戊二酸血症Ⅱ型可治吗？
核心提示：戊二酸血症Ⅱ型或多种酰基辅酶A脱氢缺陷是一种以低酮或非酮性低血糖症和代谢性酸中毒为临床特征的遗传性代谢缺陷病，其主要病理改变为肝实质细胞、肾小管上皮细胞和心肌细胞脂肪变性。生化异常为转运电子至ETF的酶类所氧化的代谢产物积聚。大多数病例由ETF或ETF-QO缺陷引起，少数为原因不明的黄素代谢或电子转运异常。
　　线粒体内膜呼吸链由数个多蛋白复合体组成并完成电子转运过程，呼吸链中多数蛋白由细胞核基因编码，复合体Ⅰ，Ⅲ和Ⅳ的少数蛋白由线粒体基因编码。主要呼吸链酶蛋白包括黄素、铁-硫簇、血红素、NADH-辅酶Q氧化还原酶、琥珀酸-辅酶Q氧化还原酶。、二氢泛醌-细胞色素C氧化还原酶和细胞色素C氧化酶。由核编码的呼吸链亚单位缺陷见于致死性婴儿肌病、部分婴儿乳酸酸中毒和Leigh综合征。具体缺陷机制不明。
　　电子转运黄素蛋白（ETF）和ETF-辅酶Q氧化还原酶（ETF-QO）亦为核编码蛋白，来自黄素蛋白酰基辅酶A脱氢酶、二甲基甘氨酸脱氢酶。和肌氨酸脱氢酶的电子经ETF和ETF-QO转运进入呼吸链。遗传性ETF和ETF-QO缺陷引起戊二酸血症Ⅱ型。
　　戊二酸血症Ⅱ型或多种酰基辅酶A脱氢缺陷是一种以低酮或非酮性和为临床特征的遗传性代谢缺陷病，其主要病理改变为肝实质细胞、肾小管和心肌细胞变性。生化异常为转运电子至ETF的酶类所氧化的代谢产物积聚。大多数病例由ETF或ETF-QO缺陷引起，少数为原因不明的黄素代谢或电子转运异常。
　　【发病机制】遗传性ETF-QO或ETF缺陷导致戊二酸血症Ⅱ型，在伴有先天性畸形的患者中以ETF-QO缺陷多见。ETF-QQ抗原缺乏首先在一有和其它多种先天畸形的女婴患者肝脏线粒体中检测到，该酶缺陷亦在成纤维细胞中证实，患者细胞中酶活性完全缺乏，其父母细胞酶活性介于患者和正常之间，提示该病为常隐性遗传。本症轻型或迟发型患者酶缺乏程度较轻。ETF缺乏最先在两例新生儿患者中发现，患儿无先天畸形。一例患儿ETFa和b两个亚单位均缺乏，另一例仅有a亚单位缺陷。部分迟发型病例有不同程度ETF缺乏。少数戊二酸血症Ⅱ型患者ETF和ETF-QO活性正常，可能与黄素腺嘌呤核苷（FAD）生物合成或转运障碍有关。编码ETF-QO的基因初步定位于4号染色体，编码ETFa和b亚单位的基因分别定位于染色体15q23～25和19号染色体。
　　【临床表现】戊二酸血症Ⅱ型临床上分为3型，即新生儿期发病伴先天畸形、新生儿期发病不伴先天畸形，以及轻症和/或迟发型。前两型常有严重多种酰基辅酶A脱氢缺陷，后者有轻度多种酰基辅酶 A脱氢缺陷或乙基丙二酸-己二酸尿症。
　　1、新生儿期发病伴先天畸形者 多为，在生后24～48小时出现肌张力低下、肝大、严重低血糖症和代谢性酸中毒。患儿常有类似于异戊酸血症病人的特殊"汗脚"。部分患儿可触及肿大的肾脏，或有面部异常（高前额、低耳位、眼距过宽、下面部发育不良等）。病人可有弓型足、前腹部肌肉发育缺陷、外生殖器异常（和痛性****勃起）。这些病人多在生后一周内死亡，部分病例体检时未见畸形，仅在尸检时发现。
　　2、新生儿期发病而无先天畸形者 常在生后24小时或数天出现肌张力低下、呼吸增快、代谢性酸中毒、肝大、低血糖症和"汗脚"气味。部分病人因及时诊断和处理可存活较长时间，但伴有严重者常在数月内死亡。少数病例在新生儿期表现为低血糖症，其后出现Reye样症状，患者可存活较长时间。
　　3、迟发性戊二酸血症Ⅱ型或乙基丙二酸-己二酸尿症患者 临床表现多变。病人可在生后数周出现间歇发作性呕吐、低血糖症和酸中毒，或在儿童期无任何症状，成人期出现发作性呕吐、低血糖、肝大和近端肌病。其它表现可有进行性脂质沉积性肌病、肉碱缺乏或进行性锥体外系运动障碍等。
　　常规实验室检查可有严重代谢性酸中毒，伴阴离子间隙增大。轻至中度高氨血症，严重低血糖症而无酮症。血清转氨酶可增高，凝血酶原和部分凝血活酶时间可延长。血清乳酸通常增高。胸部X线可见心脏扩大，可能提示肥厚性心肌病。腹部超声或CT扫描可见肾囊肿。
　　尿有机酸分析可有多种谱型，包括挥发性短链有机酸（如异戊酸、异丁酸、2-甲基丁酸），戊二酸，乙基丙二酸，3-羟基异戊酸，2-羟基戊二酸，5-羟基己酸，己二酸，辛二酸，癸二酸，十二烷酸，异戊酰甘氨酸和2-甲基丁酰甘氨酸。3-羟基丁酸和乙酰乙酸仅有小量或检测不到。血和脑脊液中有机酸亦增高。部分病例尤仅有间歇发作者，尿有机酸分析仅在急性期可见异常。
　　氨基酸分析可见全氨基酸血症和全氨基酸尿症，新生儿期发病者脯氨酸和羟脯氨酸显著增高，而迟发型患者常有血清和尿肌氨酸增高。
　　血清肉碱水平可为正常或偏低，但尿酯化肉碱显著增高。病人口服肉碱后尿中排出大量酰基肉碱，包括乙酰肉碱、异丁酰肉碱、异戊酰肉碱、己酰肉碱、丁酰肉碱和丙酰肉碱。
　　【诊断】新生儿期出现非酮症性低血糖和代谢性酸中毒，有特征性尿有机酸谱即可诊断戊二酸血症Ⅱ型。迟发型诊断较为困难，因患者常无代谢性酸中毒而未能及时进行尿有机酸分析，且此类患者有机酸尿症不甚显著，仅在急性发作期出现。尿中发现2-羟基戊二酸可与戊二酸血症（戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏）进行鉴别诊断，后者尿中排出3-羟基戊二酸。部分轻症戊二酸血症Ⅱ型患者临床表现与von Gierke病十分相似，后者常伴有酮血症和酮尿症，肝活检可资鉴别。
　　应用Westem转印或放射标记免疫沉淀法可检测出组织中ETF或ETF-QO抗原缺乏，必要时可直接测定ETF或ElF-QO活性。
　　羊水中测出大量戊二酸或培养羊水细胞氧化特定底物障碍可进行产前诊断。ETF- QO缺陷胎儿可发现增大的囊性肾脏。
　　【治疗】新生儿期发病者多在生后数月内死亡。
（实习编辑：黄秀杰）
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来源：中国小儿急救医学
作者：肖昕 郝虎
有机酸（organic acid）为氨基酸降解、糖酵解、脂肪酸氧化等分解代谢过程中产生的中间产物（羧基酸）。正常情况下，这些中间产物（羧基酸）在体内迅速转化，在体液内含量极低；某些相关酶缺陷可导致其代谢发生障碍，大量有机酸在体内蓄积，血浓度增高，并从尿中大量排出，导致有机酸血（尿）症（organic acidemia/aciduria，OA）。 OA单个病种发病率较低，但由于病种繁多，总体发病率并不低，自1966年Tanaka通过气相色谱．质谱技术(gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)诊断了首例异戊酸血症以来，由于实验技术的改进和发展，至今已发现了约50多种OA，多数为常染色体隐性遗传病。临床上多以氨基酸（尤其支链氨基酸）代谢障碍常见，如甲基丙二酸血症、丙酸血症、枫糖尿症、异戊酸血症、生物素酶缺乏症和多种羧化酶缺乏症等。 小儿OA临床表现复杂多样，常常因为缺乏特异性而被漏诊和误诊，若不及时治疗，病死率很高，存活者多数有严重神经损伤，故早期诊断和治疗是挽救患儿生命的关键。 胎儿时期由于母胎循环的存在，大部分有机酸可经胎盘清除，以至于在生后几天内可不出现症状或症状轻微而未引起注意；随后几天，随着肠内外营养支持的开始和继续，进入到新生儿体内的某些氨基酸、脂肪和碳水化合物等前体物质不能进行正常代谢，体内有机酸蓄积而发病。 急性起病的新生儿病情往往较重，由于对疾病的反应能力不成熟，以呈现非特异性临床表现为主，如反应差、拒食、频繁呕吐、脱水、呼吸困难、肌张力增高或减低、顽固性惊厥、嗜睡和昏迷等，易误认为新生儿常见疾病如肺透明膜病、严重感染（肺炎、败血症、中枢神经系统感染）和脑损伤（缺氧缺血性脑病、颅内出血）等。发病后常呈进行性加重，许多常规治疗方法难以奏效，患儿常在确诊前死亡，而死后尸检又无特殊发现，这是新生儿医学的一个难点。 部分轻型在幼儿期、儿童期、青少年期甚至成年期发病，多由应激状态（严重疾病、外伤或手术等）诱发。OA发病年龄越早，病情越重，病死率越高，是不明原因危重患儿死亡的重要原因之一，存活者可成永久性严重损害，如精神运动发育迟缓。小儿OA是否能得到及时诊断和有效处理，很大程度上取决于临床医生的认识水平。因此，当患儿出现不能用其他疾病或原因解释的非特异性表现时应想到OA可能。 对于临床怀疑OA的患儿，常规实验室检查（血液和尿液分析、血清电解质和血气分析、肝肾功能、血氨和乳酸等）可提供重要的诊断线索，如无法解释的明显代谢性酸中毒（动脉血pH&7.2）伴阴离子间隙增高（&16 mmol/L）、严重且难以纠正的低血糖、高氨血症、乳酸血症和酮症等均提示需要进一步进行特殊检测以确诊。 小儿OA诊断应遵循临床诊断→生化诊断→酶学诊断→基因诊断的原则，并采取新生儿筛查和高危儿检测相结合的策略。尿素酶预处理一气相色谱一质谱法(UP-GC-MS)是临床常用的OA生化确诊方法，它实现一次进样同时检测氨基酸、有机酸、单糖、二糖、糖醇、卟啉、嘧啶和核酸类等250种代谢产物；串联质谱(tandem mass spectrometry，MS-MS)也可辅助OA的诊断。 笔者近年来应用UP-GC-MS和MS-MS在3012例高危儿中确诊了53例有机酸血症患儿，包括甲基丙二酸血症、异戊酸血症、枫糖尿症、多种羧化酶缺乏症等。由于OA多数因基因异常导致酶活性改变，故基因分析和酶活性测定是最可靠的诊断方法，但受技术条件限制，临床上没有广泛开展。新生儿时期常见有机酸血症的临床表现、酶缺陷及尿中存在的有机酸见表1。 目前对于多数OA仍无特殊治疗方法，但通过相应的支持或对症治疗，许多可得到有效控制，其治疗原则是减少蓄积、补充需要、促进排泄。具体治疗方法包括对症治疗、饮食治疗、维生素治疗、补充治疗。 (1)对症治疗：新生儿期OA常伴严重代谢性酸中毒，表现为呕吐、抽搐、昏迷，在诊断尚未明确之前即应予以紧急处理，包括辅助呼吸，静脉点滴碳酸氢钠纠正酸中毒，输液纠正脱水，输入葡萄糖提供热量等。如已明确为OA应限制蛋白质摄入量。感染常为OA急性发作的诱因，故应积极控制感染。有机酸及其衍生物损害中枢神经系统，故应立即清除，可用交换输血、血液透析、腹膜透析和利尿等方法。异戊酸血症患者可服用甘氨酸250 mg/( kg.d)，使与异戊酸结合而解毒。 (2)饮食治疗：对与氨基酸代谢障碍有关的OA应限制蛋白质摄入，每天不超过1.0-1.5 g，摄取足量碳水化合物以满足机体能量需要，以防止组织分解代谢。选用已去除患儿不能代谢的氨基酸及其前体的特殊配方奶粉进行喂养，如枫糖尿症、甲基丙二酸和丙酸血症患儿用不含支链氨基酸，苯丙酮尿症患儿用低苯丙氨酸奶粉喂养，效果甚佳。 (3)维生素治疗：某些维生素为有机酸代谢相关酶的辅酶，临床大剂量应用维生素治疗OA（增加残余酶的活性）已取得一定经验。如大剂量生物素[ VitH，10-100 mg/( kg.d)]治疗生物素酶缺乏症和多种羧化酶缺乏症；维生素B12治疗(1-10 mg/d)维生素B12有效型甲基丙二酸尿症；维生素B1(30-1000 mg/d)治疗枫糖尿症；维生素B2（100-300 mg/d）治疗戊二酸尿症Ⅱ型；甘氨酸[250 mg/(kg.d)]治疗异戊酸血症。此外，左旋肉碱(50-100 mg/d)对大部分OA都有一定作用。 (4)紧急处理：一些OA患儿在间歇期无症状或症状轻微，在某种诱因刺激下出现急性严重代谢紊乱，起病急，病情重，病死率高，即所谓的“代谢危象”，患儿出现严重代谢性酸中毒、低血糖症和高氨血症等。对 于原因未明但疑似OA的危重患儿，应用UP-GC-MS检测有机酸等可以确诊，但最快也要24-48 h才能检测完毕，所以对拟诊患儿不要一味等待分析结果，应立即实施适当干预（即使最终诊断OA被排除），因为有效及时的干预是救命的措施，可降低病死率和减少神经系统后遗症发生率。 急性期治疗的主要目的是维持血糖水平、纠正严重酸中毒和降低高血氨。具体治疗包括：①停止产生有机酸的物质摄入：立即停止摄入导致有机酸明显升高的相关营养物质；在禁食的同时，应输入葡萄糖以维持血糖水平在正常高值，避免因机体蛋白分解代谢造成毒性产物继续堆积。 ②纠正代谢性酸中毒：存在明显持续性代谢性酸中毒者(pH&7.2)，应大剂量静脉给予碳酸氢钠，一般1 mmol/kg静脉缓慢推注后，再以相同的剂量静脉维持滴注；严重酸中毒用碳酸氢钠不能纠正者，应考虑腹膜透析、血液透析或连续性肾脏替代疗法。 文章摘自《中国小儿急救医学》2014年6月第21卷第6期P351-353 文章作者：肖昕 郝虎
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钾离子是细胞内液中含量最高的阳离子，且主要呈结合状态，直接参与细胞内的代谢活动。适当的钾离子浓度及其在细胞膜两侧的比值对维持神经-肌肉组织的静息电位的产生，以及电兴奋的产生和传导有重要作用，也直接影响酸碱平衡的调节。钾离子紊乱是临床上最常见的电解质紊乱之一，且常和其他电解质紊乱同时存在。血钾高于5.5mmol/L称为，>7.0mmol/L则为严重高钾血症。高钾血症有急性与慢性两类，急性发生者为急症，应及时抢救，否则可能导致心搏骤停。
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高钾血症病因
1.肾排钾减少
①急性肾衰竭：少尿期或慢性肾衰竭晚期。②肾上腺皮质激素合成分泌不足：如肾上腺皮质功能减退症、低醛固酮症。③保钾利尿剂：长期应用氯苯蝶啶、螺内酯（安体舒通）、氨氯毗咪（阿米洛利）。　　
2.细胞内的钾移出
①溶血、组织损伤、肿瘤或炎症细胞大量坏死，组织缺氧、休克、烧伤、肌肉过度挛缩等。②酸中毒。③高血钾周期性麻痹。④注射高渗盐水及甘露醇后，由于细胞内脱水，改变细胞膜的渗透性或细胞代谢，使细胞内钾移出。　　
3.含钾药物输入过多
青霉素钾盐（每100万单位含钾1.5mmol）大剂量应用或含钾溶液输入过多、过急。　　
4.输入库存血过多　　
5.洋地黄中毒
洋地黄过量可致离子泵活力降低，影响钾进入细胞。
高钾血症临床表现
心血管系统和神经肌肉系统症状的严重性取决于血钾升高的程度和速度，以及有无其他血浆电解质和水代谢紊乱合并存在。　　
1.心血管症状
高钾使心肌受抑，心肌张力减低，故有心动徐缓和心脏扩大，心音减弱，易发生心律失常，但不发生心力衰竭。心电图有特征性改变，且与血钾升高的程度相关。当血钾大于5.5mmol/L时心电图表现为Q-T间期缩短。T波高尖对称，基底狭窄而呈帐篷状；血钾为7～8mmol/L时P波振幅降低，P-R间期延长以至P波消失。　　
2.神经肌肉症状
早期常有四肢及口周感觉麻木，极度疲乏，肌肉酸疼，肢体苍白湿冷。血钾浓度达7mmol/L时四肢麻木软瘫，先为躯干后为四肢，最后影响到呼吸肌，发生窒息。中枢神经系统可表现为烦躁不安或神志不清。　　
3.其他症状
由于高钾血症引起乙酰胆碱释放增加，故可引起恶心呕吐和腹痛。由于高钾对肌肉的毒性作用可引起四肢瘫痪和呼吸停止。所有高钾血症均有不同程度的氮质血症和代谢性酸中毒。后者可加重高钾血症。
高钾血症检查
1.常用血化验指标
血清钾浓度升高，大于5.5mmol/L，血pH值在正常低限或小于7.35，钠离子浓度在正常高限或高于145mmol/L。　　
2.常用尿化验指标
尿钾浓度和尿钾排出量增加，尿pH偏碱，尿钠排出量减少。　　
3.肾功能检查
及早发现是否有肾衰竭。　　
4.心电图检查
对高钾血症的诊断有一定帮助，高钾血症几乎各种心律失常皆可发生，主要表现为窦性心动过缓，传导阻滞和异位心律失常，如心室期前收缩和心室颤动，一般早期出现T波高尖，QT时间缩短。随着高钾血症的进一步加重，出现QRS波增宽，幅度下降，P波形态逐渐消失。但由于高钾血症常同时合并低钙血症、酸中毒、低钠血症等，上述情况也可影响心电图的改变，需加以区别。
高钾血症诊断
首先需要除外假性高钾血症，假性高钾血症是指血清钾浓度测量值升高通常是由血液样本采集期间或之后钾离子移出细胞所致的情况。在没有高钾血症心电图表现的无症状患者中，如果没有明显的高钾血症病因，应怀疑可能存在假性高钾血症。
高钾血症患者的评估首先通常应仔细询问病史，评估肌肉无力和心电图特征性改变等高钾血症的临床表现，以及进行针对高钾血症病因的实验室检查。药物（包括钾盐）及肾功能不全是最常见的导致高钾血症的原因，肾功能正常但伴严重肾前性氮质血症的患者可伴高钾血症。醛固酮、胰岛素分泌或作用的缺陷亦可导致高钾血症。在初诊为肾上腺皮质功能不全的患者中40%伴有高钾血症，持续性高钾血症伴酸中毒可能是高钾性肾小管酸中毒，常见于中度肾功能不全，尤其是伴有糖尿病、间质性肾炎或梗阻的患者。另外，组织坏死、横纹肌溶解及膜的去极化状态从临床表现上诊断不难，一些罕见的基因缺陷导致的遗传性疾病亦可导致高钾血症。
高钾血症治疗
高钾血症起病急骤者应采取紧急措施，还应根据病情的轻重采取不同的治疗方法。　　
（1）钙剂高血钾可使心肌细胞静息电位降低而阈电位不变，使二者差距减小，从而使心肌细胞兴奋性增加。钙离子可能使心肌细胞膜静息电位与阈电位差距拉大，使心肌兴奋性趋于稳定。紧急措施为立即静脉推注10%葡萄糖酸钙10ml，于5～10分钟注完，如果需要，可在1～2分钟后再静注1次，可迅速消除室性心律不齐。因钙的作用维持时间短，故在静脉推注后，接着应持续静脉滴注。钙对血钾浓度无影响。　　
（2）将血浆与细胞外钾暂时移入细胞内可静脉滴注高渗葡萄糖及胰岛素。如遇心衰或肾脏患者，输注速度宜慢。在滴注过程中密切监测血钾变化及低血糖反应。亦可静脉推注5%重碳酸氢钠溶液。此方法对有代谢性酸中毒患者更为适宜。既可使细胞外钾移入细胞内，又可纠正代谢性酸中毒。对用透析维持生命的终末期肾衰患者效果则不理想。　　
（3）促进钾离子排出体外髓袢或噻嗪类利尿剂、血液透析移除体内钾、阳离子交换树脂。　　
（4）低钾饮食每天摄入钾限于50～60mmol。　　
（5）停止诱发药物停止所有可能导致血钾升高的药物。　　
（6）去除诱因去除高钾血症的病因或治疗引起高钾血症的疾病。
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