基于谱—效相关的雷公藤效/毒物质初步研究--《中国人民解放军军事医学科学院》2015年硕士论文
基于谱—效相关的雷公藤效/毒物质初步研究
【摘要】：目的雷公藤药效明确,但同时其毒性明显,临床应用受到限制,本研究以其为研究对象,探讨研究其抗炎效应和肝损伤物质基础,为提升雷公藤类药材质量建立针对性的控制方法提供参考依据。方法分别采集常用品种雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.f.和地方代用品种昆明山海棠Tripterygium hypoglaucum(Lévl.)Hutch药材样品共23批。采用LC-Q/TOF-MS技术表征不同产地雷公藤样品的化学成分,液相方法:色谱柱:Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18 600 Bar(1.8μm,2.1*100mm);流动相:A:CH3CN(0.1%HCOOH),B:H2O(0.1%HCOOH);流速:0.3 m L·min-1;进样量:4μL;柱温:30℃;样品温度:4℃;检测波长:190-420质谱条件:离子源:ESI;毛细管电压:4000 V;质/核比范围:80-1000 m/z;脱溶剂气温度:225℃;脱溶剂气流量:11 L/雾化器压力:45鞘气温度:350℃;鞘气流速:12 L/喷嘴电压:500 V。并通过高分辨质谱技术结合文献初步指认其中10种主要成分;采用药典指纹图谱相似度计算软件,对全部药材进行相似度分析,进一步进行了不同基原药材之间的相似度分析,以探索各批次药材化学成分总体差异;对初步指认的10种主要成分的丰度情况,采用SPSS软件对每个样品进行系统聚类分析。针对雷公藤肝细胞毒性和抗炎效应,以正常人肝细胞(L02细胞系)为研究载体,对乙酰氨基酚为阳性药,细胞抑制率为检测指标,优化建立肝细胞毒价检测方法,评价不同产地雷公藤及其地方习用品昆明山海棠药材的肝细胞毒价,以巨噬细胞(BMDM)为研究载体,柳氮磺吡啶为阳性药,以验证因子白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)和一氧化氮合成酶(i NOS)为指标,建立雷公藤体外抗炎效应的检测方法,评价不同雷公藤样品的体外抗炎效应。基于谱-效相关分析,将化学检测和生物检测技术相结合,采用简单相关分析及多元数据统计方法,分析雷公藤肝毒性和抗炎效应成分,为其质量控制提供可参考的依据。结果(1)样品采集与制备:本课题收集了两种基原的23批雷公藤药材,产地主要包括全国雷公藤的主产区,出膏率结果显示,不同产地药材其出膏率差异较大。(2)化学表征及指纹图谱分析:从总体化学指纹图谱上看,全部批次的雷公藤药材化学成分差异较大;不同基原、不同产地的雷公藤药材化学成分差异不明显;进一步通过高分辨质谱结合文献相关报道,从提取离子流图初步指认了其中10种主要成分:雷公藤甲素(EIC+M/Z:361.1641),雷公藤碱戊(EIC+M/Z:780.2709),雷公藤纯碱(EIC+M/Z:874.2764),雷公藤内酯(EIC+M/Z:313.1798),雷公藤碱(EIC+M/Z:884.2972),雷公藤晋碱(EIC+M/Z:858.2815),雷公藤次碱(EIC+M/Z:868.3022),去甲基泽拉木醛(EIC+M/Z:481.2585),雷公藤红素(EIC+M/Z:451.2848),雷公藤酯甲(EIC+M/Z:455.3520);基于以上10种主要成分,采用SPSS软件对样品进行系统聚类分析,结果显示:其中8批Tripterygium wilfordii Hook.f.基原药材能很好的聚为一类,说明10种主要成分在雷公藤(T.wilfordii)药材中有一定的聚集度。另外关注5批Tripterygium hypoglaucum(Lévl.)Hutch基原药材,样本之间不能聚为一类,说明上述10种各主要鉴定成分在昆明山海棠(T.hypoglaucum)药材中的含量差异总体较大。(3)生物效价和毒价:18份雷公藤样品肝细胞毒价17.78~4131.4 U/g(相差超过200倍),5份昆明山海棠样品肝细胞毒价209.42~7422.2 U/g(相差超过30倍),不同产地雷公藤及昆明山海棠药材的肝细胞毒价差异显著;阳性药柳氮磺吡啶可显著降低BMDM细胞上清液中IL-6及i NOS的浓度,且显著提高IL-10的浓度,从而表现出良好的抗炎效果。18份雷公藤样品抑制IL-6的作用显著强于阳性药(P0.05),7份雷公藤样品促进细胞释放IL-10的作用显著强于阳性药(P0.05),16份雷公藤样品抑制i NOS的作用显著强于阳性药(P0.05)。(4)谱-效相关分析:通过毒价与10种主要成分的简单相关分析,结果显示:以相关系数R0.80为指标,可初步确定雷公藤红素、雷公藤甲素、去甲基泽拉木醛三个成分可能是雷公藤毒性较强的成分,其中雷公藤红素与毒价的相关性最高;通过10种主要成分与毒价的主成分回归分析,拟合的回归模型中,R2=0.745,且有显著统计学意义,P=0.00490.01。由回归模型可知,变量雷公藤甲素具有较大的参数值,说明雷公藤甲素可能对雷公藤的毒性有较大的贡献度;综合简单相关与多元回归分析结果,初步认为雷公藤红素和雷公藤甲素可能对雷公藤毒性具有较大的贡献。通过抑炎因子IL-10与10种主要成分的简单相关分析,可初步确定10种主要成分与IL-10均无显著相关性;通过10种主要成分与抑炎因子IL-10的主成分回归分析,结果表明,拟合的回归模型中,R2=0.4601,且有显著统计学意义,P=0.0.01540.05。由回归模型可知,雷公藤甲素、雷公藤晋碱具有较大的参数值,说明雷公藤甲素、雷公藤晋碱可能对雷公藤抗炎效应有较大的贡献度。我们进一步结合初步发现的药效和毒性成分对23批雷公藤样品的毒价和效应进行综合分析,筛选出“毒低效高”的样品,包括5批雷公藤药材,其基原均为雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.f.),其产地主要分布在西南地区。同时还筛选出“毒高效低”的样品,包括源于安徽毫州及湖南岳阳的2批雷公藤药材。结论所建体外生物检测方法能有效评价雷公藤肝细胞毒性和体外抗炎效应差异;谱-效相关分析研究发现雷公藤甲素既可能是毒性成分,又可能是抗炎效应成分,这与传统文献报道一致,综合简单分析及多元分析的结果还发现雷酚内酯、雷公藤红素可能对肝毒性贡献较大,雷公藤晋碱与雷公藤抗炎效应相关性较高,这三种成分在以后的质量控制中应予以关注;不同品种、产地雷公藤样品质量差异较大,产于西南地区的雷公藤药材药效相对较高且毒性相对较低,可作为后续发展高效低毒药材的重要资源。
【关键词】：
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2015【分类号】：R284【目录】：
缩略词表6-7中文摘要7-10ABSTRACT10-15前言15-21 1 中药药效物质和质量评控研究现状与问题15-18 2 雷公藤研究概况18-20 3 本课题的研究思路和内容20-21第一章 雷公藤药材的收集与制备21-25 1,1 样品采集21-23 1.2 雷公藤样本的制备23-25
1.2.1 提取溶剂的考察23
1.2.2 提取方式的考察23-25第二章 基于LC-Q/TOF-MS的雷公藤化学指纹图谱的建立25-44 2.1 实验材料25 2.2 实验方法25-27
2.2.1 色谱条件25-26
2.2.2 质谱条件26
2.2.3 样品制备26
2.2.4 指纹图谱方法学考察26
2.2.5 指纹图谱的建立26-27 2.3 实验结果27-44
2.3.1 不同产地雷公藤样品的质谱表征及指纹图谱分析27-31
2.3.2 不同基原雷公藤样品的指纹图谱分析31-36
2.3.3 总体化学成分差异和产地之间的关系36-37
2.3.4 雷公藤主要成分的质谱分析及样品聚类分析37-44第三章 雷公藤生物效（毒）价检测方法研究44-58 3.1 基于L02 细胞毒性检测的雷公藤毒价效应评价研究44-50
3.1.1 实验材料44-45
3.1.1.1 试剂和药物44-45
3.1.1.2 仪器45
3.1.1.3 细胞系及培养条件45
3.1.2 实验方法45-46
3.1.2.1 细胞生长曲线的测定45
3.1.2.2 药物作用时间的确定45-46
3.1.2.3 雷公藤肝细胞毒价检测46
3.1.2.4 数据统计分析46
3.1.3 实验结果46-49
3.1.3.1 药材不同提取方式提取效果比较46-47
3.1.3.2 提取溶剂的考察47
3.1.3.3 细胞生长曲线的测定47-48
3.1.3.4 药物作用时间的确定48-49
3.1.3.5 不同产地雷公藤及昆明山海棠肝细胞毒价检测结果49
3.1.4 讨论49-50 3.2. 基于BMDM细胞的雷公藤抗炎效应评价研究50-56
3.2.1 实验材料50-51
3.2.1.1 试剂和药物50
3.2.1.2 仪器50-51
3.2.1.3 细胞系及培养条件51
3.2.2 实验方法51-53
3.2.2.1 雷公藤提取物作用BMDM细胞半数抑制率（IC50）及给药时间的测定51
3.2.2.2 柳氮磺吡啶作用BMDM细胞半数抑制率（IC50）及给药时间的测定51-52
3.2.2.3 基于Elisa法评价雷公藤提取物抗炎效价52
3.2.2.4 数据统计分析52-53
3.2.3 实验结果53-56
3.2.3.1 雷公藤提取物作用BMDM细胞半数抑制率（IC50）及给药时间的测定结果53
3.2.3.2 柳氮磺吡啶作用BMDM细胞半数抑制率（IC50）及给药时间的测定结果53-54
3.2.3.3 基于Elisa法对各中药提取物抗炎效价的评价结果54-56 3.3 讨论56-58第四章 基于谱-效相关的雷公藤药效/毒性成分分析58-87 4.1 雷公藤主要成分与毒价相关分析58-72
4.1.1 雷公藤主要成分与毒价的简单相关分析58-68
4.1.2 多元线性相关统计分析方法的选择68-69
4.1.3 主成分分析结果及逐步回归分析结果69-72 4.2 雷公藤主要成分与抗炎效应的相关分析72-84
4.2.1 雷公藤主要成分与抗炎效应的简单相关及回归分析72-82
4.2.2 多元线性相关统计分析方法的选择82-84 4.3 综合分析84-85 4.4 讨论85-87第五章 结语与展望87-91 5.1 结语87-89 5.2 展望89-91参考文献91-95文献综述95-102 参考文献99-102个人简历102-103致谢103
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雷公藤毒性机制的研究进展
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雷公藤毒性机制的研究进展
高 妍 1 ， 于婉婷 1 ， 佘东来 1 ， 申刚义 1* ， 戴东升 2
(1． 中央民族大学中国少数民族传统医学研究院中国少数民族传统部重点实验室， 北京 100081;
2． 亚宝药业集团股份有限公司， 山西 太原 044602)
摘要: 雷公藤是我国的一种传统中药， 但同时也具有很大毒性。文章主要对中药雷公藤在毒性方面的最新研究进展进
行了综述。简要介绍了雷公藤基源和毒性物质基础， 详细评述了近年来雷公藤毒性反应、 毒性作用机制、 减毒研究的最
新进展， 并对其应用前景进行了展望， 以期对雷公藤在临床上的应用提供指导和依据。
关键词: 雷公藤;
DOI 标识:doi:10． 3969/j． issn． ． 2011． 09． 101
中图分类号:R285． 5 文献标识码:A
文章编号:(65- 02
雷公藤作为一种传统中草药， 在中医学中有着悠久的药用历史［1 ］ 。随着现代药理毒理学研究的不断深入和大量临床的报道， 研究者发现雷公藤在拥有良好临床疗效的同时， 其毒性作用和不良反应也不容忽视 ［2 ］ 。作为近50 年来中毒事件发生数量排名第 3 的中草药［1 ］ ， 雷公藤化学成分复杂， 且影响其毒性大小的因素很多， 如入药部位、 生药产地、 炮制方法、 煎服方法、 提取工艺和用药剂量等 ［3 ］ 。因此深入研究和探讨雷公藤毒性机制对进行药物药理、 毒理和临床前评价有重要意义， 将为科学指导临床用药和毒性发生的防治提供理论和实践基础。文献调研表明， 目前关于雷公藤毒性的综述还较少 ［2， 4， 5 ］ 。本文就雷公藤毒性方面的最新研究成果进行简要介绍和论述。
1 雷公藤基源考证及毒性物质基础
1． 1 基源考证 雷公藤 Triptergium wilfordii Hook． f． 为卫矛科雷公藤属一年生藤本植物， 又名断肠草、 黄藤等， 其性味归经为苦、辛、 凉， 大毒， 归肝、 肾经［6 ］ ， 以根入药 ［7 ］ ， 具有祛风除湿、 舒筋活络、 消肿止痛、 杀虫解毒等功效 ［8 ］ ， 临床主要用于治疗性、 肾小球、 等疑难病症 ［4， 9 ］ 。《本草纲目拾遗》 最早记载了雷公藤毒性， 此为蓼科植物杠
板归， 而非卫矛科植物雷公藤 ［10 ］ 。而 《植物名实图考》 中记载的莽草， 为卫矛科植物雷公藤 ［10 ］ 。在我国， 卫矛科雷公藤属包括雷公藤、 昆明山海棠和东北雷公藤 3 个品种。其中雷公藤和昆明山海棠 T． Hypoglaucum (Levl． ) Hutch． ， 粉背雷公藤形态、 成分、 药理、 临床应用基本相似， 分布于南方各省;东北雷公藤 T． regeliiSprague et Takeda． ， 又名黑蔓， 主要分布在东北［11 ］ 。1． 2 物质基础 迄今报道的雷公藤的物质成分约 100 种 ［12 ］， 包括生物碱类、 二萜类、 三萜类、 倍半萜类等， 其中主要活性成分为生物碱类和二萜类， 同时也是主要的两类毒性成分 ［5 ］ 。生物碱类包括雷公藤碱、 雷公藤次碱、 雷公藤宁碱等， 可损害肝脏， 并可破坏红细胞， 引起进行性， 甚至诱发肾小管缺氧性损害和导致严重性改变 ［8 ］ 。二萜类属松香烷型， 具有 α， β － 不饱和内酯结构。包括雷公藤甲素、 雷公藤乙素、 雷公藤内酯三醇等［13 ］ ， 主要损伤心、 肝、 胃肠道及骨髓 ［8 ］ 。
2 毒性机制研究
2．1 临床及实验室毒性反应观察进展 临床研究表明， 雷公藤在多种疾病的治疗方面有很好效果， 尤其是对免疫性疾病。但同时其毒性反应也很大。众多学者对其毒性反应进行了观察与探索，包括急性毒性、 长期毒性、 生殖毒性、 肝肾脏毒性等。雷晴等［14 ］ 将昆明山海棠与雷公藤乙醇提取液进行了急性毒性对比研究， 对小鼠灌胃给药， 观察小鼠的毒性反应、 死亡时间、死亡率和脏器病理改变。结果表明昆明山海棠乙醇提取液的毒性小于雷公藤乙醇提取液。童静［15 ］ 考察了雷公藤对小鼠的长期毒性作用。发现雷公藤毒性作用具有时间节律性， 其长期毒性首先表现为对生殖系统的毒性作用， 但对胸腺等免疫器官无明显影响。陈蓉芳等［16 ］ 研究了雷公藤提取物对受孕 SD 大鼠在致畸敏感期的致畸作用。发现雷公藤提取物对 SD 大鼠在有无母体毒性存在的前提下均有一定的胚胎毒性， 但无致畸作用。吴建元等［17 ］ 探讨了雷公藤片对小鼠睾丸组织毒性作用及其分子机制。研究表明雷公藤长期毒性主要表现为对生殖系统的毒性作用， 其毒性可能与核转录因子 NFκB 表达的过度抑制引起睾丸组织凋亡相关基因表达上调， 导致睾丸组织凋亡有关。该结果揭示出预防睾丸组织凋亡将有助于降低雷公藤的生殖毒性。赵永福等［18 ］探讨了雷公藤内酯醇对重症急性(SAP)合并肝损伤的保护作用。结果表明雷公藤内酯醇可以减轻 SAP 肝脏损害， 其作用机制可能是通过抑制核因子 NFκB 的活性来减少炎症介质的释放。
2． 2 毒性作用机制研究 毒性作用的机制研究为药物临床的科学使用提供了依据， 同时为毒性发生的预防和治疗指出了方向。作为雷公藤最主要的有效活性成分， 生物碱类和二萜类同时也是其毒性的来源。以雷公藤中活性最高有效成分雷公藤甲素为例，近来大量研究对其毒性的作用机制进行了探索。丁虹等［19 ］ 测定了雷公藤甲素经小鼠腹腔给药及经口给药LD 50 ， 并探讨引其死亡的原因。结果表明雷公藤甲素所致的急性毒性以急性肝坏死为主要死因。肝损伤的机制可能与肝中Kuffer 细胞的激活， 释放大量 TNF 及 NO 有关。两种给药途径均出现胃部充血及肠道溃疡， 为临床救治雷公藤的急性中毒提供了实验依据。李建新等［20 ］ 利用基于核磁共振的代谢组学方法探讨
了雷公藤甲素的肾脏毒性以及对肾脏的损伤部位和过程。结果表明雷公藤甲素对大鼠具有明显的肾脏毒性， 一般先是肾脏皮层S1 受损伤， 然后肾乳头受损伤， 最后肾脏皮层 S3 段受到损伤。该方法可以迅速、 简便地分析雷公藤甲素肾脏毒性， 为研究雷公藤在体内的毒性发生过程提供了一种新的方法。马瑞霞等［21 ］ 探讨了雷公藤甲素对 2 型(DM)模型大鼠肾脏的足细胞损伤及其机制， 发现雷公藤甲素可明显恢复肾组织 Nephrin 表达，可显著抑制肾组织 OPN、 TGF － β 的过度表达， 说明雷公藤甲素可能通过抑制肾组织巨噬细胞浸润、 炎症反应， 从而减轻足细胞损伤， 达到肾脏保护作用。吕志强等［22 ］ 探讨了雷公藤甲素对支气管小鼠气道重塑的影响， 发现雷公藤甲素可抑制 BABL/c哮喘小鼠气道重塑的发生， 其机制有可能是通过抑制 TGF － β 1的表达而实现的。陈朝红等
［23 ］ 在体外观察了雷公藤甲素对膜攻击复合物 C5b －9 介导的足细胞损伤的影响， 探讨了雷公藤甲素治疗膜性的疗效机制。雷公藤甲素的疗效机制除了免疫抑制和抗炎作用外， 还可通过抑制 C5b － 9 激活的细胞内 p － 38MAPK 信号通路发挥直接的促细胞保护作用。
2．3 减毒研究 雷公藤虽然在治疗风湿性关节炎等多种疾病方面有着明确的疗效， 但其毒副作用也非常明显。如何实现雷公藤
减毒增效是目前医学研究的重要课题之一。合理的中药配伍是雷公藤增效减毒的一个重要方法和手段。李涯松等［24 ］ 发现甘草对雷公藤治疗关节炎有减毒增效作用， 认为甘草抗炎、 免疫调节和保肝的药理作用可能是减毒增效作用机制之一。李德忠等［25 ］ 指出补肾毓麟汤可以显著对抗雷公藤多苷对雄性大鼠生精细胞的毒性， 对损伤的生精上皮修复有明
显的促进作用。李振彬等［26 ］ 探讨了白芍总苷对雷公藤多苷治疗的减毒增效作用， 发现白芍总苷对雷公藤确有此作用。张宏博等［27 ］ 观察了补肾中药拮抗雷公藤对雌鼠生殖系统影响的作用， 研究表明六味地黄丸可拮抗雷公藤致雌鼠生殖系统的毒副作用。
此外， 李守栋等［28 ］ 观察了不同刺激量电针对拮抗雷公藤甲素毒性反应的影响。发现电针对于雷公藤甲素的毒性反应有一定的拮抗作用， 其效果与电针的刺激量有关。万晶等［29 ］ 指出在等效剂量的条件下， 当归注射液关元穴给药相比于口服给药可显著对抗雷公藤多苷所致小鼠生殖系统的毒性。田磊磊等［8 ］ 指出净制能减少中毒及不良反应的发生， 而加热炮制和辅料炮制用于
雷公藤减毒的研究较少。
总之， 雷公藤虽然毒性大， 但通过科学合理的配伍、 炮制、 改变剂型等方式可达到减毒增效目的， 扩大其在临床的应用范围。特别是在中医的理论指导下， 借鉴现代的生物和化学等研究手段， 从分子水平上阐明雷公藤毒理和药理机制， 将会大大促进雷公藤等有毒药物的发展和应用。
肾毒性挺大的
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雷公藤的毒性作用及减毒研究进展
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