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关于血管性血友病病因与发病机制（二）
关于血管性血友病病因与发病机制（二）
　三、vWF 的生物合成
　　vWF 在内皮细胞和巨核细胞中合成，合成过程在2种细胞中相似。最早翻译产物为2813个氨基酸的前-原- vWF 单体，信号肽在粗内质网内裂解，形成原- vWF （pro-vWF）。N-糖苷键位点开始糖基化，在一些位点上连接高甘露糖链，这是原- vWF 单体二聚体化所必需的，原- vWF通过C-端半胱氨酸残基形成肽链间的二硫键产生二聚体的原- vWF .由于单体不能形成多聚体也不能分泌，故二聚体化极重要。原- vWF 二聚体为以后过程的基本单位。原- vWF 二聚体形成后转移至高尔基体。在高尔基体内，高甘露糖侧链继续修饰形成复杂的糖链，O-糖苷键位点连接糖侧链并硫化。糖链修饰的结果使原- vWF 亚单位分子量增加到近310KD，但这些复杂的糖侧链对以后多聚化和分泌过程并非必要。在高尔基体内原- vWF 二聚体通过N-端的半胱氨酸形成二硫键产生原- vWF 多聚体，贮存在分泌器和Weibl-Palade体内，在这里裂解vWF AgⅡ成为成熟vWF ，vWF AgⅡ裂解过程中有特异的枯草菌蛋白酶样的蛋白酶参与。在分泌器中部分原- vWF 多聚体的vWF AgⅡ裂解，聚合的多聚体较小。在Weibl-Palade器中，可能有一定量的原-VWF未被裂解，但通常分泌前裂解vWF AgⅡ聚合成大分子量多聚体。无论在成熟vWF 中存在与否，vWF AgⅡ在vWF 多聚化过程中起着重要的作用。在高尔基体内后期，二硫键异构酶通过形成链间二硫键对多聚体形成起着重要作用。
　　培养的人内皮细胞vWF 有两条分泌途径。一条为连续合成依赖的过程，称为体质性释放（constitutive release），另一条为刺激诱导的贮存部位Weibel-Palade体分泌以前合成的vWF 称为调节途径或刺激释放途径，体外内皮细胞新合成vWF 在连续不断地释放，体质性途径释放的为二聚体和小多聚体，含有vWF AgⅡ的原- vWF 亚单位或成熟亚单位。约5%新合成vWF 进入Weibel-Palade体，但贮存并通过刺激诱导途径释放的是由成熟亚单位构成的大多聚体，在vWF 功能中起更大的作用。凝血酶、组织胺、纤维蛋白、补体C5b-9氧基均可刺激诱导分泌vWF .血小板中vWF 由巨核细胞合成，合成过程与内皮细胞几乎相同，差别仅在巨核细胞内二聚体之间二硫键形成更广泛，形成比血浆vWF 更大的多聚体。血小板vWF 亚单位无蛋白水解作用，而每个血浆vWF亚单位可见到标志着蛋白水解作用的多条卫星带。血小板vWF 贮存在&-颗粒，两种途径在血小板表面表达：主要途径是诱导剂使&-颗粒释放vWF 并首先与GPⅡ/Ⅲ连接；另一途径是血小板形状改变导致血小板vWF 表面表达，与纤维蛋白连接。
　　四、vWF 的功能
　　vWF 在血小板粘附于内皮表面，血小板伸展和血小板之间的聚集过程中起着重要作用，vWF 和第Ⅷ因子连结可以稳定和保护第Ⅷ因子，并将第Ⅷ因子带至需要其参与促进凝血过程的部位。
　　在中至高切变力下血小板粘附于内皮下层需要vWF 参与。血浆vWF 缺乏或质的异常使血小板很少能粘附于内皮下层。血小板伸展差，血小板聚集的数量和大小（血栓）均减少。vWF 与血小板受体GPIb 和GPⅡb/Ⅲa的结合起着重要的作用。vWF 与GPIb 连接使血小板粘附于内皮下层。vWF 与GPⅡb/Ⅲa的连接需要血小板激活，其它与GPⅡb/Ⅲa结合的粘蛋白如纤维蛋白原和纤维结合蛋白可竞争性抑制vWF和GPⅡb/Ⅲa的结合。尽管血浆vWF水平低于这些竞争性血浆蛋白质，但在局部表面vWF和GPⅡb/Ⅲa的连接仍具重要性。血小板vWF在凝血酶、ADP、胶原和其它诱导剂作用下释放并首先与GPⅡb/Ⅲa连结，与血浆vWF连接GPⅡb/Ⅲa不同，钙螯合剂和抗GPⅡb/Ⅲa的单抗不能完全抑制这种表达。
阿斯匹林部分抑制ADP诱导的表达，但不能抑制凝血酶诱导的表达。持续的高切变力可以诱导血小板聚集，在小动脉或部分阻塞的动脉中可能会达到这种条件。高切变力下血小板粘附和血栓形成不依赖于纤维蛋白原，而主要与vWF连接GPIb 和GPⅡb/Ⅲa有关。这种聚集不需要诱导剂，但依赖于存在高分子量vWF并与GPIb 和GPⅡb/Ⅲa结合。内皮细胞和血小板来源的高分子量vWF多聚体比血浆中的作用更强，肾上腺素和肝素加强高切变力诱导的血小板聚集。因此vWF在血栓形成中可能起着重要的作用。
　　vWF的作用与其功能区的关系见表1.vWF与GPIb 的结合位点位于A1区509-695氨基酸残基。瑞斯托霉素诱导的vWF与GPIb 的连接，残基474-488和694-708起重要作用，可能为瑞斯托霉素的补充位点。Botrocetin（一种蝰蛇毒）也可调节vWF与 GPIb的连接。其与vWF的连接位点在539-643残基，而在514-542的氨基酸在Botrocetin-vWF-GPIb 间的反应中起重要作用。胶原与vWF的连接位点在542-622残基。肝素的连接位点在565-578.vWF与硫脂类的结合位点为569-584和628-645.这些作用位点均在A1区内。胶原的另一个结合位点在A3区内948-998，可能是vWF结合胶原的主要位点。与肝素结合的另一个位点在1-272残基 ，该位点亲和力低。vWF与GPⅡb/Ⅲa的结合位点在残基，这是一个由精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸组成的四肽序列（RGDS），在其他粘蛋白如纤维蛋白原和纤维结合蛋白存在同样的序列。具有四肽序列的多肽和纤维蛋白原&-链十二肽段对vWF与GPⅡb/Ⅲa的连接有竞争性抑制作用。四肽序列在vWFAgⅡ中也存在，但作用不明。第Ⅷ因子与vWF的结合虽然是氢键，但很牢固。vWF的结合位点在1-272残基区段内，第Ⅷ因子的结合位点在轻链N端的酸性区，残基内。游离第Ⅷ因子易被蛋白酶灭活，生存期很短。vWF与第Ⅷ因子结合可以防止第Ⅷ因子的快速灭活。他们结合的比例为1：1.vWF与内皮下层和血小板的结合以及损伤内皮细胞均释放vWF，使局部第Ⅷ因子浓度增加并接近其他凝血因子，从而加强了血栓形成。
　　vWF的糖链与vWF的功能有关。去掉vWF末端的唾液酸后，在无诱导剂的情况下，vWF可与GPIb和GPⅡb/Ⅲa结合使血小板聚集，表明唾液酸有防止vWF自发性地参与血小板聚集的作用。糖链在稳定蛋白质结构，保持可溶性，防止被纤溶酶，胰蛋白酶及糜蛋白酶等的蛋白水解作用降解中起重要作用。在瑞斯托霉素存在时，O-连接的糖链在vWF-GPIb之间的反应中可能起重要作用。您所在的位置：
拜耳未来5年拟在华建立40个血友病诊疗中心
日18:21 　
11月13日下午，“拜耳中国血友病诊疗中心发展项目”在北京正式启动。据悉，未来5年内，该项目将在我国不同地区选择30个中心城市成立40家血友病诊疗中心。 该项目由中华医学会血液学分会主办，拜耳医药保健将为整个项目提供1300万元的资金支持。
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最新资料显示，目前全球大约有血友病患者40万人，其中我国血友病患者约10万人，占到全球患者1/4。而且，国内还有许多患者尚未得到及时诊断。与会专家指出，血友病是一种常见的遗传性出血性疾病，迄今尚无根治的方法。
中国医学科学院血液学研究所教授杨仁池表示，国内血友病患者诊断率低、致残率高的原因首先是公众对血友病认识不足，导致很多患者错过了及时诊断和治疗的机会；其次是由于血友病相对少见，不少临床医生对此病缺乏认识，易造成误诊和漏诊。另外，血友病需要终身治疗，医疗费用较高，导致大多患者无法得到充分治疗。
“目前，我国大多数三甲医院不具备精确诊断和综合治疗血友病的能力，造成血友病患者跨省区求医的现象非常普遍。” 中华医学会血液学分会主任委员、中国工程院院士阮长耿教授指出，血友病的精确诊断，尤其是基因诊断较复杂，综合治疗专业性较强，需要跨学科的专业医护队伍为患者提供全面的医疗服务和疾病管理。但由于血友病的发病率相对较低，各医院在这方面的投入有限。
与会专家认为，“拜耳中国血友病诊疗中心发展项目”将有助于血友病诊疗中心所在的医院建立起跨学科的诊治协作小组，提高血友病的临床综合诊治水平，为患者提供就近、科学和全面的诊疗。同时，项目中的患者教育活动将有利于提高血友病患者对疾病的认识和自我护理能力，降低血友病患者的致残致死率。
关于拜耳医药保健
拜耳医药保健是拜耳集团的业务子集团，也是医药保健及医疗产品行业世界领先的创新企业之一。公司拥有动物保健、保健消费品、糖尿病保健及拜耳先灵医药等业务部门。2006年拜耳医药保健处方药部与先灵医药合并，成立拜耳先灵医药，包括以下业务单位：女性健康、影像诊断、普药事业及抗肿瘤/特殊治疗。拜耳医药保健的目标是研究和生产能改善全世界人类和动物健康的产品。我们的产品将通过诊断、预防和治疗疾病来增强身体健康，提高生命质量。
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文章来源：中国康网&&&&
发表时间： 16:20:43
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　　在西班牙塞维利亚举行的世界血友病联盟大会期间，就“性与血友病”这个论题召开了两次研讨会。我愿把一些观点简要地报告给大家。
　　性的话题对于医生和病人来说，都是比较难的。
　　性生活是人生的重要组成部分。它与人的基本需要紧密相关。人的基本需要包括个人成就，自我价值，人际关系，给予和得到的快乐与安慰。性生活有助于增加人与人之间的信任，开放，联系和亲密感，并有利于理解自我和关爱他人。
　　性与血友病之间的相互影响与作用是潜在的，但却反映在血友病的症状，并发症及相关的治疗之中。
　　为了讨论性与血友病之间的关系，我们首先观看了一张脑流图，并研讨了性生活在生理、心理、和社会等层面与人之间的相互影响，以及这些方面与血友病之间的关系。
　　在生理方面，性与血友病之间的相互影响：
    1．由于关节长期肿痛，你必须寻找不同的体位。
　　2．疼痛可能会影响性能力，但性生活也有助于减轻疼痛。
　　3．性生活可以消除孤独感，使你觉得与爱人是那么相亲相近。
　　4．由于医生的建议，夫妻二人可能会有分离。
　　在社会方面，性与血友病之间的相互影响：
    1．年轻患者由于缺乏学校教育，可能会远离社会。
    2．另一方面，志愿小组的活动也会增加社交网络。
　　在心理方面，性与血友病之间的相互影响：
　　1．心情压抑会导致精神抑郁和与亲朋好友的隔离。
　　2．心理不成熟和判断失误会导致在压力下做出错误决定。
　　血友病对性的正面影响：
　　1.“性是一种运动，从事这种运动的场地是平坦的。”这是一位血友病患者说的话。
　　2．与伴侣的交流会带来更多的融洽。
　　3．与疾病做斗争学会的技巧会在人际关系中发挥积极作用。
　　与会者还讨论了进一步的问题。不同的生活阶段可能会产生不同的性问题。同样一个问题也不是每一个人都有。性问题与慢性病是不可能分开的。有的问题病人可能从来不问他们的医生，例如：“如果做房事，我会出血吗？”我们鼓励与当事人交流性方面的问题。这样做，双方会预先发现问题并提出解决办法。通过交流，他们会发现与性相关的问题是非常重要的，值得探讨的。
　　在脑流图的第二部分，我们一边探讨了生活的不同阶段及相关问题，观点，一边讨论了每一个阶段在血友病患者身上的特殊性。
    1．血友病儿童可能会感到与众“不同”。
　　2．受到嘲笑，特别是在使用拐杖和轮椅时受到嘲笑，会产生自卑心理，并给日后的性心理投下阴影。
　　青春期
　　1．关心性欲，性行为，遗传病和基因。
　　2．而后开始与一些血友病人形成浪漫的伙伴关系。
　　1．感染上HIV和丙肝的病人将更关心与该种病毒相关的问题，而不是血友病的问题。
　　2．从家庭中独立出去是重要的，因此向保健机构求助显得尤为重要。
　　1．性行为和性欲的困扰，包括其他慢性病和关节退化的影响都会减弱性反应。
　　2．关节更加退化。
　　3．药物也会影响性反应。
　　下列4点可以作为解决病人性问题的基本原则。
　　1．自愿：探讨思想，感情或性行为时，让病人自主选择说什么还是根本不说。
　　2．信息提供：在保健方面，医生有比较多的专业知识，可以提供建议，并探讨有关性方面的事实与传闻，也可以提供避孕套使用方面的卫生常识。
　　3．专业性的建议则需要有更多专业知识和培训。教授社交技巧，如自信能力的培养就是如此。
　　4．深入治疗要求更高，一般需要转入专门医院。
　　最后，因为医护人员和病人在公开性问题的讨论时都遇到障碍，所以我们讨论了与病人进行有效交流的问题，以及战胜这些障碍的策略。
　　我知道这是一个重要的话题，但却常常不包括在会议议程中。这次会议提供了一个反映和讨论问题的机会，并产生一些建设性想法。 
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血友病病人的护理
10:30　来源：&　　　　【
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　　2012年辅导精华之血友病病人的：
　　血友病是一组最常见的遗传性凝血因子缺乏的出血性疾病。病理机制为凝血因子基因缺陷导致其水平和功能低下，而使血液不能正常地凝固，临床主要表现为自发性关节和组织出血，以及出血引致的畸形。根据病人所缺乏凝血因子的种类，区分为血友病A（Ⅷ因子缺乏）、血友病B（Ⅸ因子缺乏），血友病C（Ⅺ因子缺乏），以血友病A最为常见，血友病B次之，血友病丙罕见。虽然血友病目前还是不可治愈的遗传性疾病，但通过及时或预防性补充因子、防治出血并发症和其他综合关怀的治疗原则，可使病人获得接近正常人的生活质量与生存期。
　　一、病因
　　为遗传性疾病，血友病A和B为X连锁隐性遗传，由女性传递、男性发病。血友病C男女均可发病或传递疾病。绝大多数男性患病，女性是缺陷基因携带者。常见的遗传方式有两种：①血友病病人与正常女性结婚，其女儿100%为携带者，儿子均为正常人；②正常男性与携带者女性结婚，其儿子有50%概率为血友病病人，女儿有50%概率为携带者。
　　二、临床表现
　　临床主要表现为出血，出血轻重与血友病类型及相关因子缺乏程度有关，且缺乏程度与出血轻重呈正相关。血友病A和B大多在2岁时发病，血友病A出血较重，B出血较轻医学，教育网收集整理。
　　1.血友病出血具备下列特征：①出生即有，伴随终身；②常表现为软组织或深部肌肉内血肿；③负重关节（如膝、踝关节等）反复出血甚为突出，最终可致关节疼痛、肿胀、僵硬、畸形，可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩（称血友病关节）。
　　④创伤或手术后出血。
　　2.皮肤紫癜极罕见；重型病人可发生呕血、咯血、甚至颅内出血（致死原因之一）；血肿压迫周围神经可致局部疼痛、麻木及肌肉萎缩；压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿；口腔底部、咽后壁、喉部及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息。
　　三、辅助检查
　　本病主要为内源性途径凝血障碍，凝血时间和激活部分凝血活酶时间延长，凝血酶原消耗（PCT）不良及简易凝血酶生成试验（STGT）异常。而出血时间、血小板计数均正常。
　　四、治疗原则
　　血友病目前尚无根治方法且需终生治疗，最有效的治疗方法仍是替代治疗，最好的治疗方式是预防性治疗。替代治疗的目的是将病人缺乏的凝血因子提高到止血水平，以预防或治疗出血。其原则是尽早、足量和维持足够时间。
　　五、护理问题
　　1.组织完整性受损　与凝血因子缺乏有关2.疼痛：肌肉、关节疼痛　与深部组织血肿或关节腔积血有关3.有失用综合征的危险　与反复多次关节腔出血有关4.焦虑　与终身出血倾向、丧失劳动能力有关
　　六、护理措施
　　1.心理护理　向病人及家属解释本病的发生、发展及预后，鼓励病人树立战胜疾病的信心。动员家属及其他社会力量给予病人适当的心理支持。
　　2.出血的护理（1）防止外伤，预防出血。不要过度负重或做剧烈的接触性运动（拳击、穿硬底鞋或赤脚走路）；当使用刀、剪、锯等工具时应戴手套；避免手术治疗，必须手术时，应根据手术大小调节补充凝血因子的用量；（2）尽量采用口服用药，不用或少用肌注和静注，必须时，在注射完毕至少压迫针刺部位5分钟，不使用静脉留置套管针，以免针刺点出血；（3）注意口腔卫生，预防龋齿，避免拔牙；不食带骨、刺以及油炸的食物，避免刺伤消化道黏膜。
　　3.关节的护理　关节腔积血导致关节不能正常活动时，应局部制动并保持肢体于功能位。在肿胀未完全消退、肌肉力量未恢复之前切勿使患肢负重。在关节腔出血控制后，帮助病人进行主动或被动关节活动。向病人及家属说明功能锻炼的目的是防止关节挛缩、强直、肌肉萎缩和功能丧失，与病人一起制定活动计划，使其主动配合。
　　4.病情观察　注意观察肌肉及关节血肿引起的表现，判断其程度，协助医生进行相应处理。定期监测血压、脉搏，观察病人有无呕血、咯血等内脏出血的征象；注意颅内出血的表现，如头痛、呕吐、瞳孔不对称，甚至昏迷等，一旦发现，及时报告医生，并配合紧急处理。
　　5.用药护理　输注凝血因子，应在凝血因子取回后立即输注；使用冷沉淀物时，应在37℃温水中10分钟内融化，并尽快输入；输注过程中注意观察有无输血反应。遵医嘱用药，禁忌使用阿托品、双嘧达莫等抑制血小板聚集或使血小板减少的药物，以防加重出血。
　　七、健康教育
　　1.教育病人日常的、适度的运动是有益的，如游泳、散步、骑自行车等，可反复地锻炼股四头肌，能有效地预防肌肉无力和关节腔反复出血。但应避免剧烈的接触性运动，如足球、篮球、拳击等，以降低外伤和出血的危险。
　　2.指导病人注意口腔卫生，防止因拔牙等而引起出血。告诉病人一定要避免使用阿司匹林或任何含有阿司匹林的药物，因此类药能减弱血小板功能，增加出血的频率和严重度。
　　3.教给病人及家属出血的急救处理方法，有出血时及时就医。病人外出远行时，应携带写明血友病的病历卡，以备意外时可及时处理。
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