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nginx/1.4.1吃精神病药物是否会影响大脑的思考_百度知道
吃精神病药物是否会影响大脑的思考
可以你依旧不快乐，等等，有的说是焦虑，他就越不能够受到化学药物的影响，因为“疾病”意味着一个人无法满足于他的现状。一种非物质的方式。我可以想象你这10多年来所受的痛苦与挣扎，但这同时也是他的不幸。我们无法透过任何的化学药物来达到一个人最内在真正的本质，没有触及我的内心，又给你开其他的药物，一定要找出来在我的身上到底是什么疾病在作怪、变健康，希望对你会有所启发，你可以去接触下静心，有的说是偏执，你好，问题始终依旧，这意味着没有一种临床的医药可以给他任何疏解，一个人无法接受他的现状以下是我们的一个咨询问答，它或许会是有害的，有的说是慢性精分，有的说是抑郁。静心是通晓你自己本性的一条路，有的说是焦虑。 这位朋友，有的说是狂躁。 可是却忽略了一点。十几年了。一个人越进入内在，即心理方式:医生，然后给你开抗抑郁的药，等等等等。这个疾病本身变成了人类的动力和他的不能静止。 那是因为我们总是在寻求疾病，你也为此吃了10多年的药，它使你变得非常富有，另外一个医生又说你是神经衰弱，我总觉的他们说的都不对。静心是让一个人的内在保持健康，有的说是偏执，有的说是神经衰弱。然而这种情况却能够给予人类所有的成长和所有的进化，在那个领域才是有意义的，因为他是烦乱的。它使你在心灵上变完整，才能解决这个问题：问，可是你总是觉得没有触及你的内心，让我的潜意识来回答，就这样一直在寻找疾病，有的说是狂躁。 你说很多医生对你的说法不一、不快乐的，身体和物质的处理方式就变得越没有意义。我到底是怎么了。我总觉的只有对我实施催眠术。地球上没有其他的任何动物像人一样是如此的难题。当我们越深入一个人里面，等等等等、一个焦虑，很痛苦，我的心理不知道该怎么说。事实上。有的说是抑郁，他在受苦，吃了多少药我都记不清了，有的说是神经衰弱：人本身就是一种疾病、一个紧张和一种疾病？答，并在静心中保持觉知。 如果一个人因为他心理上的疾病在受苦： 23楼的朋友，然后一个医生给你定义说是抑郁 ，有的说是慢性精分
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副作用大。便宜的也有你吃的是那种，贵的比较好，基本无副作用。比如胃受不了会出问题，肥胖等等。抗焦虑的会一定程度抑制大脑兴奋度。大医院精神类药物分价类的
精神病药物不会影响智力，
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出门在外也不愁台灣腦中風學會
台灣腦中風學會
目前位置：
& &Guideline
腦中風危險因子之一般處理準則：腦缺血性中風合併凝血疾病
台灣腦中風學會危險因子共識小組
一、前言：
Rudolf Virchow (A.C. )建立血栓之產生，是由於三個成份包括血液成份、內皮細胞功能和血流速度相互之間狀態失去平衡所致。在血液和內皮細胞中，已經陸續找出一些蛋白、抗體或氨基酸等，可以經由不同途徑去影響Virchow
traid之平衡，進而產生血栓。亦由於這些凝血物質被發現，開
啓研究血管硬化和血栓形成新的方向。
二、流行病學：
相較於高血壓、高血脂等心臟血管危險因子，凝血疾病在腦中風中有關研究，非常有限，尤其是凝血疾病之發生率有種族上差異，對於亞洲人包括臺灣之資料，屈指可數。另外，凝血疾病在腦中風長期被忽略原因有：(1)被認為在低血流速血管如靜脈，才會致病；(2)檢驗費用單價昂貴，較少研究將凝血系統有關因子和蛋白作常規檢查；(3)濃度和活性變化很快或大；(4)常常在其他內科疾病中出現，卻鮮少提及其異常時與血管阻塞之關係。針對凝血疾病與腦中風之關係，所能參考之流行病學數據不多。
蛋白C: 以往臨床報告發生率為0
- 8.2 %左右，有研究指稱蛋白C缺乏較常在年青人或不明原因性之腦中風出現。其致病危險率亦大不相同，從0.7至4.1倍。諸如研究對象之選擇、性別、年齡、合併疾病等皆可以影響結果。至於種族之影響很少被討論。這些研究主要是北美洲，歐洲及墨西哥等地區之報告，而在亞洲卻鮮少報告。臺灣(高雄)曾報告為13.5
%，而對照健康組則只有3.0 %。其危險率為5.29，而高血壓，糖尿病，年齡及性別並無任何影響。
蛋白S: 以往臨床報告發生率為0
- 21.2 %左右，有研究指稱蛋白S缺乏較常在年青人或不明原因性之腦中風出現。其致病危險率亦大不相同，從0.9至6.3倍。同樣研究皆集中在北美洲，歐洲及墨西哥等地區，而在亞洲卻鮮少報告。臺灣(高雄)曾報告為21.1
%，而對照健康組，則只有8.57%。其危險率為2.86，而高血壓，糖尿病，年齡無任何影響。但蛋白S缺之較常在年齡輕者出現。
抗凝血酶III: 雖然它在週邊或空器官靜脈栓塞中，其缺乏扮演重要之角色，但在腦中風病患
羣中，仍很少被提及，只在腦靜脈栓塞和年青人族
羣中較常討論。其缺乏在腦缺血性中風為0
- 5.2%。一般來說，它在腦中風裡並沒有佔據顯示地位。
抗心臟脂抗體：它是抗磷脂抗體其中一種研究較清楚之抗體，認為是心臟脂與乙二型醣蛋白結合後曝露出新抗原標記後，活化白血球所產生。關於抗心臟脂抗體在腦缺血性中風之機轉，可能作用在內皮細胞、血小板、白血球和血液中與凝血和溶血有相關之蛋白，終致產生凝血傾向。但是其真正重要性，正反雙方皆有很強之流行病學數據支持。依據西方國家研究，其盛行率在腦缺血性中風病人為1至34%，而在正常人則為0至12%。至於是否抗體不同類型與腦中風有相關性，亦眾說紛云，較普遍認為IgG與血栓產生較有關。IgG-抗心臟脂抗體之盛行率約為1至25.3%。在亞洲，其盛行率在日本為9.5%、阿拉伯為16.4%、印度為23%、臺灣(臺中)為2.4%。
紅斑性抗凝血因子：它亦是抗磷脂抗體家族中一個重要成員，目前認為是原凝血
酶結構中改變曝露出新抗原標記後，活化白血球所產生。關於紅斑性抗凝血因子在腦缺血性中風之機轉，了解為作用在內皮細胞、血小板、白血球和血液中與凝血和溶血有相關之蛋白，終致產生凝血傾向。另外一個特點為它可以結合並破壞原凝血
酶，令凝血系統無法進行，終致出血傾向，稱為紅斑性抗凝血因子-原凝血
酶症侯羣。這在抗心臟脂抗體病患中並未出現。
抗乙二型醣蛋白抗體：它也是抗磷脂抗體家族中一個常見成員，目前認為是乙二型醣蛋白本身改變或與心臟脂結合後曝露新抗原標記後，活化白血球所產生。關於抗乙二型醣蛋白抗體在腦缺血性中風之機轉，為作用在內皮細胞、血小板、白血球和血液中與凝血和溶血有相關之蛋白，終致產生凝血傾向。它也會合併腦出血，但卻不會干擾原凝血
酶或凝血系統，可能是傷害細端動脈所致。其盛行率在紅斑性狼瘡病患
羣中達20%，但在非紅斑性狼瘡病患羣中為4.8至24%。臺灣(高雄)醫院調查為14.4%。其危險率在腦缺血性中風為14.4，而在週邊動脈血管阻塞為8.8。
癌症合併腦缺血性中風：血管阻塞在癌症中並非少見，而腦部為其一個重要的終極目標。癌症引起血管阻塞之機轉並不複雜但非常繁多，癌症本身和治療過程皆會增加凝血傾向和血栓產生之危險。腺癌、淋巴瘤為最常見之癌症。機轉包括增加凝血
酶、第十凝血因子、血小板凝集、白血球表面對原凝血因子之結合、纖維蛋白原、von
Willebrand 因子、漿素抑制因子、活化抗磷脂抗體等；或減少蛋白C、蛋白S等。另外在癌症治療期間，抗癌藥物、處理、血管內插管物、感染等亦增加血栓產生之機會。
懷孕：在懷孕至產後六週內，發生腦中風之機率為每十萬位有2.3至26位，視研究機構性質而異。如果細分是在懷孕期間為0.7位，而在產後為8.7位。
懐孕本身就代表凝血和溶血系統平衡之改變，但重要性並非清楚，至少在發生腦缺血性中風之病患中，曾找到蛋白C、蛋白S、抗凝血
酶III缺乏。子癲癎是最常見的原因。
三、凝血蛋白缺乏之診斷標準
蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III:
國際上將這三項血液蛋白之缺乏分為二種：第一種為活性及量皆下降；第二種為活性下降但量正常。由於它們屬於昂貴檢查，而且並無法完全確定其在腦中風病患群中其發生率，所以若果列為常規檢查，對醫療成本將會是極大負擔。因此，在仍然未建立在本國準則的時期，可以參考國外之經驗。一般在下列情形下予以檢查：(1)連續發生動或靜脈栓塞在不尋常位置；(2)有家族史；(3)無任何原因之血管栓塞；(4)年青人發生血管栓塞而無明顯相關原因。一般其活性在70%以上。
抗心臟脂抗體、紅斑性抗凝血因子、抗乙二型醣蛋白抗體：同樣它們也屬於昂貴檢查，而且並無法完全確定其在腦中風病患群中重要性，特別是指非紅斑性狼瘡或抗磷脂抗體症侯
羣之病患羣。所以若果列為常規檢查，對醫療成本將會是極大負擔。參考國外之經驗。一般在下列情形下予以檢查：(1)連續發生動或靜脈栓塞在不尋常位置；(2)有家族史；(3)無任何原因之血管栓塞；(4)年青人發生血管栓塞而無明顯相關原因；(5)有免疫系統疾病懷疑者；(6)有發生抗磷脂抗體症侯
羣懷疑者。其正常值必須參考每家醫院或檢驗中心標準。
四、治療原則
目前並沒有強力實證醫學支持特定治療方法。其一般處理原則與非凝血疾病導致腦缺血性中風並沒有抵觸，但建議必須找出其他合併之次發性疾病一同處理。
4-1蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III
在靜脈血管阻塞較普遍，而在動脈血管阻塞較少提及，所以關於其缺乏症合拼血管阻塞，幾乎多集中在週邊靜脈阻塞病患
羣中，對於動脈血管阻塞病患羣，特別是腦缺血中風病患，證據十分薄弱，甚至可以說缺乏。另外，它們的缺乏症應該同時考慮其他合併疾病，再綜合評估其治療計劃。同時，應與血液科醫師或血栓專家合作釐定計劃。
4-1-1 急性期：由於檢驗費用昂貴，因此急性病人很少在抵院時立即接受凝血功能檢查，並馬上知道答案。就算已有先前病史，亦並非代表是當次腦缺血性中風必有關連。除了在週邊靜脈阻塞時，可以使用干素作治療外，對於腦缺血性中風，完全沒有任何文獻紀錄，可以供作參考蛋白C、蛋白S或抗凝血
酶III缺乏之病人在急性期時，施與抗凝血劑作治療之效果。有二個情形例外：(一)當是腦靜脈栓塞時；(二)由於它們容易產生週邊靜脈阻塞，而在中風急性期時由於活動下降，可能更容易發生靜脈阻塞之風險，在此情
况下可以使用干素作預防，但並非治療中風。
4-1-2 預防中風復發：對於若果病患已發生多次腦缺血性中風，可以參考多次動脈阻塞情形在阿士匹靈或其他抗血小板劑後，仍無法制止血栓產生時使用，特別是合併心肌栓塞或心房細動(grade
A)，可使用口服warfarin 並維持INR在2.5(2.0-3.0)。但在週邊動脈阻塞則仍多考慮(grade
C)。若果仍然無效時，可以增加warfarin劑量並提升INR至3.5(3.0-4.0)、合併阿士匹靈(75
mg/day)或二者併用(Level III,
grade C)。關於治療時間之長短，多建議長時間治療。但是必須考慮所帶來之出血副作用。
4-1-3 預防治療：視情况而定。若果只是單純事件，可用warfarin作治療3至6個月，之後在遇到容易產生血栓狀
况時包括懐孕、產後、外傷、手術或內科疾病時再作短期預防。
4-2抗磷脂抗體症候羣(抗心臟脂抗體、紅斑性抗凝血因子、抗乙二型醣蛋白抗體)：
4-2-1 急性期：若果只是單純的血栓產生和血管阻塞，則可比照一般處理，在沒有任何禁忌症下，使用抗凝血藥物，尤其是腦靜脈栓塞(Level
V, grade C)。但是在catastrophic抗磷脂抗體症候
羣時，由於致病機轉和影響是多方面和層次，同時其病理變化包涵自體抗體異常上升和凝血傾向增加，因此在治療時就需要多種方法合併使用。抗凝血劑使用外，視情
况需要可加上免疫抑制劑或血漿清洗術。至於抗血小板劑、IVIG或血栓溶解劑之功效並不清楚。
4-2-2 預防中風復發：阿士匹靈單獨使用無法有效降低血栓再發生，但至少有三個研究指出服用抗凝血藥物Warfarin卻能夠有效降低血栓再發生率，建議INR至少在2.0或以上才有顯著效果(Level
III, grade C)。在使用時必須注意三個事項：(一)由於在治療開始六個月內若停用，70%病人會有血栓再發生。因此必須使用足夠藥量和充份時間；(二)對於INR要維持在2.0-2.9或3.0以上仍沒有定論，但是更高之INR容易出現出血併發症，同時INR2.0-2.9之效果亦不錯；(三)在測定INR時必須注意這些抗體可能會干擾試劑而出現錯誤結果。至於warfarin合併阿士匹靈同時使用之效果，尚無大型研究結果證明較優於warfarin單獨使用。另外，若果只是為了血栓之預防，較不建議使用類固醇、抗免疫製劑或血漿交換作治療。
在紅斑性狼瘡或抗磷脂抗體症候羣病患羣中，最常出現之合併症。如是則影響使用抗凝血劑在急性期或預防中風復發之使用。根據研究指出，血小板過低症至50,000細胞/cmm其實並沒有對紅斑性狼瘡或抗磷脂抗體症候
羣病患羣之血栓再發生有任何幫忙，即是在此血小板濃度下，這類抗體仍然構成凝血威脅。因此，除非在血小板值少於此數值下，否則抗凝血治療仍然有其必要性，當然臨床審慎評估和病人教育是非常重要。
4-2-3 預防治療：阿士匹靈能保護女性血栓產生和胎兒流失，但對男性之深層靜脈或肺血栓無效。Hydroxychloroquine可以降低紅斑性狼瘡或抗磷脂抗體症候
羣血栓產生之機會。
4-3 癌症合併腦缺血性中風：雖然癌症在不同時期和治療過程中亦會增加腦中風危險，但是由於血液中凝血和溶血系統並非只有其中一、二項變化而是更複雜之改變，只利用簡單之數據結果作評估是比較危險之做法。基本上，關於癌症病患若果發生腦缺血性中風，其處理與其他原因者並無二致，只是必須注意其他合併疾病。有二點作參考：
在第四期乳癌病患在接受化學療法時，可以使用warfarin維持INR在1.6(1.3至1.9)作預防栓塞產生(Level
Ib，grade A)，但所指是動脈系统
，並非單獨指腦部。
雖然並無正式文獻提及關於癌症與腦缺血性中風是否應作長期抗凝血預防，但是由於癌症常合併凝血傾向，特別是血流速較低之靜脈系統容易受影響，所以通常以凝血疾病或抗磷脂抗體症侯
羣病患同樣考量。在週邊靜脈系統阻塞之病患，若使用warfarin維持INR1.5至2.0可以有效減少64%發生(Ridker
et al, 2003)，因此建議使用抗凝血劑作預防至少六個月、或所有抗癌治療已完成並證明無殘餘癌(Deitcher
SR, 2003)。但對腦靜脈是否有同樣結果目前並沒有證據。
4-4 懷孕合併腦缺血中風：在懷孕時必須考慮胎兒和母體之安全性。其處理必須考量其致病原因、合拼疾病和身體狀
况，同時應與產科醫師合作。以下是一些建議。
婦女若有三次或以上非治療流產應接受抗磷脂抗體檢查。若果是在第一或二期懷孕時發生，應接受凝血系統功能檢查。如果曾有嚴重或多次子癲
癎、子宮內生長緩遲或其他無法解釋之腹胎死，則建議二者皆檢查。
孕婦合併抗磷脂抗體和二次以上早期流產、一次以上晚期流產、子癲
癎、子宮內生長緩遲或其他無法解釋之腹胎死可在產前接受阿士匹靈加低量干素作預防。(Level
若果是methylenetetrahydrofolate
reductase(C677T)之homozygete可提供葉酸。(Level
II, grade C)。
中風治療與處理共識小組：
　　為凝聚治療共識，並傳承臨床經驗，學會於民國91年1月26日舉行「中風治療與處理共識」會前會，確立共識之主題、研討會舉辦之原則與流程，並由胡漢華醫師任召集人，負責推動進行。
執筆共識小組成員：
執筆：陳偉熹
討論共識小組成員：
王寶玉、林瑞泰、林興中、周永強、胡漢華、柯德鑫、翁文章、許立奇、
張谷州、陳昌明、陳偉熹、陸仁安、葉守正、傅維仁、趙雅琴、蔡世澤、
劉祥仁、劉嘉為、盧玉強
會前會成員：
王寶玉、杜永光、李善敬、林子淦、邱浩彰、洪啟宗、胡漢華、柯德鑫、
翁文章、陳志弘、張谷州、連立明、許立奇、許弘毅、陳偉熹、張C智、
陸仁安、黃啟訓、黃勝堅、黃瑞雄、傅維仁、趙雅琴、廖漢文、鄧木火、
劉崇祥、鄭建興、劉祥仁、劉家壽、盧玉強、賴明亮、顏玉樹
誌謝：本次危險因子共識小組會議特邀新陳代謝科專家林興中醫師、蔡世澤醫師，以及血液科專家周永強醫師與會並惠予卓見。
Level I: Evidence provided
by a prospective, randomized,
controlled clinical
trial with masked outcome
assessment, in a representative
population. The following
are required:
＊Primary outcome(s)
is/are clearly defined.
＊Exclusion/inclusion
criteria are clearly
＊Adequate accounting
for drop outs and crossovers
with numbers sufficiently
low to have minimal
potential for bias.
＊Relevant baseline characteristics
are presented and substantially
equivalent among treatment
groups, or there is
appropriate statistical
adjustment for differences.
Ia: Evidence
obtained from meta-analysis
of randomized controlled
Ib: Evidence
obtained from at least
one randomized controlled
Level II: Evidence provided
by a prospective, matched
cohort study in a representative
population with masked
outcome assessment that
meets all of the above
OR a randomized controlled
trial in a representative
population that lacks
one of the above criteria.
IIa: Evidence
obtained from at least
one well-designed controlled
study without randomization.
IIb: Evidence
obtained from at least
one other type of well-designed
quasi-experimental study.
Level III: Evidence
provided by all other
controlled trials (including
well-defined natural
history controls or
patients serving as
own controls) in a representative
population, in which
outcome assessment is
independent of patient
treatment.
Level IV: Evidence from
uncontrolled studies,
case series, case reports,
or expert opinion.
Recommendation
Grade A. At least one
convincing Class I study
or at least two consistent,
convincing Class II
Grade B. At least one
convincing Class II
study or at least three
convincing Class III
Grade C. At least two
convincing and consistent
Class III studies.
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缺血性脑血管病病因学研究现状 【中医针推外治版】
缺血性脑血管病病因学研究现状脑血管病是由各种病因使供应脑部血液的血管发生病变所致的一种神经系统疾病。主要包括缺血性和出血性脑血管病，又称脑卒中。其主要特征是病变血管支配区局灶性神经功能缺损，如意识障碍、偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍及失语等。其中缺血性脑血管病（ICVD）占80%左右，又称缺血性卒中，是指局部脑组织包括神经细胞、胶质细胞及联系纤维由于供血障碍发生的变性、坏死或一过性的功能丧失 医学教 育网收集整理 。脑动脉一旦闭塞，脑组织得不到足够的血液灌注，发生缺血、缺氧，也就开始了缺血性脑血管病的生理、病理演变过程，这一过程最终导致神经元死亡和神经功能的缺损。它是临床上的常见病、多发病，死亡率及致残率很高，现已经成为世界公认的三大致死疾病之一。因此对缺血性脑血管病的防治的研究是很重要的。临床上治疗的关键在于挽救缺血区域（半暗带）的濒临死亡的神经元和促进损伤后神经功能的恢复。针灸和中药治疗缺血性脑血管病有很好疗效，其研究从实验研究到临床观察都有很多报道，提示针灸和中药治疗缺血性脑血管病具有广阔的前景。一、 &
缺血性脑血管病研究概况（一）缺血性脑血管病的病因学[1]缺血性脑血管病的病理损害是一致的，但是其卒中发生的原因只很多的，包括：⒈颅外颈动脉和脑基底动脉的粥样硬化、血栓形成、狭窄等损害，都会导致极低灌注甚至高度狭窄；⒉来自动脉血栓脱落的栓子，导致颅内血管的阻塞；⒊心源性栓塞（来源于心脏，如人工瓣膜、房颤、心室血栓、扩张性心肌病等），导致颅内动脉的阻塞；⒋脑部小血管的脂肪透明样变，导致微小血管腔隙性梗塞；⒌较少见的原因是颈动脉夹层分离、脉管炎、凝血病引起的血栓形成。（二）缺血性脑血管病的临床分型[2] [3] ⒈NDS（美国国立神经病和脑卒中研究所）1990年第Ⅲ版，脑梗死的分类：①腔隙性脑梗死；②动脉硬化性梗死；③分水岭梗死；④心源性梗死；⑤脑梗死的其他机制，如脑静脉窦血栓形成等；⑥原因不明的脑梗死。此分类法已经被广大临床医生所采用。⒉1991年英国Bamford等提出OCSP分型：①全前循环梗死（TACI）；②部分前循环梗死（PACI）；③后循环梗死（POCI）；④腔隙梗死（LACL）。 医学教 育网收集整理 （三）缺血性脑血管病病理生理机制：⒈传统理论：脑血管缺血、缺氧后开始的一系列的病理生理过程最终会导致神经元的两种死亡方式――急性坏死和迟发性神经元死亡。在急性坏死阶段由于缺血早期细胞急性坏死，这是以细胞正常离子梯度受损，细胞内大量的钙离子堆积、线粒体功能障碍、溶酶体活化、细胞水肿、崩解为特点的被动性死亡过程。缺血开始后，能量耗竭、乳酸酸中毒、细胞去极化、兴奋性氨基酸释放并产生兴奋毒性作用、钙离子超载并引发一系列的酶促反应导致细胞死亡、溶解。在迟发性神经元死亡阶段是以神经细胞凋亡为特点的主动性程序化死亡过程，其主要发生在缺血半暗带区域，通常是在许多因素诱发和参与下发生。⒉损伤级联反应理论[4]：从分子水平揭示了脑缺血损伤的病理生理机制，主要包括兴奋毒性、梗死周围去极化、炎症和程序性细胞死亡。这一理论涵盖了脑缺血的病理生理过程的主要反应，可以发生在缺血的不同时程。此理论着重与缺血的半暗带区的细胞从可逆损伤到不可逆损伤即死亡机制。总之，无论是脑细胞迟发性神经元坏死（DND），还是缺血半暗带、缺血治疗时间窗或是细胞凋亡都是复杂的病理生理过程，有很多因素参与，现分述如下：⒈兴奋性氨基酸毒性与脑缺血氨基酸作为一种重要的神经递质对于正常大脑的生理活动有调节作用。脑缺血时神经元释放多种大量的氨基酸对神经产生兴奋毒性作用，可引起钙2+超载并引起细胞内一系列酶的联级反应，造成细胞急性坏死，同时也启动细胞凋亡。最终导致神经元死亡[5] [6] ，这被称为是“兴奋毒性学说”。 Onley于1969年首先提出谷氨酸（Glu）对神经元有很强的毒性作用，脑缺血后缺血区细胞外液的兴奋性神经递质Glu浓度明显升高，说明兴奋性氨基酸谷氨酸在脑缺血损伤中发挥重要作用。Glu对神经元损伤主要是钙2+超载和自由基积聚，从而使①细胞膜、细胞器膜的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，降解磷脂使其活性丧失；②使细胞膜对钠+、钙2+以及大分子物质的通透性增加，细胞发生兴奋性水肿和兴奋性递质的释放；③使细胞的生物酶活性丧失或转化为对细胞有害的酶；④破坏线粒体呼吸功能，能量生成障碍，溶酶体裂解，大量溶酶体溢出胞质，促使神经元细胞自溶。当然除了兴奋性Glu对神经元产生损伤外，还有甘氨酸（Gly）和γ-氨基丁酸(GABA)也对缺血损伤后果明显，研究表明[7]上述三种氨基酸在脑内分布和浓度比例即[Glu]*[Gly]/[GABA]更能客观地反映脑内不同区域对脑缺血伤害的易感性，综合分析三者浓度变化和相互的关系对缺血性脑损伤神经元死亡的本质有更深入的认识，同时给临床上脑保护治疗有指导。⒉大量的钙离子内流，细胞内钙超载与脑缺血正常情况下细胞外钙离子的浓度比细胞内高100倍，在脑缺血后，各种原因引起钙离子内流，使大量钙离子在细胞内沉积，在缺血、缺氧的最初5分钟，细胞内的钙离子浓度增加到200倍，形成钙超载。目前认为钙超载是缺血、缺氧产生不可逆神经元损伤的最后共同途径。钙可通过激发作为第二信使的一系列酶反应对细胞产生损害：如激活蛋白酶、激活磷脂酶、激活内切核酸酶等，钙离子通过上述酶的作用或其他未阐明的机制导致急性细胞死亡和迟发性神经元坏死。近年来研究发现，兴奋性氨基酸及多种神经毒素引起的细胞变性死亡，总是伴随着胞浆Ca2+超载现象，故认为细胞Ca2+信号转导异常是神经元变性的“最后共同通道”。⒊氧自由基与脑缺血从1956年Harman提出了自由基学说到 1969年Mccord和Fridorich发现超氧化物歧化酶（SOD）的作用，随后大量证据表明自由基参与许多疾病病理生理过程，产生损害作用。自由基是指某些原子外层轨道中有不成对的电子基团，它具有非常活跃的化学性质，可以直接攻击或损伤并产生更多的自由基基团，甚至引起链式反应。正常情况下，人体代谢所产生的自由基经体内相应的自由基清除酶和SOD清除，产生与清除之间存在动态平衡，避免对组织的损伤。脑缺血和再灌注时时自由基急剧增加，它对细胞的损害作用是引起生物膜不饱和酸脂质过氧化反应，中枢神经系统含有丰富的不饱和脂肪酸，故容易发生脂质过氧反应形成大量脂质过氧物（LPO），同时伴有自由基清除酶功能的降低，动态平衡遭到破坏，启动自由基连锁反应，加重脑缺血损伤。目前认为自由基的连锁反应是脑梗塞的核心病理环节，氧自由基，特别是超氧阴离子自由基是局灶性脑缺血再灌注后脑水肿形成和细胞凋亡的主要因素[8]氧自由基在缺血性脑损伤的主要病理机制是：①引发脂质过氧化反应，引起脑细胞产生毒性水肿及兴奋性递质释放，使脑细胞自溶，最终使细胞死亡；②诱发脑血管痉挛，促进血管内凝血，使半暗带缺血加重，扩大梗死面积；③使脑血管损伤，造成侧枝循环供血减少，引起血管周围造成新的损伤灶；④在脑缺血再灌注时，由于血流的恢复，重新恢复供氧，导致氧自由基的大量产生，进一步对脑血管和脑组织产生损害。⒋一氧化氮与脑缺血目前很多研究证明，一氧化氮（NO）在脑缺血病理生理过程中起双重作用。既参与损伤迟发神经元死亡过程，又具有一定神经保护作用。NO是以精氨酸为底物，在NO合成酶NOS催化下产生的，NOS同工酶包括神经元型NOS（nNOS）、诱导型NOS（iNOS）和内皮细胞型NOS(eNOS)。nNOS与eNOS在正常情况下可以表达，iNOS在免疫应答和神经损伤后才表达，不同的NOS亚型催化产生的NO，具有不同的作用。近年来研究认为中枢神经系统内的NO产生过多能引起神经损伤。研究发现，nNOS介导产生的一氧化氮参与谷氨酸的神经毒性作用，大鼠局部脑缺血时，同侧的nNOS mRNA明显增加，而nNOS敲除的大鼠能够明显降低抗脑缺血性损伤，来源于神经元的一氧化氮在神经损伤中起重要作用。现代分子技术的发展下，用RT-PCR技术可以同时观察eNOS和 iNOS mRNA的在MCAO局灶脑缺血模型中的不同表达，有助于研究一氧化氮在脑缺血中不同时期的作用：脑缺血早期eNOS以活性增加为主，维持和增加局部脑血流，对脑缺血起到神经保护作用；中晚期，梗死灶内出现炎性细胞、巨噬细胞诱导iNOS，合成一氧化氮加重谷氨酸兴奋毒性，对缺血性脑组织可造成损害，产生迟发性神经元死亡。Kinouchi等的研究，明确血管源性NO是通过舒张脑血管,增加缺血部位的血流来减轻缺血性脑损伤。⒌内皮素（ET）和降钙素基因相关肽（CGRP）与脑缺血ET是1988年由日本学者Yanagiswa首先从猪的主动脉内皮细胞中分离出来并命名的，是目前所知的作用最强的长效血管收缩剂，并具有促进内皮细胞增殖的作用。ET包括3种异构肽，ET-1由内皮细胞产生，ET-2和ET-3产生于神经组织，可能具有神经介质作用，3种ET收缩血管作用强度不同，依次为ET-1＞ET-2＞ET-3。ET不仅存在于血管内皮细胞及神经系统的一些内皮细胞中，也广泛分布于神经细胞内。在脑内，ET主要集中于下丘脑、纹状体、大脑皮质及侧脑室中ET受体广泛分布于心血管系统和中枢神经系统，同位素示踪法证实，中枢神经系统的ET受体主要集中于脑内灰质中，故认为ET具有广泛的生理调节机能。ET收缩血管的作用机制，主要与激活细胞膜上反应，使细胞内Ca2+浓度增加有关。ET对脑血管具有强大的收缩效应。实验证明脑缺血后血浆ET明显增加，一些临床报道亦证明脑梗塞急性期血浆ET增加[9]说明ET参与急性缺血性脑损害。其增加机制可能为：(1)机体对急性缺血缺氧的应激反应引起非特异性外周血管内皮细胞产生ET增加；(2)脑缺血缺氧后，脑灌注压降低，内皮细胞内压下降，血管内皮细胞之间的紧密联接破坏，产生的ET进入血液循环；(3)内皮细胞对ET的降解能力下降，使ET产物增多，血浆ET升高；(4)脑缺血后，局部凝血酶、血栓素、血管紧张素增加，ET合成和释放增加。ET增加通过下述途径使缺血性脑损害进一步加重：(1)血管进一步收缩痉挛，加重脑缺血，尤其ET-1对缺血性血管收缩作用更强；(2)ET对脑神经元或神经胶质细胞的直接作用参与脑缺血损害过程；(3)ET与受体结合后，激活磷脂酶A2，使膜磷脂释放花生四烯酸，进一步产生血管活性物质，加重脑损害；(4)ET使脑组织代谢增加，细胞内钙离子增加，兴奋性氨基酸释放增多，细胞内Na+-H+交换增多，细胞酸中毒，加重脑水肿。降钙素基因相关肽（CGRP）是具有强大扩张血管作用的肽类物质，CGRP在脑内储存于三叉神经感觉纤维末梢，分布于脑动脉周围，是调节脑循环的重要物质。Jeremy报告向大脑中动脉阻塞的大鼠静脉输注CGRP可显著增加缺血侧的脑血流量，减小梗死面积。因此，在脑梗死的患者血浆CGRP升高是由于CGRP在脑血管周围过度释放所致，这是一种自我保护的代偿功能，其发挥的好坏将影响病人的预后。在脑梗死的发病中，血管活性物质ET-1 和CGRP 共同参与这一病理生理过程。Giuffrida 等报告，在实验动物脑缺血早期，脑组织中ET-1、CGRP、ANP（心钠素）和NPY（神经肽Y）的免疫染色均增多，而到脑缺血晚期，只有ET-1 的免疫染色增多，并伴有脑组织大面积变性，这说明在脑缺血中，扩张血管物质与收缩血管物质在一定范围内保持平衡，一旦平衡打破，收缩血管的作用占优势，神经组织就会变性，发生不可逆的变化。因此ET-1 和CGRP会共同影响脑梗死的发病、进展及预后。故在临床检测血浆ET-1 和CGRP水平有助于判断病情，估计预后，从而采取相应的治疗措施。临床应用ET-1 拮抗药物和外源性补充CGRP对脑梗死病人可能有潜在治疗意义。⒍炎症细胞因子与脑缺血脑缺血时，氧自由基、细胞因子诱导白细胞和内皮细胞的细胞黏附分子的表达，使中性粒细胞在内皮细胞表面的滚动、黏附、聚集，通过内皮细胞浸润到缺血脑组织，同时激活小胶质细胞，促使缺血脑组织发生炎症反应。其中细胞因子在脑缺血损伤的炎症过程中起重要作用，典型过程是白细胞浸润、小胶质细胞激活和重建改造：①白细胞：在缺血性损害中，脑膜受刺激，可以使白细胞反应性增加[10]。实验研究证实，脑缺血后的白细胞浸润所致的炎症反应在缺血损害的发生、发展中起重要作用。首先白细胞与内皮细胞的相互作用诱导白细胞迁移到炎症区域，单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞要与内皮细胞黏附才发挥作用。其次在黏附时需要黏附分子（这些都是细胞表面蛋白，包括选择素家族、免疫球蛋白超家族、整合素家族）介导白细胞的紧密黏附和聚集。最后脑缺血再灌注时，在细胞黏附分子作用下，白细胞在内皮细胞上滚动、黏附和聚集，然后从内皮细胞之间进入内皮细胞下区域参与炎症反应，加重缺血性脑损伤[11]。 现代认为炎性细胞的浸润与细胞凋亡密切相关，早期遍布梗死区，后期见于周边区。其可能的机制是活化的白细胞机械性阻塞小血管、微循环；导致“血管源性”脑水肿；对血脑屏障的损伤。②血小板活化因子（PAF）： PAF在正常生理状态下，细胞很少释放，只有在脑缺血缺氧、钙离子、内毒素、凝血酶或某些细胞因子刺激下，体内很多细胞能产生大量的PAF，对脑细胞有损害作用。其机制是PAF可以诱导血小板聚集，加重血栓的形成；收缩脑血管，加重脑缺血；可导致脑水肿；促进炎症反应。③血小板糖蛋白（GP）：血小板在缺血性脑血管病发病过程中起关键作用[12]。 GP是一种存在于血小板质膜表面的糖蛋白，在血小板活化和血栓形成过程中起关键作用。GP受体的基因突变必然影响血小板表面受体的表达数量和质量而影响血小板的聚集。GP基因多态性与缺血性脑血管病有相关性，对脑血管病的防治提供一定的理论依据[13]。④细胞间黏附分子-1（ICAM-1）：很多研究表明，脑缺血时细胞间黏附分子-1的表达增高，诱导中性粒细胞在脑缺血组织的聚集，从而加重缺血损伤[14]。⑤白细胞介素（IL）：是主要由单核细胞产生的一组免疫活性因子，作用于白细胞、巨噬细胞和其它细胞，发挥多种生物学效应，共同参与机体免役反应、应激反应和炎症的调节。在脑缺血的研究中IL的表达增加，作用于白细胞、血管内皮细胞、神经细胞等，参与缺血性脑损伤的病理生理过程。不同类型的IL在脑缺血时发挥不同作用：IL-1具有神经毒性和促进脑缺血损伤。IL-1是促炎症细胞因子，研究表明IL-1在脑缺血区表达增加，尤以IL-1β表达较高，表达细胞主要是在内皮细胞和小胶质细胞。Touzani等[15]给MCAO小鼠脑室注射IL-1β可加重损伤，梗死体积明显增大。说明IL-1可促进缺血性损伤。IL-6是一种具有多种生物学功能的细胞因子，参与机体免疫调节、炎症反应、造血调控等。因此它是机体免疫-神经-内分泌网络的主要调节分子。它不仅是有促炎作用，还有抗炎作用，在大鼠MCAO后3小时表达开始升高，12小时达到高峰[16] ，说明其参与脑缺血后的急相反应，且与急相反应的强度成正比。同时研究表明，IL-6是脑缺血时的一种重要的神经元死亡抑制因子，对脑缺血损伤有保护作用，可能与以下几种因素有关：抑制IL-1和TNF-α的产生、诱导促肾上腺皮质激素和氢化可的松表达，促进急相蛋白表达（这些蛋白具有抗蛋白酶和氧清除作用）、缺血后诱导的IL-6表现为内源性的神经保护作用。IL-6在脑梗死的病因和发病机制中起重要作用，其作用不是独立的，而是同其他的细胞因子之间存在着协同、拮抗和相互诱导的复杂关系。细胞因子诱导的中性粒细胞化学趋向因子IL-8是一种著名的化学因子，引起白细胞浸入脑实质同时介导脑缺血后的炎症反应；IL-10又称为细胞因子合成抑制因子，是抗炎症细胞因子之一,具有对缺血神经元有保护作用。在缺血性卒中患者24小时内检测IL-10浓度较低，血浆IL-10低水平和病情恶化有关[17] 。⑥肿瘤坏死因子（TNF-α）：TNF-α作为一种具有广泛生物学活性的细胞因子，通过一系列的促炎性作用对缺血性脑损伤起作用。在体内产生TNF-α的主要细胞是单核巨噬细胞、神经系统的神经元、星形细胞和小胶质细胞。研究表明，TNF-α在脑缺血损伤中起双刃作用。TNF-α是一种炎性细胞因子，在脑缺血中表达增加，它刺激肝脏，使脑缺血急相蛋白合成增多，增加血脑屏障通透性；促进内皮细胞黏附分子表达和多行核白细胞、巨噬细胞、内皮细胞和神经胶质细胞释放炎症介质[18] [19]。另外国外一些实验提示，TNF-α还有神经保护和促进修复作用，预先应用TNF-α可提高脑缺血耐受性，抑制神经元凋亡，起到神经保护作用[20] 。因此TNF-α是一个既有细胞毒性又有细胞保护作用的因子，哪种作用占优势在于传递促凋亡或抗凋亡效应的细胞内信号路径间的平衡。一个重要的保护性信号机制是核因子kB（NF-kB）的活化，这是一个无所不在的抗凋亡基因表达的转录因子[21] 。同时也是形成TNF-α双刃剑作用的主要原因之一。⑦转化生长因子-β：它是属于一组调节细胞生长和分化的超家族分子，对多种细胞有生物学作用，包括小胶质细胞、星行胶质细胞等，涉及细胞生长、分化、抗氧化、炎症反应、组织修复、防止凋亡等作用。⒎血管内皮细胞生长因子脑缺血： &
血管内皮生长因子(VEGF)又叫血管调理素(vasculotropin)是新近发现的一种生长因子,具有促内皮细胞分裂的作用，可以促进血管的生长和侧支循环的建立。VEGF为动脉缺血性疾病的治疗提供了及其诱人的前景，因此把VEGF基因治疗称为&分子搭桥术&。VEGF可在很多正常成人和动物组织中表达，但一般水平较低。在一些代谢旺盛、血供丰富的组织如心肌细胞、前列腺上皮细胞、精子细胞、肾上腺皮质细胞等，VEGF的表达高于其他组织。胎盘组织、胚胎组织、黄体、增殖期的子宫内膜，由于血管生成的需要，VEGF的表达常处于较高的水平。在正常成年鼠脑中VEGF表达在小脑的颗粒细胞层明显。在病理条件下，特别是肿瘤细胞中，VEGF无论是在mRNA的水平还是在蛋白水平均有过量的表达。在梗塞的生理过程中缺血是一个重要的诱因，在脑梗塞中，其表达增加，增加生物活性[22]。VEGF已被证实能改变细胞外质、增加血管的通透性、促进内皮细胞的增殖、促进血管生成功能、保护神经元，促进神经组织再生。VEGF在脑缺血过程中发挥的是双重作用，既参与缺血性脑损害（损害作用是由于VEGF可增加血管通透性，促使病变组织微血管内血浆外渗，导致组织水肿）又对脑组织具有保护作用。众多研究表明VEGF可以缩小脑梗死体积、减轻脑水肿和减轻神经元损伤。外源性VEGF可诱发正常成体脑的血管生成，有助于增加脑梗死边缘的脑血流和代谢[23]。⒏神经营养因子与脑缺血神经营养因子（NTF）是一组特殊的蛋白质和肽类，主要包括①神经营养因子家族，如神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养因子-3（NT-3）、NT-4/5、NT-6等；②睫状神经营养因子（CNTF）；③胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF）；④酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)⑤胰岛素样生长因子（IGf）；⑥肝细胞生长因子（HGF）；⑦白细胞介素等。实验表明在脑缺血时，谷氨酸释放、兴奋性氨基酸受体激活、钙离子内流以及细胞膜去极化等机制引起细胞神经营养因子，如MNGF、BDNF、GDNF、IGF、bFGF等在缺血中心、半暗带和缺血的远隔区域的表达增高，主要由神经细胞、星形细胞和小胶质细胞产生。各种神经营养因子在脑缺血中表达和保护机制是不同的。⑴神经营养因子家族：自从1952年Levi-Montalcini 首此发现神经生长因子以来，新的生长因子不断出现，形成了一个家族--神经营养因子家族。主要包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养因子-3（NT-3）、NT-4/5、NT-6和胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF）等。近年来，众多报道表明，脑缺血后神经生长因子家族中大多数成员在脑内表达改变，且对脑缺血损伤有一定保护作和治疗作用[24] [25] [26]。NGF：在生理情况下，NGF在脑内含量由低到高依次为海马、大脑皮质、嗅球、基底节、前脑、小脑和纹状体。神经元在发育过程中对NGF的有限供应存在着竞争关系，能获取NGF的细胞就生存，反之就死亡。NGF的营养谱较广，它能够预防衰老、轴突损伤所致的神经元变性，并且对变性疾病的神经元变性具有治疗作用。很多研究表明NGF对脑缺血有确切的保护和治疗作用[27]。BDNF：BDNF是Barde等于1982年发现的营养素NTS家族，是一种多效能的神经营养因子，系典型的靶源性神经营养因子，不仅对中脑多巴胺神经元特异性作用，而且对神经系统运动和感觉神经元的发育、存活和再生有着巨大的潜能。用RT-PCR法可以在成年鼠纹状体、海马、皮质和脊髓均可检测到。BDNF在体内外都是某些神经元有利的生存因子，对包括脑缺血在内的退行性疾病有保护作用，主要在神经元内合成，分布于中枢神经系统中。在脑中主要分布于海马和皮质，也存在于纹状体上丘以及周围神经组织中。脑缺血时，BDNF及其受体表达增加，很多研究表明BDNF参与了脑缺血损伤的保护过程。它能对抗脑缺血，保护神经元，促进神经元修复，也能保护半暗带神经元，抑制迟发性神经元死亡。NT-3：NT-3在脑内分布于脑干、小脑和海马其mRNA在脑内的阳性反应物主要分布在小脑、海马和大脑皮质等，可以维持神经元存活和促进神经细胞分化和诱导轴突生长。脑缺血后大脑皮质神经元内NT-3含量明显减少。Bates等[28]研究发现短暂性局灶性脑缺血时NT-3表达缺乏，提示NT-3与脑缺血后神经元的损伤反应有关。但是它与其他的营养因子的作用方式不同，NT-3参与神经损伤修复的调节方式不是单一的，是同其他几个生长因子互相调节和互相作用的。NT-4/5和NT-6：NT-4于1992年由Halbook首先发现，Bankmeier利用同样的技术发现了NT-5，经证实两者是同一种神经营养因子。它维持运动神经元的存活、分化并影响其活性NT-6不是由生成细胞直接释放出来的，需要肝素的作用下将它从表面和细胞外的基质分子的释放出来，它能促进胚胎神经中枢背根外殖体神经轴突的生长[29]。NT-4/5和NT-6在脑缺血的表达的报道很少，NT-4/5可以缩小梗死体积；NT-6对脑缺血是否有保护作用未见报道。GDNF：是转化生长因子β超家族的同型糖蛋白二聚体。对中脑多巴胺能神经元（DN）及小脑蒲肯野细胞有明显作用。在脑缺血后可诱导GDNF mRNA 和蛋白的表达，脑缺血时，缺血性死亡的神经元不表达GDNF，缺血周边区和非缺血区神经元GDNF表达增强，提示GDNF有促进神经元存活的作用。其作用可以减少迟发性神经元死亡、减轻脑缺血损伤后脑水肿和缩小梗死体积、抑制凋亡因子的表达以及抑制8一氧化氮酶的释放。⑵胰岛素样生长因子-1：（IGF-1）是一种结构和功能与胰岛素类似的多肽类神经营养因子，可调节神经细胞的生长和分化，对维持成年脑的正常功能起着重要作用。IGF-1可抑制细胞凋亡，有助于神经细胞受损后的功能恢复，能促进外周神经的再生。其分布在垂体内含量最高，嗅球和脑干上部次之，其后是小脑、纹状体、海马和大脑皮质。体外的研究发现，IGF-1对各种中枢神经细胞均有神经营养和保护作用，能够影响神经细胞的生长、存活和分化。在缺血脑损伤后，内源性IGF-1系统表达上调。Hwang等[30]研究脑缺血后海马、齿状回神经元和胶质细胞内源性IGF-1表达情况，结果表明，缺血早期IGF-1表达增加，且与抑制迟发性神经细胞死亡有关。总之缺血性脑损伤后IGF-1作为一种内源性保护因子，可以限制迟发性细胞死亡区域的扩大，并促进功能恢复。IGF-1的保护可以通过激活与凋亡相关基因抗凋亡，如可通过增加Bcl-2的表达抑制凋亡。同时还可以通过抑制兴奋性氨基酸毒性损伤发挥凋亡。⑶碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）：是一种强有力的神经营养因子，能保护神经元对抗缺血、缺氧、低血糖、兴奋性氨基酸、钙超载、自由基和一氧化氮等多种损害作用。实验表明，缺血前后bFGF能够减小梗死体积。其可能的机制是对抗远隔神经元的迟发性逆行性变性和促进新的神经元突起生长及突触的形成。近年来发现血管新生（是从已经有的血管中芽生出新的血管）是脑缺血中的一系列的病理生理发展过程中重要环节，bFGF在其中是重要的细胞因子之一，具有促进梗死区内血管新生的作用，对于梗死区内脑细胞的缺血性病理改变及预后有重大意义[31]。实验表明[32] [33] bFGF是与VEGF协同对内皮细胞的增殖分化及血管新生具有效应。⒐细胞凋亡与脑缺血程序化细胞死亡（PCD）是细胞接受某种信号后或受到某种因素刺激后的一种主动的、由一些相关基因相互作用、以细胞DNA早期降解为特征的自杀过程，又称细胞凋亡（apoptosis）它是PCD的一个阶段，主要用于描述具有特定形态学特征的细胞死亡。自从1972年Kerr等用希腊语apoptosis来形容生理性细胞死亡如同花瓣、树叶的自然凋落，并将其与病理学联系起来后[34]，到20世纪90年代，细胞凋亡成为多学科研究的热点。细胞存在两种主要的死亡形式：坏死和凋亡。一般而言，凋亡是一种生理性的细胞死亡，形态学上表现为膜完整性和细胞器形态结构的保存、核染色体降解、细胞质和细胞核浓缩、细胞体积缩小、质膜发疱，最终细胞裂解并形成凋亡体，被周边细胞吞噬降解。正常情况下，细胞凋亡是控制神经系统生长、发育动态平衡的必要手段。在成熟的神经系统，一定的生理和病理条件下能够启动凋亡性细胞死亡，如缺血和兴奋性毒性就会诱导细胞凋亡。1993年，研究发现缺血性卒中时，缺血中心的细胞很快死亡，而周边区，尤其是半暗带区呈现DNA梯形电泳带,表明神经元呈现为凋亡的形态学改变,缺血再灌注24~48小时的细胞凋亡重要，灌注96小时后明显减少，（半暗带边缘）可见半暗带的细胞凋亡是细胞死亡的重要形式之一。研究表明，缺血后神经元死亡通过凋亡和坏死的形式表现出来[35]，凋亡细胞主要分布在脑缺血边缘的内层，相当于缺血的半暗带。脑缺血后，凋亡的发生既是凋亡相关基因表达的结果，又受到内外因素的调节。参与缺血性脑神经元凋亡调节的多种因素主要有：①兴奋性氨基酸和自由基：谷氨酸等氨基酸的兴奋性毒性作用和自由基的毒性作用在急性脑缺血细胞死亡、再灌注损伤和迟发性神经元死亡中起重要作用；②细胞内钙离子的超载：研究发现，钙离子超载机器所触发的一系列的有害代谢是导致神经细胞死亡的最后通路；③神经元生存环境的变化：发育过程中的神经元死亡不仅取决于靶细胞的数量和体积、突触形成是否形成和突触后受体的特性，而且还取决于靶细胞分泌的神经营养因子，只有那些获得粗够营养因子的神经元存活，否则就会死亡。脑缺血时最重要的生长因子莫过于NGF、BONF、NT-3等。细胞凋亡过程中相关基因的表达：①p53基因：目前公认的p53基因是最常见的促凋亡的基因，通过激活一系列下游基因发挥促凋亡作用。研究发现脑缺血时，缺血区的突变型的p53蛋白阳性反应出现于再灌注6-96小时，且与脑缺血的严重程度成正比[36]。②Capase基因：是ICE（白介素-1β转换酶）样蛋白酶，是细胞凋亡程序中一类关键的同源半胱胺酸蛋白酶，正常状态下以无活性的结构存在，在凋亡信号的刺激下激活为蛋白溶解活性的一组酶。目前被认为是细胞凋亡过程中最重要的蛋白酶。Capase家族有很多成员，现在研究多的是Capase-3，遗传学和生物化学研究表明，Capase-3最终参与执行了细胞结构的分解，它主要参与了细胞凋亡，Capase-3在脑缺血时发挥作用主要是通过激活Capase-3（线粒体依赖途径和非线粒体依赖途径完成）和Capase-3裂解靶蛋白降解DNA，促使细胞凋亡。③早期即刻反应基因：包括c-fos、c-jun、fos-B、jun-B等参与神经细胞的信息传递、生长、分化和损伤修复，在脑缺血和再灌注后迟发后神经元死亡中起重要作用。局部脑缺血可导致短暂的早期即刻反应基因的表达，其中c-fos、c-jun在神经元凋亡机制中更受重视.④bcl-2家族：bcl-2基因是Tsujimoto等于1984年从滤泡性淋巴瘤和白血病细胞中分离出来的一种原爱基因。bcl-2家族成员是一组通道蛋白，主要位于线粒体、内质网和细胞核的外膜。bcl-2家族被认为是与细胞凋亡密切相关的基因。它包括bcl-2、bcl-X1、bcl-Xs和bax。他们的作用是完全不同。bcl-2和bcl-X1抑制细胞凋亡；bcl-Xs和bax拮抗bcl-2和bcl-X1的功能，促进细胞凋亡。脑缺血再灌注时在缺血侧皮质和基底节区均有bcl-2的表达。随着再灌注的时间不同，表达率不同，于再灌注3小时达高峰，12小时下降，这种变化可能是神经细胞自我保护机制之一，可防止或减少脑缺血再灌注细胞凋亡的发生，因此认为bcl-2基因的表达增加可以抑制多种因素所致的细胞凋亡，具有抑制细胞凋亡的功效。根据此许多学者开始尝试用转bcl-2基因的方法治疗缺血性神经元凋亡，许多实验[37]显示bcl-2基因治疗脑缺血损害有效。⑤Fas基因：FasL蛋白属于肿瘤坏死因子家族，存在于活化的T细胞上。一旦发生FasL与Fas分子增加，说明了Fas可能参与了脑缺血后神经细胞凋亡的发生。⑥线粒体功能障碍：线粒体是细胞能量的转换器，三羧酸循环、电子传递及氧化磷酸化都在线粒体内进行。脑缺血缺氧时，线粒体作为缺血性脑损害的亚细胞目标受到缺血损伤产生功能障碍。线粒体损伤的机制可能是：钙超载（线粒体内钙离子的积聚和自由基大量产生能激活线粒体通透性转换孔，诱导细胞凋亡；）氧自由基、酸中毒、兴奋性氨基酸、对神经元线粒体基因表达的影响等导致线粒体损伤，释放一系列的凋亡因子，促进细胞凋亡。⑦热休克蛋白70:热休克蛋白（HSP）是异类高度保守的蛋白，广泛存在于原核生物和真核生物中，从细菌到哺乳动物可见其表达。HSP70家族是在正常细胞中含量较低，在应激状态下，当其他蛋白合成受限时，其合成量明显增加。HSP70发挥“分子伴侣”的作用，促进新生多肽链的正确折叠，对分子重排、蛋白质解聚和新生多肽的跨膜转运有重要的作用。HSP70在多种脑缺血模型中均有表达，实验证明，HSP70具有神经保护作用，在大脑局灶性缺血时可诱导HSP70的大量表达，可以减轻再次持久缺血造成的脑水肿和脑血管受损程度。提示可以将HSP70表达作为受损神经元能够存活的一个敏感指标。.。}