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谢金龙大夫通知通知:复发性流产的评估与治疗
03-31 09:10
来源：丁香园 ? 作者：anidarling
复发性流产多指 20 孕周前连续发生 3 次或 3 次以上的自然流产，排除异位妊娠、葡萄胎和其他生化妊娠。
为了确定复发性流产的评估是否恰当，美国生殖医学会（ASRM）表示，妊娠应定义为超声和组织病理学检查支持的临床意义上的妊娠，随着妊娠早期和中期流产的发生，临床评估应当提前。
复发性流产可以考虑为两种情况：首次复发性流产和再次复发性流产。首次复发性流产指的是从未生育的多次流产患者，再次复发性流产是指已经生育的多次流产患者。
临床上认为，流产在所有妊娠中的发生率约为 15%-25%。如果潜伏期的流产也包含在内，比例大约在 57%。据评估，连续经历两次流产的女性不足 5%，只有 1% 的女性会经历 3 次或者更多次。流产的发生率随着妊娠女性年龄的增加而增加，例如小于 35 岁的女性头 3 个月自发流产的几率只有 9%-12%，一旦上升到 40 岁或者超过 40 岁，流产的几率增加到 50%。
复发性流产的影响因素包括遗传、年龄、抗磷脂抗体综合征、子宫异常、血栓形成倾向、激素和代谢障碍、感染、自体免疫、精液分析参数和生活方式等。通过一项全面的评估，复发性流产的患者中能够识别的病因仅占 50%。这篇文章主要讲述了与复发性流产相关的几大病因和基本治疗策略。
⑴解剖学因素
先天性和获得性子宫异常在复发性流产的患者中占 10%-15%，而在所有的育龄期女性中只占 7%。在对复发性流产患者的评估中，子宫的评估是非常重要的部分，包含子宫输卵管造影（HSG)、声波记录下生理盐水灌注 (SIS)、三维超声、诊断性质的宫腔镜检查、或者核磁共振成像 (MRI)。
先天性的子宫异常与妊娠中期的流产和其他产科并发症息息相关，例如早产、胎先露异常、高剖腹产率。尽管子宫异常在妊娠头三个月流产中的作用饱受争议，但是复发性流产评估中对宫腔的评估还是被普遍接受的。苗勒管发育异常包括单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔和弧形子宫等。回顾几项研究发现，一般育龄女性中先天性子宫异常占 4.3%，在复发性流产患者中所占的比例是 12.6%。
临床上，获得性子宫异常在复发性流产中的情况也是存在争论的，例如宫腔粘连、息肉、妊娠产物滞留、子宫肌瘤等。由于位置的因素、子宫内膜的易感性下降或退化等导致细胞因子产物的增加，黏膜下子宫肌瘤可能会阻碍受精卵着床。由于胚胎发育需要足够的空间和子宫内膜支持，宫腔粘连可能会增加流产的几率。
子宫内膜息肉如何影响着床在生理学上很难解释。一些非随机对照试验提示，手术摘除息肉降低了以后流产的发生率，然而，普遍共识是宫腔镜手术后应当考虑它自身对以后生育、流产和妊娠结局的潜在影响。
对子宫评估可以选择子宫输卵管造影、声波记录下生理盐水灌注、三维超声、诊断性宫腔镜检查和核磁共振成像等。根据医院的设备条件和患者个人条件来选择不同的检查。诊断性宫腔镜检查是宫腔检查的金标准，但是相比于子宫输卵管造影和声波记录下生理盐水灌注，宫腔镜检查为侵入性检查。声波记录下生理盐水灌注对多数患者来说是可以接受的，大多数医院也可以提供，它可以看到卵巢和子宫内壁的病变，而且没有辐射干扰。
如果复发性流产患者 HSG、SIS 和宫腔镜检查结果都是正常的话，那么对子宫的检查可以到此为止了。
但是，如果怀疑是先天性子宫异常，那么其他的影像学检查还是必要的。三维超声和 MRI 可以通过更全面的视角区分一些解剖异常，尤其是纵隔子宫和双角子宫。假如检查子宫异常的话，必须要考虑评估肾功能系统，因为一直以来肾脏异常和子宫异常通常是联系在一起的。
⑵抗磷脂抗体综合征（APS）
APS 和复发性流产有关。最普遍的检查是检测狼疮抗凝因子、抗心磷脂抗体及β2 糖蛋白 1 抗体。
实验室标准：①血浆中狼疮抗凝因子阳性；②血清或血浆中抗心磷脂抗体（IgG 或 IgM）中度以上水平；③β2 糖蛋白 1 抗体阳性。以上 3 项化验间隔 6 周至少重复 2 次。这些抗体对滋养层的发育有害，包括抑制绒毛细胞滋养层的分化，入侵蜕膜细胞滋养层，引发合体滋养细胞凋亡，启动孕妇合体滋养层细胞表面的炎症路径等。
抗磷脂抗体的识别与复发性流产患者随后的治疗存在争议。抗磷脂抗体在不同的患者中是多种多样的，因此结果也在变化。除了狼疮抗凝因子、抗心磷脂抗体、β2 糖蛋白 1 抗体和抗磷脂酰丝氨酸抗体之外，临床上对抗磷脂抗体检测试验都不够标准，常规的筛选也不能保证其准确性。
国际共识声明对几种临床事件提出建议，认为以下情况应该测试抗磷脂抗体。包括：
①1 次或多次确诊的血栓，包括静脉、动脉和小的血管的血栓；
②妊娠并发症包括：
1 次或以上 10 孕周后不能解释的流产，超声检查或直接检查胎儿形态学正常；
1 次或 1 次以上的 34 孕周内形态学正常的胎儿早产，由于子痫、重度子痫前期或胎盘功能不全所致；
3 次或 3 次以上 10 孕周内不能解释的连续自发性流产，孕妇解剖学异常和激素水平异常除外，父母染色体异常因素也除外。
APS 的治疗：妊娠测试阳性，早期开始使用低剂量的阿司匹林（通常 81 mg/d 口服）和肝素（通常 5000 单位每 2 天皮下注射）。大量证据表明联合用药婴儿出生率 为 74.3%，相比于阿司匹林单独用药，婴儿出生率只有 42.9%。强的松没有改善妊娠结局，反而和妊娠期高血压和妊娠期糖尿病的增加有关。
多项大量随机试验检测肝素和或阿司匹林治疗复发性流产患者并没有严格符合标准，研究结果提示临床结局没有差异。因此，治疗 APS 时，肝素和阿司匹林的使用应当只限于提供给满足临床和实验室双重标准的女性。
⑶甲状腺功能
甲状腺功能紊乱与产科并发症相关。孕妇甲状腺功能明显低下（TSH 上升且 T4 下降）且未经治疗与众多产科并发症有关，包括流产、早产、低出生体重儿和妊娠期高血压等。亚临床甲减（血清 TSH 上升但游离 T4 水平正常）和早产有关，增加分娩难度和入住重症监护病房的几率。
一些研究发现，有自体免疫疾病但甲状腺机能正常的患者（甲状腺抗体阳性，TSH 和 T4 都在正常水平）发生流产和复发性流产的几率更大。孕妇的甲状腺功能亢进的不充分治疗与早产、宫内生长受限、子痫 前期、充血性心力衰竭和胎儿死亡有关，但和特异性的复发性流产无关。
妊娠前并不建议对健康女性甲状腺功能不全进行普遍筛查。然而那些有甲状腺功能不全高危险因素的患者可以考虑对此进行检查，包括有流产史的女性。复发性流产患者的检查包括 TSH 和甲状腺过氧化物酶抗体。一项前瞻性随机研究发现，妊娠头三个月 TSH 水平超过 2.5 mIU/mL，甲状腺过氧化物酶抗体阴性的女性妊娠并发症发生率更高。
内分泌协会 2012 实践指南就“妊娠期和产后期甲状腺功能不全的管理”取得共识，具体建议如下：
①不管是妊娠前还是新发妊娠，当存在甲状腺功能不全危险因素时都应该检查；
②如果产前诊断 TSH 水平超过 2.5 mIU/mL，必须重复检查并确认；
③给予 T4 替代物治疗使孕前 TSH 水平小于 2.5 mIU/mL；
④如果 TSH 在 2.0-10.0 mIU/mL 之间，推荐 T4 开始剂量在 50mcg/d 或者更多；
⑤不推荐使用 T3 替代物；
⑥每 4-6 周监测 TSH 水平，根据具体情况调整剂量；
⑦如果患者孕前服用左旋甲状腺素，那么替代物剂量增加 30%；
⑧多数患者产后恢复到孕前 T4 替代物的剂量。
⑷其他情况
较难控制的糖尿病与流产有关。高水平的糖化血红蛋白（尤其是超过 8%）使流产和先天畸形的危险增加。较难控制的糖尿病患者危险增加的因素包括高糖血症、孕妇血管疾病、可能的免疫因素。控制较好的糖尿病与流产增加无关。
泌乳素水平的上升（高泌乳素血症）与流产的增加有关。泌乳素可以改变下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴，干扰卵泡形成和卵母细胞成熟，影响黄体期着床。一项随机研究使用多巴胺激动剂（溴隐亭）来纠正复发性流产患者孕前泌乳素水平，改善妊娠结局，实验组婴儿出生率 85.7%（对照组 52.4%）。
黄体期孕酮是受精卵着床和早期妊娠发育的必要条件。卵巢孕酮不足可能影响妊娠的早期成功率。黄体期缩短和既往流产有关。但是组织学检查和生化检查诊断不可靠，也不推荐常规黄体期内膜活检。
血清孕酮浓度不能反映子宫内膜组织的孕酮水平，也不能预测妊娠结局。和外源性孕酮有关的孕酮补充物没有降低散发流产的危险。然而在 3 次或 3 次以上连续流产的患者中，经验上给予孕酮治疗是有所帮助的。孕酮补充物多种多样，但一般而言，肌肉注射和阴道填塞是最常见的方式。口服孕酮对增加子宫孕酮水平无效。推荐在不同时期给予不同孕酮补充物。一般来说，在排卵后的黄体期，妊娠测试阳性后开始使用孕酮。
⑸遗传性血栓形成倾向
胎盘上螺旋动脉血栓可能影响血液灌注，导致后期胎儿流产、宫内生长受限、胎盘早剥、子痫前期等。遗传性血栓形成倾向包含如 factor V Leiden 基因突变和亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因表达异常，蛋白 S、蛋白 C 和抗凝血酶缺乏可能导致血栓倾向影响胎盘的发育和功能，增加后期流产的几率，和头三个月复发流产无关。当前并不推荐复发性流产患者进行常规检查遗传性血栓形成检查。
阴道和宫颈分泌物的培养中经常发现一些病原体，与散发流产有关。其中包括人支原体、解脲支原体、风疹病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒和其他病毒等。目前尚未证明具体的病原体会导致复发性流产，不推荐对复发性流产患者常规行感染抗原检查。不支持对无症状的复发性流产患者经验性使用抗生素。
⑺男性因素
部分研究发现复发性流产中可能存在一些精子形态学异常。研究显示非整倍体精子和 DNA 断裂和复发性流产有关，但并非决定性的强相关关系。一项简单的随机对照实验提示男性伴侣曲张精索静脉切除术后，可以改善复发性流产患者随后的婴儿出生率。对复发性流产夫妻不推荐进行常规精液测试。
⑻同种免疫因素
研究调查复发性流产与人类白细胞抗原类型，胚胎毒性因素，HLA-G 的多态性，蜕膜细胞因子谱和天然杀伤细胞（NK 细胞）有关。针对这些因素进行免疫调节治疗，尚未证明有效。
⑼环境和精神心理因素
环境暴露与散发流产有关，比如烟草、咖啡、酒精等。因此，考虑怀孕的夫妻尽量减少与之接触的频率，尤其是有流产史的女性。尽管暴露在吸烟的环境下并未明确与复发性流产的相关关系，但其的确不利于滋养层细胞的功能，增加散发流产和其他产科并发症的风险。
其他暴露因素包括酒精（3-5 次 / 周）、可卡因 、咖啡（3 杯 / 天）等。已经证实这些因素可增加流产风险。肥胖和产科并发症有关，包括流产。肥胖是一项重要的危险因素，因为与正常体重的女性相比，它不仅和整倍体流产有关，而且在复发性流产患者中存在更高的复发风险。
情绪稳定对治疗复发性流产格外有帮助，患者对治疗心理需求的意识十分重要。流产后的悲痛和失落感可能会影响下次妊娠的成功率。
⑽基因异常
夫妻染色体组型辨识出染色体重排，流产的风险较大。因夫妻染色体平衡易位发生复发性流产的概率是 3%-4%。最常见的异位是染色体相互易位和罗伯逊易位，2 条染色体发生断裂后，交换无着丝粒片段称为相互易位。罗伯逊易位是相互易位的一种特殊形式，是指 2 条近端着丝粒染色体在着丝粒或其附近断裂后融合成为 1 条染色体，其可分为非同源染色体易位和同源染色体易位。
相互易位若仅有位置改变，而无可见的染色体片段增减，称为平衡易位。因平衡易位携带者有一套完整的遗传物质，故其表型正常，但生殖细胞在减数分裂过程中由于同源染色体的特殊配对及分离，形成正常配子和带有相互易位染色体的配子，染色体部分重复或缺失，即遗传物质不平衡，进而可造成早期流产、宫内死胎或生育染色体异常后代。
⑴先兆流产的治疗
闭经＜40 天，子宫大小符合孕周的先兆流产，可先保胎，卧床、禁止性生活，使用镇静、止血和安定药物。
对黄体功能不全者，应根据血孕酮及血 β-HCG 指标调整黄体酮用量，开始为 20-40 mg，肌注，1 次 / 日，HCG 为
U，肌注，隔日 1 次。治疗期间观察阴道出血量，对孕酮和 β-HCG 进行监测，B 超检查胚胎情况。
低分子肝素（LMWH）单独用药或联合阿司匹林是目前治疗血栓前状态的主要方法。低分子肝素 5000 IU，2 次 / 日，诊断妊娠即可用药，待凝血纤溶指标恢复正常即可停药。阿司匹林 50 mg，治疗维持整个孕期。
⑵子宫内膜异形态学异常的治疗
孕前使用促排卵药物，排卵后加以孕激素。早孕时，应用孕激素和 HCG ，一般应用 10-12 周、纵隔、内膜息肉、纤维化、粘连等，采用宫腔镜加以切除分离。
⑶宫颈机能不全的治疗
妊娠前使用宫颈内口松弛矫正术、预防性环扎术或腹腔镜下行环扎术。
妊娠期则使用治疗性环扎术。于妊娠 14-24 周，阴道超声检查宫颈长度≤ 2.5 cm，或在 1.5 cm 以下，发现宫颈缩短环扎越早效果越好。遇到胎膜早破者应衡量早产与感染之间的利弊，个体化治疗。如发生在 22 周前，应及时拆线，22-31 周间可促胎儿肺成熟后再拆线。一般情况下 36 周可拆除缝线。
尽管处理上存在争议，但多数学者认为临床情况下行环扎术是有必要的，手术可预防早产。若有 3 次以上早产或晚期流产，最好在妊娠 11-13 周行环扎术，若前次在孕 16-36 周分娩，且阴道超声示宫颈管长度≤2.5cm 时，环扎术应在 14-24 周进行。若反复晚期自然流产者，前次妊娠有环扎术史，此次应考虑经腹腔镜环扎术。
大夫郑重提醒：因不能面诊患者，无法全面了解病情，以上建议仅供参考，具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行！
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谢金龙，生殖医学中心主治医师，研究生。毕业于天津医科大学。掌握男科学相关专业知识以及妇科内分泌的初步...
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