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[中国心脏大会]胆固醇酯转移蛋白抑制剂Anacetrapib的研究进展
作者：阜外心血管病医院杜雪 郭远林 李建军 蒋立新
来源：2012中国心脏大会论文汇编
此文章来源于
　　胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂因显著升高HDL-C的水平而被认为是治疗的新靶点。目前主要的CETP抑剂包括：torcetrapib、dalcetrapib、和evacetrapib。Torcetrapib作为第一个CETP抑制剂，临床试验显示其不仅未产生与其调脂效能相当的临床获益，反而引起心血管事件发生率及全因死亡率的增高。研究认为这些效应并非是CETP抑制机制所介导的。因此，torcetrapib的失败并不意味着CETP抑制剂这一类药都被宣判死刑，但提示此类药物的安全性应引起高度重视。Dalcetrapib调脂效应最弱。
　　最近，关于其对近期急性冠脉综合征患者疗效的临床试验Dal-Outcomes研究因无效而提前终止。但并未发现该药物在安全性方面有任何担忧。其无效可能与调脂效应较弱有关。
　　最新的CETP抑制剂evacetrapib的临床Ⅱ期试验显示，在他汀治疗基础上，其100mg/d可最高提升HDL-C&88.5%，且安全性良好。目前尚缺乏其在大规模人群中的循证医学证据。
　　Anacetrapib主要经肝脏的CYP3A酶氧化代谢，87%随胆汁经粪便排出。血药浓度峰值出现在给药后4小时。其消除半衰期在单剂量及多次给药时分别是30-57小时和63-96小时。年龄、性别，是否肥胖对于其药动学特征无明显影响，而但随着饮食中脂肪含量的增加，药效增强。Anacetrapib对P450酶无潜在的抑制和诱导作用。
　　Anacetrapib是目前极具潜力的CETP抑制剂，升高HDL-C的能力较Torcetrapib和Dalcetrapib更强，在他汀治疗的基础上，100mg/d可额外升高HDL-C139%并降低LDL-C40%。
　　DEFINE研究纳入1623名冠心病或冠心病高危患者，随访18个月，药物对血压、醛固酮、电解质等均无影响。但由于样本量较小，不足以评估药物对心血管终点事件的作用。正在进行的多中心大规模临床试验REVEAL&，是在应用他汀类药物积极降低LDL-C基础上，探讨应用anacetrapib升高HDL-C及apoA1，进一步预防或降低高危心脑血管病病人再发心梗或中风的危险性的长期疗效。计划入选30,000名患者，预计2017年完成，以期为anacetrapib对心血管结局的作用提供更具说服力的证据。
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中国心脏大会,Anacetrapib,胆固醇酯转移蛋白抑制剂,动脉粥样硬化
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作者：yangtao
来源：生物谷
关键词：默沙东,心脏病,anacetrapib
日讯 /BIOON/ --默沙东公司研发的治疗心脏病药物anacetrapib被认为是研发过程最昂贵、最困难的研究计划之一，而一旦研究成功，这种药物又将跻身成为利润最高的药物行列。然而一些分析人士认为这种药物的研发风险相当高并因而常常拒绝估计其潜在市场。最近研究表明，这种药物在体内驻留时间极长，在患者停用药物的三个月后，体内仍然可以检测到40%的药物水平。
但是、罗氏等制药巨头都曾开发过类似的胆固醇药物，却无一例外地失败，这也给默沙东的研发前景蒙上了一层阴云。默沙东公司表示该项目计划于2017年获得最终结果。
一些评论人士指出，药物副作用也是默沙东公司需要担心的事情，不过一旦研究成功并解决了这个问题，anacetrapib推向市场并占据市场份额将毫无悬念。（生物谷）
详细英文报道：
Merck's ($MRK) experimental anacetrapib is one of those massively expensive lottery programs that can spur dreams of huge revenue streams. But the risks are so extraordinary that top analysts often refuse to even speculate on a peak sales estimate. And now there's a new risk element to the drug that is spurring some fresh concern about its prospects in the clinic.
Forbes' veteran pharma scribe Matthew Herper picked up on a report in the American Journal of Cardiology covering a study which demonstrated that the drug has a remarkable ability to linger in the system long after patients stop taking it. Three months after they stopped taking the drug daily, anacetrapib was found at a level of 40%. In 30 patients, the drug was detectable four years after they stopped taking the cholesterol medicine.
Merck is running a huge study on this drug that won't read out until 2017. But after Pfizer ($PFE) and Roche ($RHHBY) tried and failed with their own CETP programs for cholesterol--torcetrapib and dalcetrapib, also designed to boost HDL and reduce the risk of cardiovascular events--there's a significant amount of skepticism that Merck can succeed after those ambitious efforts collapsed. And if the drug is linked to any adverse events, evidence that it lingers in the system would inevitably raise serious concerns among regulators about the potential risk for a large patient population--reducing the chances of an approval.
Herper gets both sides of the issue in his story.
"It is always an issue if the drug hangs around to cause potential adverse safety events," Sanjay Kaul, director of the Vascular Physiology and Thrombosis Research Laboratory at the Burns and Allen Research Institute at Cedars-Sinai Medical Center, tells Herper.
"A drug would have to be known to be incredibly safe before you would be willing to have it hang around in your body for years," notes Harlan Krumholz, the Harold H. Hines Jr. Professor of Medicine at Yale Medical School and a Forbes contributor.
On the other hand:
"If the drug turns out to have significant benefits in reducing CV events and has a satisfactory safety profile this wouldn't keep it from being accepted or approved," Antonio M. Gotto, the dean emeritus at Weill Medical College of Cornell University and the lead investigator of the Merck study, tells Forbes.
Merck says the data aren't causing any internal fretting about the drug's commercial or regulatory prospects.
"It would be premature to speculate on any potential regulatory/commercial implications that may arise from the results of this small substudy," a company spokesperson tells FierceBiotech. "As you know, the clinical program for anacetrapib is proceeding."
(责任编辑：lilizhao)
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中国疫苗市场的巨大潜力，吸引了世界排名最领先的跨国疫苗制造巨头前来淘金。2013年六大疾病领域研发后期前景展望
中研普华报道：
相关研究报告
　　尽管相对于上世纪90年代，目前的新药研发（R&D）生产率明显下降，但全球的制药公司和公司在新药研发方面还是取得了累累硕果。目前有许多新的极具潜力的药物处于研究的晚期阶段，有的新药正在等待监管机构的批准，这必将給2013年及以后一段时间的市场增添许多看点。　　　　这些新产品涉及到心血管、感染、代谢、风湿和肿瘤等疾病领域。本文就这些领域中筛选出的一些具有代表性的新药进行介绍。　　　　心血管疾病领域　　　　药物：Anacetrapib开发者：默沙东适应证：动脉粥样硬化开发阶段：Ⅲ期　　　　相关临床研究结果：Ⅱb期临床试验中，根据剂量，与安慰剂相比，该药可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）下降16%～40%，使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）上升44%～139%，而且没有严重不良事件发生。　　　　inThought获批指数和评价：该药的inThought（预测机构）获批指数为55%。心脏病学家对Anacetrapib的疗效感到非常满意。Anacetrapib是一种胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂。预计该药获批时间为2017年1月。　　　　英国研究机构GfKHealthCare研究和咨询部副总裁鲍西娅·戈登认为，CETP抑制剂代表着一种新型的作用机制，但对其的评价目前还没有定论。如个别CETP抑制剂因导致死亡率和心血管事件风险增加，以及不能降低心血管不良事件而被终止研究。有关专家认为，任何新的CETP抑制剂必须具有稳定/逆转动脉粥样硬化疾病的作用。　　　　药物：Eliquis（apixaban，阿哌沙班）开发者：百时美施贵宝/辉瑞适应证：非瓣膜性房颤患者深静脉血栓/卒中预防开发阶段：预注册　　　　相关临床研究结果：在Ⅲ期临床试验中，与华法林相比，该药可使卒中或全身性栓塞降低21%，死亡率降低11%，主要出血率降低31%。阿哌沙班在改善总死亡率和安全性方面优于其他同类产品。　　　　inThought获批指数和评价：该药的inThought获批指数为98%。阿哌沙班是一种与达比加群酯和利伐沙班作用机制非常类似的药物，应用前景非常好。阿哌沙班已经两次被推迟批准，其新的处方药申报者付费法案（PDUFA）日期定于2013年3月。预计该药获批时间也为2013年3月。　　　　分析师评价：鲍西娅·戈登认为，医生们仍在关注着这种口服Xa因子抑制剂的动态。临床试验中，与华法林和阿司匹林相比，阿哌沙班在预防和/减少卒中或全身性栓塞上的优势给临床医生留下了深刻印象。　　　　药物：Relaxin（serelaxin）开发者：诺华适应证：急性心脏衰竭开发阶段：Ⅲ期　　　　相关临床研究结果：Ⅲ期临床数据显示，该药物可改善气短症状（轻度），安全性良好。　　　　inThought获批指数和评价：该药的inThought获批指数为75%。预计获批时间为2014年1月。　　　　分析师评价：伯恩斯坦研究公司高级分析师蒂姆·安德森认为，由于心脏衰竭患者缺乏有效的治疗方法，因此这种药物基于当前数据很可能会获得批准。　　　　感染疾病领域　　　　药物：ABT-450/r+-267+-333+利巴韦林开发者：雅培适应证：丙型肝炎病毒（HCV）开发阶段：Ⅲ期　　　　相关临床研究结果：该药属于口服非核苷酸药物。在Ⅱ期临床试验中，基因型-1（GT1，包括GT1a和1b，是最主要的HCV亚型）、以前治疗无效和初治患者持续性病毒学应答（SVR）为93%，SVR12（治疗结束后12周未能检测到病毒）达97.5%。利巴韦林和利托那韦治疗的SVR要求达到90%+。该药的安全性也符合治疗标准。　　　　inThought获批指数和评价：该药的inThought获批指数为66%。预计获批时间为2015年7月。　　　　药物：Dolutegravir开发者：葛兰素史克/辉瑞/盐野义制药适应证：艾滋病病毒/艾滋病开发阶段：Ⅲ期　　　　相关临床研究结果：在Ⅲ期临床试验中，88%的患者在服用整合酶抑制剂Dolutegravir和葛兰素史克的Epzicom（阿巴卡韦/拉米夫定）48周后病毒得到抑制。该药安全性良好。　　　　inThought获批指数和评价：该药的inThought获批指数为66%。　　　　分析师评价：GfKHealthCare助理副总裁咪咪·土井认为，Dolutegravir每日一次用药，具有良好的耐受性。临床试验中，经该药治疗失败的患者也没有对整合酶抑制剂或核苷逆转录酶抑制剂产生耐药性。因此，Dolutegravir可作为对整合酶抑制剂具有较高耐药屏障患者治疗的一种选择。　　　　药物：Sofosbuvir/GS-7977开发者：吉利德科学公司适应证：丙型肝炎病毒开发阶段：Ⅲ期　　　　相关临床研究结果：针对25例患者的Ⅱ期研究显示，丙肝病毒基因1型感染者服用该核苷酸药物及吉利德的NS5A抑制剂GS-5885，其SVR4达到了100%。而且其副作用是可以接受的。　　　　inThought获批指数和评价：该药的inThought获批指数为60%。Sofosbuvir是十分有前途的丙肝治疗药物。预计该药获批时间为2015年3月。　　　　GfKHealthCare研究和咨询部高级副总裁马里捷·塔博认为，Sofosbuvir属于每日一次口服剂，比目前每周注射一次的相关治疗药物更便捷。如果该药物没有安全问题出现，2014年有望获得批准。不过该药也面临着其他新的口服丙型肝炎病毒治疗药物的竞争。　　　　代谢疾病领域　　　　药物：Dapagliflozin开发者：百时美施贵宝/阿斯利康适应证：2型糖尿病开发阶段：预注册　　　　相关临床研究结果：以往的研究显示，钠葡萄糖2型转运体（SGLT2）抑制剂Dapagliflozin可降低血糖水平，改善血压并减轻体重。美国药品局（FDA）对该药引起膀胱癌、乳腺癌和肝癌风险，以及心血管问题表示关注。　　　　inThought获批指数和评价：该药的inThought获批指数为54%。2012年1月，FDA要求百时美施贵宝/阿斯利康收集更多该药的安全数据。预计该药获批时间为2014年1月。　　　　GfKHealthCare全球糖尿病部门高级副总裁戴夫·雅各布森认为，FDA在治疗糖尿病药物的审批上会重点关注心血管风险。目前急需有一种真正可以同时帮助患者控制血糖和心血管相关疾病的药物。临床试验表明，SGLT2抑制剂具有这样的益处，但其安全性必须得到证明。　　　　药物：德谷胰岛素（insulindegludec）开发者：诺和诺德适应证：1/2型糖尿病开发阶段：预注册　　　　相关临床研究结果：在对2型糖尿病患者进行的临床试验中，与来得时（甘精胰岛素）相比，德谷胰岛素可使夜间低血糖发生率降低43%，而且德谷胰岛素疗效持续时间较长，用药更具灵活性（每天一次，可在不同时间如早晨或傍晚使用）。FDA目前主要担心该药物的心血管风险问题。　　　　inThought获批指数和评价：该药的inThought获批指数为79%。诺和诺德希望德谷胰岛素的疗效能够超越长效胰岛素。预计该药获批时间为2013年1月。　　　　戴夫·雅各布森认为，德谷胰岛素对于2型糖尿病患者的餐后血糖控制具的有很大的优势。德谷胰岛素上市后有可能需要对心血管风险进行分析，美国也可能会推迟批准该药物。德谷胰岛素预计上市后价格较高，不过其具有降低严重低血糖发生率、延长控制血糖时间和更好依从性的作用，可能会抵消成本带来的不利影响。
（中研普华摘要 转载请注明出处）
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