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赫赛汀在乳腺癌新辅助治疗与辅助治疗中的
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赫赛汀在乳腺癌新辅助治疗与辅助治疗中的新进展
　　人源化单克隆抗体赫赛汀 ( hercep tin)是第一个
物。多项研究已证明 ,赫赛汀对治疗转移性乳腺癌
有明显效果 ,单药治疗总有效率在 25%左右。据
过度表达的女性转移性乳腺癌患者随机分为单用化
疗组与化疗 +赫赛汀组 ,结果赫赛汀提高了肿瘤缓
解率 ,延长了疾病进展时间 ( TTP)、位缓解持续时
间和整体生存时间。一组Ⅱ期随机对照研究
(M77001)证明了赫赛汀联合泰索帝在一线治疗
受赫赛汀 (第 1周 4 mg / kg,以后每周 2 mg / kg,直到
3周 1次 ,共 6个周期 )。结果显示 ,与多西紫杉醇
单药相比 ,联合组延长 TTP 4. 7个月 ,延长总体生存
期 9. 4个月 ,总有效率提高 69%。由此可见 ,赫赛
汀联合多西紫杉醇作为一线用药 ,其疗效显著优于
单用多西紫杉醇。
随着赫赛汀对转移性乳腺癌的疗效得到肯定 ,
人们也开始关注其在新辅助治疗中的作用。全世界
已有多项小规模临床试验展开 ,将赫赛汀与不同剂
量的各种化疗药物联合用于新辅助治疗。由于在随
机试验时发现赫赛汀存在一定的心脏毒性 ,故而在
新辅助治疗中 ,赫赛汀的安全性与耐受性同样是被
关注的焦点。
一、乳腺癌新辅助治疗中含赫赛汀化疗方案的
1.Ⅱ期临床试验 :目前 ,Ⅱ期临床试验所研究
作者单位 : 200032上海 ,复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科
通讯作者 :沈坤炜 , E2mail: kwshen@medmail. com. cn
的、赫赛汀的新辅助治疗方案主要为已证实对转
移性乳腺癌有效的方案。除了研究与紫杉醇类化疗
药物联用以外 (表 1 ) ,赫赛汀还与长春瑞滨或蒽环
类等药物联用 (表 2 )。结果显示 ,赫赛汀用于新辅
的总反应率 (ORR )、床完全缓解率 ( cCR )和病理
完全缓解率 ( pCR ) ,其中 pCR达到 12%～42%。
赫赛汀最严重的不良反应是心功能障碍。在表 1
所列的临床试验中 ,其主要表现为无症状的左心室
射血分数 (LVEF)下降 ,其他不良反应还有恶心、脱
发、性粒细胞缺乏症以及头痛等 ,最严重的是全身
水肿和中性粒细胞缺乏性败血症。有研究显示 ,单
用赫赛汀的安全性和耐受性比较好。赫赛汀的常见
副作用与其他单克隆抗体相似 ,主要为输液相关症
状 ,多在首次用药后发生 ,中止赫赛汀输注和使用醋
氨酚、海拉明、脉皮质激素等 ,可有效控制症状 ,
故不推荐预防性用药。当赫赛汀与其他化疗药物联
用时 ,贫血、细胞计数下降、腹泻和感染的发生率
有所升高。与普通化疗相比 ,赫赛汀联合其他药物
用于乳腺癌患者的新辅助治疗 ,安全性较好 ,耐受性
高。为防止严重的不良反应发生 ,在治疗时仍需监
测患者的相关生命指标 (如心功能、常规等 )。
有研究表明 ,突然撤用赫赛汀会导致肿瘤快速
用到病情进展为止。现正在进行的辅助治疗研究
中 ,赫赛汀的治疗时间为 1～2年。在已报道的Ⅱ期
临床试验中 ,一般先在术前使用赫赛汀 12周 ,并且
在术后继续使用 ,直至满 1年或病情进展为止。在
治疗中 ,病情进展的患者可以继续接受赫赛联合其
他药物的治疗。
2.Ⅲ期临床试验 :上述Ⅱ期临床试验的结果
显示 ,乳腺癌新辅助治疗中 ,含赫赛汀联合方案的
ORR和 pCR分别为 70%～100%和 12%～42% ,而
针对 HER22阳性乳腺癌的、癌基因为靶的治疗药
的Ⅲ期临床试验报道 ,将 469例 HER22
HER22阳性转移性乳腺癌的地位
。研究共入选
188例 HER22阳性转移性乳腺癌患者 ,其中 92例接
肿瘤进展 )联合多西紫杉醇 ( 100 mg /m , 3周 1次 ,
共 6个周期 )治疗 , 94例单用多西紫杉醇 (100 mg/m ,
助治疗 ,对 HER22过度表达的乳腺癌获得了比较高
。在转移性乳腺癌治疗中 ,赫赛汀至少应该
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中华肿瘤杂志 2006年 4月第 28卷第 4期　Chin J Oncol, Ap ril 2006, Vol 28, No. 4
表 1　赫赛汀与紫杉醇类药物联用的新辅助治疗Ⅱ期临床试验
Burstein等 [ 4 ]&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 40&&&&&& 75&&&&& &&30&&&&&&& 18
B ines等每周赫赛汀 ( 14次 ) +多西紫杉醇 ( 36 mg /m 2 ,每周 1次 , 6周后停用 2周 ,&&&& 33&&&&&& 70&&&&&&& 24&&&&&&& 12
　共 12次 )　　　　
Van Pelt等 [ 5 ]每周赫赛汀 ( 12次→多西紫杉醇 ( 100 mg/m 2 , 3周 1次 ,共 4次 )&&&&&&&&&&& 22&&&&&& 77&&&&&&& 41
Molucon等每周赫赛汀 ( 18次 ) +多西紫杉醇 ( 100 mg /m 2 , 3周 1次 , 6次 )&&&&&&&&&&&&&& 18&&&&&& 95&&&&&&& 67&&&&&&& 28
Schiffhauer等 [ 6 ]每周赫赛汀 ( 12次 ) +多西紫杉醇 ( 100 mg /m 2 , 3周 1次 , 4次 )&&&&&&&&&&&&&& 16&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 25
Hurley等 [ 7 ]每周赫赛汀×12次 +多西紫杉醇 ( 70 mg /m 2 , 3周 1次 , 4次 ) +顺铂&&&&&& 34&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&21
( 70 mg /m 2 , 3周 1次 , 4次 )　
表 2　赫赛汀与其他药物联用的新辅助治疗Ⅱ期临床试验
报告者方案例数&& ORR ( % ) cCR ( % )& pCR ( % )
Steger等&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 9&&&&&& 100&&&&&&&&&&&&&&&& 22
( 35 mg /m 2 , 12次 )
L im entani等 [ 8 ]每周赫赛汀 ( 12次 ) +每 2周多西紫杉醇 ( 60 mg /m 2 , 6次 ) +每 2周&&&&&& 20&&&&&& 88&&&&&&& 65&&&&&&& 42
长春瑞滨 ( 45 mg /m 2 , 6次 )　
Harris等每周赫赛汀 ( 12次 ) +每周长春瑞滨 ( 25 mg /m 2 , 12次 )&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 39&&&&&& 92&&&&&&&&&&&&&&&& 21
含蒽环类和紫杉醇联合方案的 ORR和 pCR分别为辅助治疗的目标。
72%～91%和 8%～31%。在乳腺癌新辅助治疗二、赛汀在辅助治疗方面的新进展
上 ,与传统的含蒽环类或紫杉醇类药物的联合方案目前 ,正在进行的赫赛汀用于原发性乳腺癌辅
助治疗的大规模随机临床试验有 4个 ,其中 2个是
有一定优势。赫赛汀具有较高的有效性、较好的安
全性和耐受性 ,从而使其Ⅲ期临床试验能够顺利开&& 2个是在全球范围内进行的国际乳腺癌研究小组
展。 ( 1)赫赛汀联合紫杉醇→FEC试验 :在美国的&&& (BC IRG006 )和 HERA试验。
一项随机试验中 ,将赫赛汀联合紫杉醇→FEC与单
试验原计划征召 164名研究对象 ,但当招募到 34例临床试验 ,目的是评估在 AC方案化疗后单用紫杉
患者时 ,其阶段试验结果已经显示赫赛汀联合化疗醇或紫杉醇联用赫赛汀的疗效和安全性 ,共有 2085
效果显著优于单纯化疗 ,赫赛汀的加入使 pCR从
25%增加到 67%。这一结果表明 ,与单纯新辅助化位杂交法 ( F ISH ) + ]且已有淋巴结转移的乳腺癌患
者参加 ,赫赛汀的应用为单周方案。
阳性乳腺癌患者 ,继续按原计划试验已无太大意义 ,
并且对对照组的患者不公平 ,所以数据监测委员会杉醇为每周给药 1次。试验选择腋淋巴结阳性、
中止了试验。目前此项试验已经修改了研究计划 ,无
准备征召 200名左右的患者接受赫赛汀联合方案的无心脏疾病、行手术的乳腺癌患者为研究对象 ,共
新辅助治疗 ,以求更加准确地评价其有效性及心脏&& 3406例。试验除了评估在 AC方案化疗后单用紫杉
耐受性。 ( 2) NOAH (MO16432 )试验 : NOAH试验醇或紫杉醇联用赫赛汀的疗效和安全性以外 ,还对
是一项正在进行的国际性大规模随机试验 ,将 230赫塞汀与紫杉醇的给药顺序进行了研究 ,结果显示 ,
同时治疗组的复发风险比序贯治疗组降低了 36%。
组 ,分别接受蒽环类联合泰素序贯 CM F并全程使用在 2005年 5月召开的 ASCO会议上 ,这两项试
赫赛汀或不使用赫赛汀的新辅助治疗。试验的主要验发表了中期联合分析报告。中位随访 2年
指标是无进展生存期 ,其次还包括 pCR、CR、OS、安
全性和 LVEF变化。此外 ,试验还从分子水平研究示 , AC→P方案中加入赫塞汀可以使复发风险降低
影响药物敏感和耐药的因素 ,以达到最终个体化新&& 52% ,死亡风险降低 33%。赫塞汀组的心脏不良事
每周赫赛汀 3 ( 12次 ) +紫杉醇 ( 175 mg/m 2 , 3周 1次 , 4次 )
　　注 : 3赫赛汀首次负荷量 4 mg/ kg,之后 2 mg/ kg每周维持量 ; ORR:总反应率 ; cCR:临床完全缓解率 ; pCR:病理完全缓解率
每周赫赛汀 3 (12次 ) +每周多西紫杉醇 (30 mg/m2 , 12次 ) +每周表阿霉素
　　注 : 3赫赛汀首次负荷量 4 mg/ kg,之后 2 mg / kg每周维持量 ; ORR:总反应率 ; cCR:临床完全缓解率 ; pCR:病理完全缓解率
相比 ,对 HER22阳性患者采用含赫赛汀的联合方案
在北美进行的 NSABP B231和 NCCTG N9831试验 ,
1. NSAB P B231试验和 NCCTG N9831试验 :
NSAB P B 231是由美国国立癌症研究所发起的Ⅲ期
纯紫杉醇→ FEC的新辅助治疗方案进行比较
例 HER22阳性 [免疫组化法 ( IHC ) + + +或荧光原
疗相比 ,联合赫赛汀的新辅助治疗较更适合 HER22
N9831试验与 NSAB P B 231相似 ,不同的是紫
HER22阳性 ( IHC + + +或 F ISH + )、远处转移且
例 HER22阳性的局部晚期乳腺癌患者随机分为两
(NSAB P B 231为 2. 4年 , N9831为 1. 5年 )的结果显
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件发生率高于对照组 ,充血性心衰发生率大概在
3%～4%。安全性分析显示 ,患者对赫塞汀的耐受
行疗效和毒性分析 ,并对出现心脏毒性的预测因子
进行探索。
2. HERA试验 :与上述试验不同 , HERA试验
既包括腋淋巴结阳性者 ,也包括淋巴结阴性者 ,并且
对辅助化疗方案没有严格规定。试验分为观察组、
赫赛汀 1年治疗组和 2年治疗组 ,赫赛汀采取 3周
给药方案 ,与化疗序贯应用。目前 ,试验已经入组
完成外科手术和辅助化疗或 (和 )放疗的乳腺癌患
者。 2005年 ASCO会议上公布的 HERA中期分析
结果显示 ,辅助化疗后使用 1年赫塞汀 ,能够延长
风险 ,延长生存期 ,而心脏严重不良事件发生率没有
明显提高。赫塞汀的疗效与患者的淋巴结状态、激
素受体状态、受的辅助化疗等均无关。
有关赫塞汀的疗效、毒性 (特别是长期心脏毒
性 )和治疗时间 ,还将做进一步的研究。
3. BC IRG 006试验 : BC IRG 006试验设计了赫
赛汀与多西紫杉醇和卡铂联用的方案 ,不但避免了
赫赛汀与蒽环类药物合用引起的心脏毒性 ,而且患
者能够在化疗开始的同时使用赫赛汀 ,从而获得更
好的治疗效果。试验共入组 3150例淋巴结阳性或
阴性、F ISH ( + )的乳腺癌患者 ,主要指标是无病生
存率 (DFS) ,并对病理和分子指标、脏不良反应的
生化和基因指标进行预测。
in situ hybridization)技术
的方法只有 IHC法和 F ISH法两种。有研究显示 ,
赫赛汀临床单药治疗 IHC ( + + + )患者的疗效好
检测 IHC ( + + )患者 ,可遴选出对赫赛汀治疗有效
的患者。C ISH技术在甲醛固定石蜡包埋的组织中 ,
使用传统的辣根过氧化物酶标记 ,在亮视野显微镜
下可以检测基因扩增、失、色体易位和染色体数
率为 90%～100%。C ISH在准确性方面与 F ISH相
似 ,并且具有 F ISH没有的优势 ,如染色结果可以通
过普通光学显微镜观察并能长期保存、结果分析简
单快速、织形态学与基因异常可同时观察等。但
C ISH也存在一定的局限性 ,由于 C ISH是一个多步
骤的过程 ,操作需要专门培训 ,样本处理的不同可能
会导致结果的不一致 ,以及检测蛋白和 (或 )反应的
底物非免疫性结合可能导致假阳性等。
的疗效已经得到肯定 ,而将赫赛汀运用于新辅助治疗
还处于研究阶段 ,目前只是一些样本量较少的小规
采用含赫赛汀的联合方案进行治疗 ,无论是有效性
还是安全性 ,结果都是令人满意的。但赫塞汀价格
比较昂贵 ,辅助治疗时间为 1年以上 ,且与紫杉类等
药物联用效果为佳 ,其治疗费用为国内大多数患者
所无法承受 ,因此 ,该药尚无法在患者中普遍使用。
目前进行的 4项赫赛汀辅助治疗的Ⅲ期临床试
验 ,规模庞大 ,入组患者超过 13 500例。这些试验
疗的效果和安全性 ,比较不同的给药顺序和用药时
间 ,从病理和分子水平研究相关的影响因素和预测
指标 ,为规范科学地使用赫赛汀提供依据。
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Retrospective analysis of the safety of Hercep tin
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doxorubicin / cyclophospham ide for HER2 overexp ressing stageⅡ or
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trastuzumab for p rim ary system ic and adjuvant therapy. Sem in
Oncol, 2004, 31: S512S57.&&&&&&& (收稿日期 : )
NSAB P B231和 N9831试验将继续对赫塞汀进
5090例 HER22阳性、IHC ( + + + )或 F ISH ( + )、
HER22过表达患者的无病生存时间 ,降低复发转移
三、测 HER22的新方法———C ISH ( chromogenic
汀的前乳腺癌患者 HER22 FDA批准用于 HER用赫赛
于 HER22阳性 ( + +和 + + + )患者。用 F ISH重新
目 ,可用于检测 HER22状态。 C ISH与 F ISH的符合
在 HER22过度表达的转移性乳腺癌中 ,赫赛汀
模Ⅱ期临床试验。 HER22过度表达的乳腺癌患者
旨在评价赫赛汀对 HER22阳性乳腺癌患者辅助治
1 Slamon DJ, Leyland2Jones B , Shak S, et al. U se of chemotherapy
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trastuzumab as p rimary system ic therapy for HER22 / neu2overexp ressing
8 Jahanzeb M, B rufsky A, Erban J, et al. Dose2dense neoadjuvant
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&&&&liqdfroin123&& 00:00
提问：纵隔大b淋巴瘤治愈的标准
所患疾病：
纵隔大b淋巴瘤
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，suv2.4，为坏死想得到怎样的帮助：放疗科说可治可不治，内科说须治，肿块内恐有残留预后差，请问该听谁的，另外坏死的肿块将如何变化
医生回复：&&&&&&&& 00:00
大肿块 ，就是化疗后 CR （完全消失），也需要补充放疗。具体治疗，可以来武汉找我。
&&&&xiaaimingzi&& 00:00
提问：肝硬化病人得了子宫癌能治吗
所患疾病：
恶性子宫瘤
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：肝硬化四年 血小板减少
湖南中医学院 湖南省湘雅医院 湖南省肿瘤医院
都不敢手术曾经治疗情况和效果：在湖南省中医学院保肝治疗 血小板稍微好转想得到怎样的帮助：哪家医院能切除子宫
医生回复：&&&&&&&& 00:00
因内科情况不能手术的，就做放疗。化疗视情况而定。具体可以来武汉找我。
&&&&guocy20sen&& 00:00
提问：包皮过长手术后
伤口久不愈合
所患疾病：
伤口久不愈合
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：男 40岁，身体状况良好
4年前包皮切除后
伤口久不愈合曾经治疗情况和效果：经河北医科大学第四医院 病理诊断：鳞状细胞癌
临床诊断：阴茎癌想得到怎样的帮助：求医治之法
医生回复：&&&&&&&& 00:00
也许是癌性溃疡，看局部淋巴结（腹股沟等）有无转移依据，可能需要再次手术。之后需要做放疗 。也可以单纯根治性放疗。抗感染之后行放疗。本人治疗过多例这样的患者。
&&&&zhd2895hnet&& 00:00
提问：中分鳞化细胞癌
所患疾病：
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：4级B，天津肿瘤总医院就诊。曾经治疗情况和效果：确定病情后回家治疗想得到怎样的帮助：有没有好的办法，能治愈吗
医生回复：&&&&&&&& 00:00
直接放疗（体外与腔内结合） ，视身体情况再决定加化疗与否。
&&&&nvh7031aizi&& 00:00
提问：CIK免疫治疗是否需要连续做
所患疾病：
肺腺癌2a，术后
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：肺腺癌2a，术后。2010年10月在贵院做完了四疗程化疗，和一疗程CIK免疫治疗。曾经治疗情况和效果：今年一月第一次复查，除白血球偏低外其他均正常。目前正在贵院做CIK免疫治疗。想得到怎样的帮助：请问大夫：CIK做几个疗程为好？是否需要连续做？
医生回复：&&&&&&&& 00:00
CIK ，管的时间较短。费用较贵。分期是按 2002年还是2009年标准建议把手术记录情况附上，也许需要补充放疗 。再者具体化疗方案也附上。条件允许的话可以再做。但觉得意义不大。如没有放疗指怔的话（病情不需要或需要但已经错失放疗时机的话）。定期随访观察。维持治疗目前还有争议。也可以再补充2个疗程的化疗。
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淘豆网网友近日为您收集整理了关于泰素联合铂类一线治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究的文档，希望对您的工作和学习有所帮助。以下是文档介绍：泰素联合铂类一线治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究 327中国肺癌杂志2009年4月第12卷第4期 Chin J Lung Cancer, April 2009, Vol.12, No.4 临床研究作者单位:200030 上海,上海交通大学医学院附属上海胸科医院肺内科(通讯作者:韩宝惠,E-mail: hbaohui@)泰素联合铂类一线治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究储天晴沈洁钟润波韩宝惠【摘要】背景与目的非小细胞肺癌(NSCLC)系老年性疾病。老年患者往往不作为铂类化疗的适用者,然而近年许多临床研究表明,年龄因素不是影响老年患者化疗的绝对禁忌证。本研究目的在于评价泰素联合铂类化疗方案一线治疗晚期≥60岁老年与&60岁较年轻非小细胞肺癌患者中的近期疗效、毒性反应、疾病进展时间和总生存时间。方法 2000年9月-2005年9月共192例初治晚期非小细胞肺癌患者入组。按年龄分为≥60岁组(94例)和&60岁组(98例),ECOG评分0-2分。治疗方案:泰素175 mg/m2, d1, 顺铂75 mg/m2, d1, 卡铂(AUC=5), d1, 3-4周重复。结果≥60岁组和(来源：淘豆网[/p-8811686.html])&60岁组的客观有效率分别为22.34%和24.49%(P=0.710);中位疾病进展时间分别为4.1个月和4.4个月(P=0.085);中位生存期分别为11.8个月和12.4个月(P=0.08),差异均无统计学意义。毒副反应为血液学毒性和非血液性毒性:3/4级白细胞、血小板下降发生率两组比较,P值分别为0.863及0.057,差异无统计学意义。非血液学毒性主要为脱发、恶心,呕吐反应、关节肌肉酸痛、肢端麻木、乏力等,但以1/级多见。结论泰素联合铂类化疗方案在老年人晚期NSCLC中疗效较好,毒副反应可耐受,值得临床进一步推广。【关键词】肺肿瘤;老年人;一线化学治疗;泰素;铂类【中图分类号】 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.09.04.13The Clinical Analysis of First-Line Palitaxel Plus Platinum-Based Chemotherapy to TreatElderly Non-Small C(来源：淘豆网[/p-8811686.html])ell Lung CancerTianqing CHU, Jie SHEN, Runbo ZHONG, Baohui HANDepartment of Pulmonary, Shanghai Chest Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200030, ChinaCorresponding author: Baohui HAN, E-mail: hbaohui@【Abstract】 Background and objective Non-small cell lung cancer (NSCLC) are mon in elderlypeople. The elderly patients are usually intolerable to platinum-based chemotherapy for other panying diseases. Butmany recent researche(来源：淘豆网[/p-8811686.html])s show the age factor is not the absolute contraindication. The aim of this study is pare thetoxic effects, disease progression time and overall survival time between advanced NSCLC patients 60 or older than 60 andyounger than 60 who are administrated with palitaxel plus platinum-based agents. Methods One hundred and y twopatients were retrospectively divided into two groups according to the age of 60. The regimen is palitaxel (175 mg per squaremete(来源：淘豆网[/p-8811686.html])r on day 1) combined with cisplatin (75 mg per square meter on day1)/carboplatin (ar an area under the curve of 5 mgper millimeter per minute on day 1), 3-4 weeks per cycle. Results The respond rate in groups ≥60 and &60 were 22.34%vs 24.49%, median time to progression were 4.1 months vs 4.4 median overall survival time were 11.8 months vs12.4 one, two and three-year survival rate were 52.1% vs 54.1%, 19.1% vs 20.4%, 9.6% vs 11.2%(来源：淘豆网[/p-8811686.html]), respectively,there are no statistical difference. The mon grade 3 or 4 adverse events between groups ≥60 and &60 wereneutropenia (21.27% and 16.32%, respectively), thrombocytopenia (4.26% and 2.04%), there were no statistical difference.Nonhaematologial toxicities are mild. Conclusion Palitaxel plus platinum-based chemotherapy in elderly patients iseffective and tolerable.【Key words】 L E C P Platinum肺癌(来源：淘豆网[/p-8811686.html])全球每年平均有120万新发病例,其在许多国家已居主要癌症相关死亡原因的首位。肺癌以非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)最为多见,约占肺癌总数的80%-87%[1]。NSCLC系老年性疾病,&50%的NSCLC患者确诊时年龄超过65岁,&70岁患者约占30%-40%[2,3]。以铂类为基础的化疗是目前晚期NSCLC的标准治疗方案,然而由于考虑到老年患者各器官储备功能下降及伴随疾病增多,对于化疗的耐受性差,往往不作为铂类化疗中国肺癌杂志中国肺癌杂志2009年4月第12卷第4期 Chin J Lung Cancer, April 2009, Vol.12, No.4的适用者,既往对老年患者的临床研究较少,目前尚无治疗老年肺癌的标准方案。近年来,有关针对老年患者治疗的研究日益受到重视,许多临床研究表明,年龄因素不是影响老年患者化疗的绝对禁忌证。我们分析了2000年9月-2005年9月间收治的192例晚期紫杉醇(palitaxel),即百事美施贵宝(来源：淘豆网[/p-8811686.html])公司泰素(taxol),加铂类一线化疗的非小细胞肺癌患者,比较了年龄≥60岁及&60岁患者的疗效和毒性,评价老年NSCLC患者对泰素联合铂类化疗的耐受性及疗效。1 资料与方法1.1 一般资料 192例患者均为经组织学或细胞学明确的ⅢB或Ⅳ期NSCLC,分别接受以泰素联合顺铂(TP方案)或泰素联合卡铂(TC)的治疗方案。≥60岁组年龄范围:60岁-81岁,中位年龄68岁;&60岁组年龄范围:34岁-59岁,中位年龄53岁。两组患者的临床资料见表1。患者均为首次使用化疗,既往未接受任何抗肿瘤治疗。治疗前均进行体格检查、血常规、肝肾功能、ECG和胸部及转移部位的CT、ECT或B超等检查。所有患者有可测的客观指标作疗效评价,无明显的化疗禁忌证,ECOG(Eastern CooperativeOncology Group)评分0-2分。1.2 治疗方法泰素175 mg/m2, d1静脉滴入、顺铂75 mg/m2,d1静脉滴入或卡铂以AUC=5计算用量d1静脉滴入。泰素前使用地塞米松、非那根预(来源：淘豆网[/p-8811686.html])处理,两组均为21 d-28 d为1个周期,计划2-6个周期。治疗中根据病情辅以G-CSF、止吐、抗感染等对症支持治疗。1.3 疗效及毒性反应评定标准按RECIST标准评定疗效:plete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、稳定(stable disease,SD)和进展(progression of disease,PD),客观有效率(objectiveresponse rate,ORR=CR+PR)。按WHO标准评定毒副反应:分为0-4级。每周1-2次查血常规,每周期复查肝肾功能、心电图、B超、CT。1.4 统计分析采用SPSS 11.5软件进行统计分析。两组疗效、毒性反应予以Fisher's精确检验,应用Kaplan-Meier单因素方法进行生存分析,Log rank法检验组间差异,以P&0.05为差异具有统计学意义。2 结果2.1 治疗周期数两组患者都完成2-6个周期。2.2 疗效≥60岁组获CR 1例、PR 20例、SD 59(来源：淘豆网[/p-8811686.html])例、PD 14例,ORR为22.34%;&60岁组获PR 24例、SD 57例、PD 17例,ORR为24.49%,两组无统计学差异(P=0.710)(表2)。2.3 中位疾病进展时间(time to progression,TTP)中位生存期(median survival time,MST)及生存率截至2008年10月,两组分别有3例和2例患者存活。≥60岁组,中位TTP、MST时间分别为4.1及11.8个月,而年龄&60岁组,中位TTP、MST时间分别为4.4及12.4个月,两组比较P=0.085及0.83,无统表 1 ≥60岁组和&60岁组晚期非小细胞肺癌患者临床特征Tab parison of patients characteristics between ≥60 years oldand &60 years old groupsCharacteristic ≥60y old (n=94) &60y old (n=98)GenderMale 60 (6(来源：淘豆网[/p-8811686.html])3.83%) 59 (60.20%)Female 34 (36.17%) 39 (39.80%)ECOG0 31 (32.98%) 35 (35.71%)1 60 (63.83%) 61 (62.24%)2 3 (3.19%) 2 (2.04%)HistologyAdenocarcinoma 59 (62.77%) 63 (64.29%)Squamous 31 ((32.98%) 28 (28.57%)Adenocarcinoma+Squamous 3 (3.19%) 5 (5.10%)Other 1 (1.06%) 2 (2.04%)StageⅢB 31 (32.98%) 40 (40.82%)Ⅳ 63 (67.02%) 58 (59.18%)ChemotherapyTaxol+cisplatin 9 (9.57%) 10 (10.20%)Taxol+carboplatin 85 (90.43%) 88 (89.80%)表 2 ≥60岁组和&60岁组晚期非小细胞肺癌患者临床疗效、疾病进展时间及生存期比较Tab parison of response rate, median time to progression,median survival time and survival rates between ≥60 years oldand &60 years old groupsItem ≥60y old (n=94) &60y old (n=98) PResponse rate 0.plete response (n) 1 (1.06%) 0 (0.0%)Partial response (n) 20 (21.28%) 24 (24.49%)Stable disease (n) 59 (62.77%) 57 (58.16%)Progression of disease (n) 14 (14.89%) 17 (17.35%)Objective response rate (%) 21 (22.34%) 22 (24.49%)Median time to progression (m) 4.1 4.4 0.085Median survival time (m) 11.8 12.4 0.0831-year survival rate (%) 52.1% 54.1%2-year survival rate (%) 19.1% 20.4%3-year survival rate (%) 9.6% 11.2%中国肺癌杂志国肺癌杂志2009年4月第12卷第4期 Chin J Lung Cancer, April 2009, Vol.12, No.4计学差异。1年生存率、2年生存率、3年生存率两组分别为52.1%、19.1%、9.6%和54.1%、20.4%、11.2%(表2、图1)。2.4 毒副反应2.4.1 血液学毒性≥60岁组3/4级白细胞和血小板减少均高于&60岁组(21.27% vs 16.32%;4.26% vs 2.04%),但差异无统计学意义(P&0.5)。贫血发生率两组出现差异,P&0.5,但均为1级,故无严重后果(表3)。2.4.2 非血液学毒性两组常见非血液学毒性为恶心呕吐、脱发、关节肌肉酸痛、肢端麻木及乏力,但除脱发外,3/4级发生率均&10%,且两组差异无统计学意义。其他如腹泻、皮疹、肝功能异常、口腔溃疡、浮肿等发生率低,均较轻。然而老年组出现1例化疗后急性肾功能衰竭而在化疗1月内死亡(表3)。3 讨论关于老年肺癌的定义目前尚无明确规定,WHO对老年人的判定标准多采用发达国家≥65岁、发展中国家≥60岁。故本组试验以60岁作为研究分界线。老年患者是否应该标准化疗还是仅采用最佳支持治疗(BSC)一直存在争议。以铂类为基础的联合化疗是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。但老年人常伴有其他基础疾病及铂类药物特有的心脏、肾脏及神经毒性,使以铂类为基础的联合化疗在老年人的治疗中受到了一定限制。近年来,随着全球人口老龄化及老年肺癌患者不断增加,有关老年肺癌的治疗日益受到重视。许多临床研究表明,单独年龄因素不是老年患者化疗的绝对禁忌证。在一般状况良好的老年患者中,铂类联合化疗反应良好,并能延长老年晚期肺癌患者生存时间。表 3 ≥60岁组和&60岁组晚期非小细胞肺癌患者毒副反应的比较Tab parison of toxities between ≥60 years old and &60 years old groups≥60 y old (n) &60 y old (n)Toxities1 2 3 4 3+4 (n/%) 1 2 3 4 3+4(n/%)PHaematological toxicitiesLeukocytopenia 17 20 18 2 20/21.27% 23 20 13 3 16/16.32% 0.863Thrombocytopenia 19 6 4 0 4/4.26% 16 8 2 0 2/2.04% 0.057Anemia 33 0 0 0 0/0.00% 28 0 0 0 0/0.00% &0.001Nonhaematologial toxicitiesNausea and vomitting 28 12 3 1 4/4.26% 28 9 5 1 6/6.12% 0.915Diarrhea 1 2 1 0 1/1.06% 2 1 1 0 1/1.02% 0.637Alopecia 0 0 0 94 94/100% 0 0 0 98 98/100% 1.0Acroaesthesia 43 9 6 2 8/8.51% 38 7 5 1 6/6.12% 0.773Arthralgia 46 6 2 0 2/2.12% 52 10 3 0 3/3.06% 0.649Fatigue 29 16 4 1 5/5.32% 33 12 4 0 4/4.08% 0.387Skin rash 4 1 0 0 0/0.00% 6 0 0 0 0/0.00%OthersDysfunction of liver 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0Hypotension 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0Edema of lower limbs 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0Venous embolism 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0Mouth ulcer 2 0 0 0 0 1 0 0 0 0Sinus tachycardia 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0Acute kidney failure 0 0 0 1 1/1.06% 0 0 0 0 0图 1 ≥60岁组和&60岁组晚期非小细胞患者生存曲线Fig 1 Survival curves of ≥60 years old and &60 years old groupsSurvival time/weeksCumsurvival中国肺癌杂志中国肺癌杂志2009年4月第12卷第4期 Chin J Lung Cancer, April 2009, Vol.12, No.4ECOG5592Ⅲ期随机临床研究[4]中, 共分析了574例晚期NSCLC患者,其中年龄≥70岁的有86例,分别以铂类化疗,顺铂均为75 mg/m2,第1组联合VP16(100 mg/m2,d1-3);第2组联合高剂量泰素250 mg/m2,d1,粒细胞集落刺激因子支持;第3组联合低剂量泰素135 mg/m2,d1,均每3周一次给药。结果发现,与年龄&70岁组比,临床有效率、生存期、生活质量两组无统计学差异,年龄≥70岁组白细胞减少和神经毒性发生率较年龄&70岁组高,其他毒性两组相当。Feliu等[5]以低剂量健择联合顺铂、Pereira等[6]以VNR或DOC联合顺铂治疗≥70岁的NSCLC患者,均获得了不错的初步治疗结果,证明了年龄本身并不限制铂类的使用。但老年患者在使用含铂方案时应非常谨慎,对于一般情况较差,合并严重并发症以及有脏器功能损害的老年人我们建议限制使用。铂类中卡铂的作用机制与顺铂相似,但消化道毒副反应较低,且不需要水化,较适用于老年NSCLC的治疗。很多研究比较了卡铂及顺铂与其它药物联用治疗晚期NSCLC,反应率及生存期无明显差异,但卡铂组毒性小于顺铂组。例如ECOG1594[7]比较了顺铂和三代化疗药联用(泰素、吉西他滨、多西他赛)与泰素加卡铂两组治疗晚期NSCLC,结果显示,泰素加卡铂组的血液学和非血液学毒性均低于对照组,且无顺铂相关消化道和神经毒性,而吉西他滨/顺铂组的3/4级血液学毒性与肾毒性明显高于对照组。甚至在PS=2的患者中,泰素/卡铂组引起的不良反应发生率也明显低于其他组,且无治疗相关死亡。进一步分层分析,年龄≥70岁(55例)的患者,中位TTP、MST时间分别为3.6及9.7个月,而年龄&70岁(231例)组中位TTP、MST时间分别为3.1及7.7个月。2008年ESMO刚公布的IPASS研究[8]结果,由亚洲9个国家/地区,87个中心参加,随机入组1 217例晚期NSCLC患者,选择EGFR优势人群:腺癌、非吸烟的男性或女性,一线随机口服易瑞沙或泰素加卡铂化疗,直到病情进展。结果发现,两组中位生存期分别为5.7个月和5.8个月,且在治疗后前5个月,化疗患者获益最大(45%的患者),后5个月,吉非替尼患者获益最大(55%的患者),虽然化疗组不良反应略明显,但均能耐受。这些结果均说明泰素加卡铂方案耐受性及疗效较好,应该对老年患者具有相对良好的安全性及有效性。基于以上研究结果,本文对192例泰素加铂类化疗的晚期NSCLC患者进行了分析,旨在了解≥60岁的老年肺癌患者对此方案的耐受性及疗效,并分析与&60岁的较年轻患者是否存在明显差异。本组中顺铂用量与标准剂量相当,但顺铂联合泰素的患者百分比较低(10%左右)。而泰素与卡铂考虑到国内患者体质及用药习惯的问题,泰素均以175 mg/m2,卡铂均以AUC=5用药,比国外标准的泰素200 mg/m2-225 mg/m2,卡铂AUC=6剂量略小。观察到≥60岁组,ORR率、中位TTP、MST时间分别为22.34%、4.1及11.8个月,而年龄&60岁组ORR率、中位TTP、MST时间分别为24.49、4.4及12.4个月,两组比较P=0.710、0.085和0.083,无明显差异。两组患者1年、2年和3年生存率相比也无明显差异。与既往报道标准治疗剂量下每3周TC方案的客观有效率17%-25%、中位生存期8个月左右相比一致[9-11]。在毒副作用方面,3/4级血液学毒性发生率低,白细胞及血小板减少两组无统计学差异,P分别为0.863和0.057,与既往报道一致,且易于控制、持续时间短,无治疗相关死亡。但两组血色素下降方面有统计学差异(P&0.05), 提示老年患者在化疗后出现贫血的可能性更大,但贫血主要为1级,未出现严重或难以控制的贫血,也没有患者由于贫血而需要输血,对患者生活质量影响尚不严重。两组患者3/4级胃肠道反应均不明显,这可能与两组患者中TC方案所占比例较大有关。其它非血液学毒性主要为:脱发、关节酸痛、肢端麻木、乏力等。其中脱发发生率均为100%,其余均以1/2级多见,3/4级发生率低,两组相比无统计学差异。然而,老年组发现有较严重肢端麻木而不能下地行走的,但经营养神经等治疗后能明显好转。其它如腹泻、皮疹等发生率低,且较轻,均能耐受。治疗中两组均有极个别患者出现肝功能轻微异常、浮肿、口腔溃疡、心率稍有加快等毒性反应,然而均未引起严重后果,故未加入统计中。然而,值得注意的是,虽然两组总生存无明显差异,但生存≤3个月的老年组有6例(6.38%),其中1例只生存了1个月(1.06%);而&60岁组生存≤3个月的只有3例(3.06%),且最少的生存2个月。老年组1例由于发生了严重急性肾功能衰竭而在化疗后1月内死亡,追问病史既往曾有蛋白尿史,可能有潜在的肾脏基础疾病;其他生存&3个月的患者均发现合并有高血压、心律失常、COPD等基础疾病,考虑这些合并症可能与患者化疗后生存期较短有关。由此,我们认为泰素加铂类在充分考虑到国人体质情况下适当减量治疗老年肺癌患者耐受性较好,特别对于ECOG评分较好的患者,且不会降低有效率和生存率,但是,对于有基础疾病、一般情况较差的患者我们仍建议需谨慎用药。中国肺癌杂志国肺癌杂志2009年4月第12卷第4期 Chin J Lung Cancer, April 2009, Vol.12, No.44 结语虽然本研究的结果让我们对老年NSCLC患者铂类联合化疗有了信心,然而,差异无统计学意义是否与本研究的年龄取60岁为分界线,其中60-70岁的比例较高,&70岁患者的比率较低有关,因为毕竟&70岁患者的各项器官功能、生理代偿能力等相对更要差一些。所以,对于老年晚期NSCLC的治疗,仍还需专门针对老年患者所设计的大样本临床试验来进一步研究。此外,如何限定老年患者接受化疗的年龄上限有所难度。今后临床工作中如果能以患者的“生物学年龄”来取代其实际年龄,可能对治疗方案的选择有重要参考作用,遗憾的是至今尚未有有效的实验室检查及老年医学评估手段来实现这一目标。参考文献1 American Cancer 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泰素联合铂类一线治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究 327中国肺癌杂志2009年4月第12卷第4期 Chin J Lung Cancer, April 2009, Vol.12, No.4 临床研究作者单位:200030 上海,上海交通大学医学院附属上海胸科医院肺内科(通讯作者:韩宝惠,E-mail: hbaohui@)泰素联合铂类一线治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究储天晴沈洁钟润波...
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