女性患者月经不调或闭经者比较常见。&&&
黄疽比较常见，多为轻度或中度，深度黄疽比较少见。大约有20%的患者可以没有黄疽。可伴有肝脾大、蜘蛛痣和肝掌。在进展到肝硬化时，还可出现腹水和下肢浮肿。&&
4.肝外表现&&&
AIH患者常伴有肝外的临床表现，这是与病毒性慢性肝炎的不同之处。AIH患者的肝外表现有以下几方面:①关节疼痛:受累关节多为对称性、游走性，可反复发作，但无关节畸形。②皮损:可有皮疹、皮下出血点或淤斑，亦可出现毛细血管炎。③血液学改变:常有轻度贫血，亦可有白细胞和血小板减少，其原因可能与脾功能亢进或产生抗白细胞和血小板的自身抗体有关。有些患者可能出现Coombs试验阳性的溶血性贫血，但并不多见。少数患者还可伴有嗜酸性粒细胞增多。④胸部病变:可出现胸膜炎、肺不张、肺间质纤维化或纤维性肺泡炎。亦出现肺动静脉痰或肺动脉高压。⑤肾脏病变:可出现肾小球肾炎和肾小管酸中毒。肾活检组织学检查时，除了显示有轻度肾小球肾炎外，在肾小球内还可见有免疫球蛋白复合物沉积，复合物中含有核糖核蛋白和IgG.⑥内分泌失调:患者可有类似Cushing病体征，如皮肤紫纹、满月脸、座疮、多毛等。亦可出现桥本甲状腺炎、粘液性水肿或甲状腺功能亢进。还可伴有糖尿病。男性病人可以出现乳房增大。女性患者则常有月经不调。O7 AIH患者伴有风湿病者并不少见，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。⑧部分病人可有溃疡性结肠炎。&&&
5.实验室检查&&&
AIH的实验室检查项目主要包括两方面:①肝功能试验:血清胆红素常轻度或中等度增高，血清转氨酶和Y一谷氨酞转肤酶往往升高。Y一球蛋白明显增高，这是AIH的特点之一。②免疫血清学检查:AIH患者的血清中可以测出多种自身抗体，这是本病的特征性的临床表现，也是诊断的主要依据。有关与AIH相关的自身抗体前面已经阐述，这里不再重复。
五、AIH的诊断标准&&&
AIH缺乏特异性的临床表现。除了自身抗体外，肝功能试验和其他实验室检查项目也并不特异，即使肝活检病理检查亦与病毒性慢性活动性肝炎非常相似。所以，AIH的诊断依赖于各种临床征象、包括肝功能试验和自身抗体在内的各种实验室检查，必要时加以肝活检病理检查等多种指标，在多方面综合分析的基础上，并排除病毒性肝炎或其他病因所致的肝病，才能作出确切的诊断。&&&
1992年，在英国Brighton召开的国际肝病研究协会年会上，制定了AIH的诊断标准和诊断评分标准，分别列于表102一2和表102一3.概括起来，AIH的临床特征及其诊断要点是:①多见于女性。②多数患者的起病比较隐袭缓慢。③血清7一球蛋白水平显著增高，以IgG为主。④血清转氨酶轻度或中等度增高。⑤血清中可检测出滴度较高的ANA, SMA, LKM,SLP/LP等自身抗体。⑥病毒性肝炎的标记物均为阴性。⑦肝组织病理检查显示慢活肝的组织学改变，如汇管区碎屑样坏死或小叶中央区与汇管区之间的桥样坏死，伴有明显的淋巴细胞和浆细胞浸润。无胆管损伤。⑧排除其他原因导致的肝病，如病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物对肝脏的损害、肝豆状核变性(Wilson病)、酒精性肝病、其他自身免疫性疾病等。⑨无酗酒，新近没有用过肝毒性药物。⑩对肾上腺皮质激素或免疫抑制药物治疗有效。
1992年Brighton国际肝病会议上制定的AIH诊断标准经大家在临床实践中应用后，普遍认为内容比较完善，有实用价值。1999年，国际自身免疫性肝炎组将1992年制定的AIH诊断标准和诊断评分作了评估和修改。他们对将近1000例患者的临床资料进行了分析，显示Brighton诊断评分标准的准确性为89.8%,敏感性为98.0%。与以往的认识相同，AIH患者的临床表现、血清生化检验和肝病理组织学检查结果均缺乏特异性。70%一80%的AIH患者伴有滴度高于1:40以上的ANA或SMA、或兼有两种自身抗体，3%-4%的患者(主要是年轻女性)伴有抗 LKM-1自身抗体，这三种自身抗体阴性者约占20%.&&&
近年来的文献资料显示，pANCA虽常见于原发性胆汁性肝硬化的患者，然而在AIH病人中的阳性率可高达90 。对于ANA, SMA和抗LKM-1自身抗体阴性的病人诊断为AIH的难度较大，其诊断依据主要是肝生化检验、以IgG为主的7一球蛋白明显增高、肝病理组织学的典型改变、患者或其亲属伴有其他自身免疫J性疾病以及相关的HLA型、仔细排除其他原因所致的肝病、检测其他相关的自身抗体，如抗ASGP-R, SLA, LCl , LP , pANCA等抗体。
虽然AIH没有特异性的肝病理组织学改变，但是肝穿刺活检仍是一项重要的检查。另外，肝病理组织学检查亦有助于确定病程是否发展到肝硬化的阶段。
患者对肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂的治疗反应有助于AIH的诊断。但是，对免疫抑制剂治疗无明显效果的患者，不应轻易除外AIH的诊断。
六、鉴别诊断&&
AIH应与下列其他原因引起的慢性肝病相鉴别。&
首先，应与慢性病毒性肝炎，尤其是B型和C型肝炎区别开来。检测各种肝炎病毒指标是重要的鉴别依据。文献报告有些AIH患者同时合并有病毒性肝炎，但是非常少见。C型肝炎患者伴有自身抗体时，抗体滴度往往较低。病毒性肝炎对免疫抑制剂治疗常无明显效果。&&& AIH常与其他自身免疫性疾病合并存在，有些自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎也可以出现ANA, SMA等自身抗体，所以应该注意鉴别。这些自身免疫性疾病各有其不同的临床表现，仔细的分析不难与AIH鉴别。有些患者可能同时具有AIH和另一种自身免疫性疾病的临床表现，这须考虑两病同时存在，即所谓重叠综合征。
有些代谢异常性疾病如肝豆状核变性、血色病(hemochromatosis)伴有明显的肝组织损伤。通过它们不同的临床表现一些特殊的实验室检查，鉴别诊断不是十分困难，例如，肝豆状核变性患者伴有神经系统症状和体征，眼角膜边缘有Kayser-Fleischer环，血清铜和铜兰蛋白降低，尿铜排出量增多。血色病患者常有肝硬化、糖尿病，血清铁的含量增高。
酒精性肝病和药物性肝病可以通过仔细的病史询问、血清自身抗体的检查，可以与AIH相鉴别。&&&
上述积分在治疗前大于巧 或治疗后大于17分者可以确诊为AIH。治疗前介于10一15或治疗后介于12-17分者可能是AIH。
如果对AIH的病情没有加以及时的控制，则预后较差，严重时可以危及病人的生命。通过及时和有效的治疗对于改善患者的预后十分重要，可以减轻症状、改善肝功能和延长病人的生命。治疗的基本目的是迅速缓解病情和使患者处于持续的缓解期。目前治疗AIH的措施中除了生活调理外，药物方面主要是肾上腺皮质激素和免疫抑制剂。同其他自身免疫性疾病一样，迄今，AIH还没有可以根治的特效疗法。不论肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂只能缓解病情，停药后或在治疗过程中，病情可能复发。有部分患者对目前常用的药物不能发生明显的效果，这主要因为AIH的病因和发病机制仍不完全明了，因此尚不能从产生疾病的根本原因上来加以阻断和清除。&&&
1.一般治疗&&&
适当限制体力活动和休息。忌酒。吃低脂、高蛋白和含维生素丰富的膳食。避免使用对肝脏有损害的药物。&&&
2.肾上腺皮质激素&&&
常用的制剂是泼尼松或泼尼松龙，主要用与病情较重的患者。肾上腺皮质激素对AIH有良好的疗效，用药后，临床症状常可明显减轻，肝功能好转，远期预后得到显著改善。例如，Cook等于1971年总结报告22例AIH患者经肾上腺皮质激素治疗后，只有3例死亡，死亡率为13.606，而27例对照组患者中，死亡者15例，死亡率高达 55.60，两组有非常显著的差别。&&&
多数病人经肾上腺皮质激素治疗后，除了临床症状减轻、肝功能化验指标好转外，肝脏的病理组织学也会有不同程度的改善，不过，多数学者追随观察的结果显示，最终发展为肝硬化的几率并无明显降低。
肾上腺皮质激素的常用剂量为每天口服泼尼松或泼尼松龙40一60rng，疗程宜长，待临床症状和肝功能生化指标改善，病情获得缓解后，剂量可以减少，但减量必须要慢，过早减量或停药，病情容易再次加重和复发。初始剂量的大小、什么时候开始减量、以及维持疗程的长短须视病情的轻重而定，一般需服用1年或更长时间。何时可以停药是一个比较困难的问题，多数学者主张以小剂量、长时期维持为宜。最好能有治疗前、后肝活检病理组织学的比较结果，肝组织学证实病情缓解后开始逐渐缓慢地减小剂量。停药后必须定期随诊，观察肝功能化验的变化。AIH的复发率较高，一旦出现复发的征象时，可以再次使用肾上腺皮质激素。多次复发者容易进展为肝硬化或肝功能衰竭，预后更差。
如果单用肾上腺皮质激素治疗不能使病情缓解，则可以考虑与硫哇嚷吟等免疫抑制剂联合治疗。
病人最好选用泼尼松龙，因为口服泼尼松后，需在肝内转化为泼尼松龙后才能发挥治疗作用，当肝功能受损的病人，这种转化作用可能存在障碍。
肾上腺皮质激素的副作用有满月脸、座疮、多毛、骨质疏松、体重增加、血压增高、诱发糖尿病、容易继发感染等。
近年来，有一种新的肾上腺皮质激素制剂问世，名为布地奈德(Budesonide)，这是一种合成的肾上腺皮质激素，它不含卤素，具有极高的肝脏首过代谢效应，所以，其副作用明显小于通常采用的肾上腺皮质激素。此药最初应用于支气管哮喘的治疗，Danielson等于1994年报道，13例AIH患者每天口服布地奈德6一8mg，疗程超过9个月后血清转氨酶下降至正常水平，没有明显的不良反应。Manns等报告，布地奈德治疗AIH也有疗效，但是对已有肝硬化和门腔静脉吻合术后的病人其疗效并不优于泼尼松龙。布地奈德的优点是在长期治疗中的副作用小于通常所用的肾上腺皮质激素。目前，我国市场上只有用于治疗支气管哮喘的喷雾剂，尚无口服制剂供应。
3.他克莫司&&&
他克莫司(tacrolimus)，又名普乐可复(pro-graf)或FK-506，是一种从土壤链霉菌中提取出的属于大环内酷抗生素，其药理作用机制是可以抑制T细胞的活化以及 T辅助细胞依赖型B细胞的增生，也抑制IL-2, IL-3和y-干扰素等淋巴因子的生成和LH-2R的表达。在体外和体内的实验研究结果表明，此药具有显著的免疫抑制作用。
有人报告口服他克莫司3mg，每日2次，疗程1年，临床症状和肝功能均有改善。不过，此药治疗AIH方面尚缺少大规模的临床验证，其应用前景还不能作出确切的评价。
4.硫哇嗦岭&&&
硫哩嚓吟(azathioprine)，又名依木兰(Imu-ran)，是一种膘吟类衍生物，在体内分解为6-琉基嘿吟，后者对嗦吟能起拮抗作用。免疫活性细胞在抗原刺激后的增殖期时需要嗓吟类物质，如果镖吟受到抑制时，则能抑制DNA的合成而影响淋巴细胞的增殖，从而阻碍了对抗原敏感的淋巴细胞转化为免疫母细胞。因此，硫哇喋吟可以发挥免疫抑制的药理效应。&&&
单用硫哩喋吟治疗AIH的疗效较差，通常在肾上腺皮质激素治疗中因疗效不理想、肾上腺皮质激素的不良反应较大或经肾上腺皮质激素治疗后.病情已趋缓解，外加硫哇漂吟联合治疗。常用剂量为每日泼尼松龙30.40mg和硫哇嗦吟75一100mg。
硫哩Offil吟的副作用主要是抑制骨髓的增生，大剂量和长疗程应用时必须重视，应该观察血相的变化。此外，也可以出现粘膜溃疡、恶心、食欲减退、脱发等副作用。&&&
5.环抱素A&&&
20世纪中，Sandos药厂从两种土壤里的真菌中提取出多种环化多肤，称之为环抱素A,C,G等。1972年，Borel首先发现对细胞免疫和体液免疫功能都有抑制作用。不久就作为免疫抑制剂应用于器官移植和治疗多种自身免疫性疾病。
环抱素A (cyclosporine A)是一种由11个氨基酸组成的环化多肤，有显著的免疫抑制作用，主要作用于免疫反应的诱导期。此药进人细胞后，与胞浆内的亲环抱素蛋白(cy-clophillin )结合形成复合物，后者可作用于细胞内的一种含丝氨酸一苏氨酸异构体的磷醋酶一钙调磷酸素(calcineurin )。环抱素A通过对磷醋酶一钙调磷酸素，可以抑制IL-2, IL-3, IL-4,TNF-+, IFN-7等细胞因子的产生和释放，也可抑制IL-2R的表达，从而影响T细胞在抗原刺激下的分化、增殖和细胞介导的免疫反应。
在AIH的治疗中，环抱素A的常用剂量为口服 2 - 4mg/(kg. d )，一般成人患者口服200mg/d。有人报告，应用环抱素A治疗AIH有较好的效果，临床症状和肝病理组织学均可明显改善。从现有的文献报道来看，环抱素 A主要应用于儿童AIH患者，以避免因长期服用肾上腺皮质激素而影响患儿的发育。&&&
环抱素A的副作用主要包括对肾脏的损害、胃肠道反应、血压增高、肝脏损害、风疹等，其中肾脏受损是环抱素A的最突出的不良反应。由于应用于自身免疫性疾病的环抱素 A剂量远比用于器官移植前后的剂量要小，因此，出现不良反应的程度较轻。从已报道的临床资料显示，AIH患者在接受环抱素A治疗时的耐受性较好，很少因不良反应而须终止治疗者。&&&&&&
6.熊去氧胆酸&&&
熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)亲水性的胆汁酸，可从肝细胞置换疏水的胆汁酸，促进胆汁分泌和减少胆汁酸在回肠内的再吸收，并可改变 HLA-1类抗原在肝细胞表面的表达和抑制免疫球蛋白的产生。胆汁淤滞明显的AIH患者可以试用。不过，疗效并不非常肯定。有人认为可以每天口服此药600mg可以减轻黄疽和降低血清转氨酶水平。但也有人观察并无明显疗效。&&&
7.肝移植&&&
经药物治疗无效、病程进人晚期的患者，可以考虑肝移植治疗。欧洲的文献报告，有4%的AIH患者接受肝移植治疗，他们5年生存率为92 %, AIH的复发率介于11%一35%之间。肝移植手术后，AIH仍会复发，所以必须继续应用免疫抑制剂治疗，以降低AIH的复发率。自身抗体持续阳性与AIH复发无明确的关系。
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