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特殊表现的小儿急性淋巴细胞性白血病
作者：黄祖辉，
黄群群&&&&作者单位：226200　江苏启东，启东市人民医院
提高小儿急性淋巴细胞白血病诊治水平，减少误诊。方法
回顾分析多年临床遇见以特殊表现发病的小儿急性淋巴细胞白血病5例。结果
尽管特殊表现发病的小儿急性淋巴细胞白血病症状各异，诊断困难，但均有其共性之处。结论
对某些临床表现用常见疾病难于解释，且治疗效果不佳者，应提高警惕，认真对待，仔细分析鉴别，除外有急性淋巴细胞白血病可能。
【关键词】& 白血病；急性淋巴细胞性；诊断治疗；
&&& 小儿急性淋巴细胞白血病（以下简称急淋）是造血系统恶性增生性疾病，在造血干细胞分化过程中某一阶段发生异常，分化阻滞、恶性增殖所致。典型的临床表现为贫血、出血、感染并伴有肝、脾淋巴结肿大，临床医生稍加注意，诊断并不困难。但由于急性白血病起病形式及病程中症状出现的先后顺序及其轻重程度不同致临床表现多样［1］，给临床诊断带来困难，本文就近年工作中所见的一些以特殊表现发病的急淋作一介绍和分析。
&&& 1& 病例介绍
&&& 1.1& 酷似急性风湿热& 女，10岁。因间歇性不规则发热，伴关节肿胀于日入院。自1995年12月，突然发热，热型不规则，T 39～40℃，伴双下肢踝部和膝关节肿痛，不能行走，当地按化脓性关节炎予抗感染治疗20天余，关节痛缓解，体温下降，之后又有数次类似发作。1996年3月，因出现心悸、胸闷，当地做ECG检查提示心肌损害，诊断为&病毒性心肌炎&治疗半月症状改善。1996年6月又始发热，右侧膝关节红、肿、痛，再次就诊于当地医院查ASO增高，血沉增快拟诊风湿热予巴米尔治疗，治疗期间，关节疼痛好转，但仍时有发热，偶体温达40℃而入我院。平素体健。查体：T 40℃，神志清，精神差，面色苍白。皮肤未见出血点。颈软，颈部有花生籽大小淋巴结1枚，无痛，活动可。胸骨无压痛，心肺（-）。腹平软，肝上界第5肋间，肋下3cm，质软，脾未及。右侧膝关节红肿，轻压痛，活动受限，下肢不肿。病理反射未引出。辅助检查：Hb 84g/L，WBC 15.1&109/L，N 0.73，L 0.24，ESR 120mm/h。URt：P（+）。ALT 85u/L，AST 43u/L，BUN 3.1mmol/L，Cr 72.43&mol/L，ASO 500u/L，MP 0.074g/L，IgG 9.8g/L，IgM 1.215g/L，IgA 2.3g/L，血浆蛋白电泳：A 64.5%，&13.8%，&27.0%，& 13.0%，& 10.7%。CRP（+），ANA（-）。类风湿乳胶试验（-）。血培养（-）。ECG：窦性心律。胸片：两肺纹理增深、紊乱，肺门下方见有肿大淋巴结，心膈正常。肝脏轻度肿大。
&&& 入院后，在常规抗生素治疗基础上，予肠溶阿司匹林+强的松治疗，体温下降，关节症状缓解，一度全身情况改善，但1周后，患儿又复发热，关节疼痛。同时贫血症状明显，Hb下降至54g/L。住院2周时外周血涂片检查发现有幼稚细胞，即做骨髓涂片常规提示：有核细胞增生低下，骨髓中以病理的原始粒细胞增生为主，占85%，该类细胞圆形或椭圆形，染色质细、浆少，核仁1～多个不等，部分细胞浆见有空泡。巨、红均严重受抑，组织化学染色阳性。确诊为小儿急淋（M1型）。
&&& 1.2& 膝部局限性剧痛& 女，13岁。因右侧膝部疼痛半月入院。入院前半月始，突然感右侧膝部疼痛，始每于夜间为甚，呈持续性胀痛，偶难于入睡，白天活动稍有不便，无明显的发热，也无咳嗽、胸痛。当地医院拟诊为关节炎予止痛药应用，一度症状有所好转，1周后症状反复，且日渐加重，发作时辗转不安，大叫大喊而转入我科。平素身体健康，病前否认有外伤史。入院查体：T 37℃，神志清，发育正常，表情痛苦，体检合作，皮肤黏膜色正常，弹性好，浅表淋巴结未及肿大，五官端正，颈软，胸骨柄无压痛，心肺（-），腹平软，肝、脾肋下及，下肢不肿，无畸形，肌力肌张力正常，膝关节无红、肿、热、痛，右侧膝关节外侧有一约1cm&1cm大小局限性触痛。WBC 15.5&109/L，N 0.70，L 0.24，PLT 156&109/L，ESR 25mm/h，CRP（+），ASO＜ 500u/L，类风湿因子试验（-），ALT＜40u，HBsAg（-）。胸部X线片：心肺正常。双侧膝关节摄片：未见明显异常。ECG：窦性心律。
&&& 入院后予对症处理，症状改善不明显，加用针灸、理疗处理后，患儿病情时轻时重，白天能喜笑自如，而夜晚则难于忍受，且在暗示及局部按摩后有所好转，曾一度怀疑为&小儿癔症&。1周后症状又复，在本院及外院先后3次做骨髓涂片检查，发现原始+幼稚细胞占90%以上，而确定诊断，随后予以化疗，终因病情恶化死亡。
&&& 1.3& 面神经麻痹& 女，14月龄。因突然口角歪斜、流涎1天入院。病程中，不发热，大小便正常。查体：神志清，无贫血症，活动喜笑自如，口角向左侧歪斜，右侧鼻唇沟平坦，右眼睑不能闭合，尤其以啼哭及喜笑时为甚。前囟平，无张力，颈软，无抵抗感，心肺正常，腹平软，肝脾肋下及，下肢不肿，四肢肌张力正常。门诊按面神经麻痹予中药清热解毒及维生素B1等处理。隔日患儿发热， T 38～39℃，未处理。5天后体温下降至正常，胃纳少而加用助消化药物后，全身情况改善。发病第10天，患儿再次发热，T 39～40℃，遂在门诊作血常规：Hb 114g/L，WBC 20.3&109/L，血片中见有幼稚细胞。立即骨髓穿刺涂片结果：粒细胞增生极度活跃，片中约97%为原始幼稚细胞，细胞大小较一致，直径约10～12um，核形圆、类圆，可见切迹和凹陷，核质粗糙，核仁不清，胞浆量少，浆内无颗粒，POX（-）。片中粒红区三系均受抑。B超：肝肋下2cm，脾脏肋下2cm，ALT＜40u/L，AST 79u/L，BUN 5.0mmol/L，Cr 50&mol/L，血K+ 4.6mmol/L，Na+ 138mmol/L，Cl- 102mmol/L，Ca2+ 3.06mmol/L。心脏超声正常。骨髓免疫检查：HLA-DR（+）、CD1P（+）、CD10（-）、CD22（-）、CyCD22（-）、IgM（-）、CyIgM（-）、CD34（+）、CD7（-）、CD3（-）、CD10（-）、CD33（-）、CD13（-）、CD14（-）、CD41（-）、CD71（-）、GPA（-）。肿瘤细胞DNA检测：二倍体100%，G8～G1 82.64，G2～M 8.23%，S9.14%。确定诊断后，家属放弃治疗，约3个月后死于全身衰竭。
&&& 1.4& 胸闷、咳嗽、气促& 男，6岁。因发热、咳嗽、气促3周入院，病前突然发热，T 39～40℃，热型不定，咳嗽不剧，以晨起及活动后为甚，无明显的气喘，但有气促，无大汗及面色青紫，无皮疹及关节疼痛，自服消炎药等效果不佳来院。查体：T 39℃，神志清，精神萎，贫血症不明显，浅表淋巴结未有肿大，胸骨柄有局限性压痛，心（-），两肺呼吸音粗，未闻及明显的干湿性啰音，腹平软，肝脾肋下及，下肢不肿。Hb 112g/L，N 0.75，L 0.24，PLT 23&109/L。胸片：两肺纹理增深增粗，心膈正常。
&&& 入院后诊断为&急性支气管炎&予以抗感染及止咳等处理，症状改善不明显，同时气促日渐加重。约1周后出现右侧胸腔积液，遂在B超引导下做胸腔穿刺引流，胸水常规提示有幼稚淋巴细胞，即查骨髓涂片发现有原幼+幼稚淋巴细胞占90%，确定为小儿急淋。
&&& 1.5& 腹痛、呕吐、腹胀& 男，3岁6个月龄。因腹痛、呕吐、腹胀2个月入院。入院前2个月，患儿突然腹痛，呈阵发性哭闹，每于夜间为甚，发作时伴呕吐，呕吐非喷射性，为胃内容物，同时有腹胀，排出大便若干后，腹胀有好转，大便呈黄色成形，偶有黄色稀便，不发热，无咳嗽，曾在外院治疗症状未见好转来院。起病后，面色日渐苍白，食欲欠佳，体形消瘦，素健。查体：T 38℃，神志清，精神萎，体形瘦弱，面色苍白，颌下及腋下及绿豆大小淋巴结数枚，其中颈部及黄豆大淋巴结2枚，心肺正常，腹平软，肝肋下3cm，脾肋下4cm，质地中等，腹水症（-），下肢不肿，Hb 76g/L，WBC 18.6&109/L，N 0.21，L 0.79，PLT 67&109/L。B超提示：肝、脾肿大，后腹部有多枚肿大淋巴结。拟诊恶性淋巴瘤，做颈部淋巴结活检测，提示有组织细胞反应性增生。考虑与临床不符予骨髓涂片，结果：有大量幼稚和原始淋巴细胞而确定诊断。
&&& 2& 讨论
&&& 小儿急淋在临床并不少见，为我国儿童主要的死亡原因之一，占小儿恶性肿瘤36%。在小儿白血病中，急淋占65%，主要以发热、贫血、出血、白细胞浸润四大表现为主。有人 ［2］ 总结22天～24月龄婴儿急性白血病24例，其就诊症状分别为发热、出血、反复哭闹、呕吐、单纯呼吸道症状、面部和（或）双下肢水肿、腹部膨隆、颈部肿块、皮下结节等。一组60例白血病患儿中，首发症状和体征为发热45例（75%），出血30例（50%），贫血49例（81.67%），骨痛12例（20%），淋巴结肿大17例（28.33%），肝脾肿大31例（51.67%），皮肤浸润5例（8.33%）［3］。
&&& 2.1& 急淋以骨关节症状表现者并不少见但易误诊& 文献报道以骨关节痛为早期表现的小儿白血病占18.6%［4］。有人［5］总结在131例小儿白血病中，以骨关节痛者54例，占41.2%，且54例中有14例被误诊为风湿性关节炎、类风湿性关节炎及骨髓炎。另一组资料［5］小儿白血病早期约25%有骨关节病变，类似风湿热或幼年类风湿，可呈现游走性和非对称性大关节痛,滑膜及关节周围软组织白血病细胞浸润是主要原因。本文例1不仅以发热、关节痛起病，而且病程中有心肌炎症状，加上实验室检查曾提示：ASO增加，ESR增快，CRP（+）等，对照Jones小儿风湿热诊断标准符合。加上患儿无胸骨压痛，肝、脾、淋巴结肿大不明显，无出血倾向等特点，酷似风湿热，易使临床混淆 ［6］。例2以局限性骨痛表现，临床无其他任何临床证据，使人迷惑，易造成误诊。应提高警惕，对怀疑风湿热、骨关节病变，治疗效果不佳，特别同时伴有贫血，难于用常见疾病解释时，尽早多次外周血细胞检查或骨髓涂片。
&&& 2.2& 要警惕急淋的少见表现& 曾有人报告［7］以髓外浸润为特殊临床表现的小儿急性白血病13例中，首发症状为：骨关节、肌肉肿痛，骨折，脊柱畸形，眼球突出，黄疸，腮腺肿大等，误诊为风湿性关节炎，骨折、化脓性骨髓炎，腰椎结核、变应性亚败血症、儿童类风湿病、眼眶肿瘤、肝炎、腮腺炎等。本文例3以面神经麻痹为主要症状起病，临床并不多见，加上年龄幼小，发病时无典型的急淋症状，易造成假象而误诊［8］。例4、5分别以呼吸系及消化道症状起病，表面看又似乎无阳性症状和体征，但仔细分析，仍存有某些迹象，如例4有胸骨压痛，例5有贫血和后腹部淋巴结肿大等，故需仔细体检，认真分析，可以避免误诊和漏诊。
【参考文献】
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小儿白血病
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白血病(Leukemia)是造血干细胞增殖分化异常而引起的恶性增殖性疾病。儿童白血病是小儿恶性肿瘤中最多见的一种，是5岁以上小儿死亡的主要原因之一。急性白血病每年发病率约占人口的5/10万。北京地区约占2.8/10万。国内外一些资料表明，白血病的发生率有逐年增多的趋势。
主要症状 苍白，全身不适，发力，食欲不振，发热，贫血，出血等
主要病因 病毒感染，环境因素，免疫缺陷，遗传因素
白血病由于恶性细胞克隆无节制地不断增殖，结果引起骨髓衰竭和全身组织器官受浸润，由此产生了临床一系列的症状和体征。目前认为造成骨髓衰竭的原因一是由于大量增殖细胞在空间上挤占了骨髓腔，二是由于白血病细胞能产生一些体液抑制因子，如酸性同种(isoferritin)等抑制正常造的增殖。白血病患者常见临床特征见表5。1.起病 &半数以上病例急性发病，初期主要表现为贫血、出血、发热、感染等症状，病程拖延后器官受浸润的症状体征越来越明显。少数病儿缓慢起病，表现为乏力、纳差、精神不振，面色苍白日趋明显，并出现轻微出血现象，此时多能确诊。2.贫血 &贫血出现早且进行性加重，多为正细胞正色素性，表现为进行性皮肤黏膜苍白、易倦、虚弱、活动后气促等，年长儿可诉头昏、头痛、心悸、耳鸣。贫血主要由于红细胞生成受抑，此外骨髓内红细胞无效生成、溶血和不同程度的出血也是促成因素。3.出血 &大部分急白病儿有不同程度的出血，症状以、及皮肤紫癜最常见。轻者仅见下肢少量瘀点、瘀斑和少量鼻出血；重者可见全身广泛出血，皮肤大片瘀斑、鼻出血、牙龈出血、尿血等，呼吸、和颅内出血常可致命。通常AML较ALL出血为重，尤其是M3的治疗初期易并发而致命。血小板的质和量的改变是出血的重要原因，肝脏受浸润后Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ因子生成不足、毛细血管受损后通透性增加均可加重出血。4.白血病细胞浸润特征 &白血病细胞在骨髓中增殖到一定程度后，即通过血液循环几乎可以浸润全身所有的组织器官, 表现可有骨痛，关节痛，肝、脾、，皮肤黏膜浸润，神经系统浸润，睾丸浸润及其他系统、器官的浸润等。淋巴结及肝脾肿大是病儿常见的就诊原因之一，淋巴结从黄豆、花生米大到大小不等，圆而饱满，质韧无触痛，常见于颈部、腋下及部，深部淋巴结肿大可引起邻近组织器官的受压症状，如纵隔淋巴结肿大可压迫上腔静脉引起“上腔静脉综合征”。不同类型的白血病肝脾受浸润的程度不同，通常ALL较ANLL显著。在ALL中又以T细胞性急淋(T-ALL)及成熟B细胞急淋(B-ALL)更明显。肝脾淋巴结肿大的程度表明机体的肿瘤负荷量，是临床用以判别复发危险度的指标，但是随着近年早期强烈化疗的实施，其预后价值已明显降低，只是在化疗的敏感度观察上是一种方便的指标。白血病(CNSL)和睾丸白血病(TL)可发生于发病的初期或复发时。CNSL以浸润软脑膜为主，临床出现颅内压增高、脑神经受损和脑脊液改变，重者可有意识改变或抽搐、瘫痪等。睾丸受损主要表现为无痛性、硬性结节状肿大。髓外白血病防治的成败，决定整个治疗计划的成败，应高度重视。骨和是白血病细胞浸润骨膜、关节及骨皮质所致。小儿以四肢长骨及其关节受累为主，常易误诊为风湿、等病。此外心、肾、肺、胸膜、皮肤黏膜等都可侵犯，但是不同类型的白血病表现有所不同，如急性白血病常有齿龈增生、出血和溃疡；急性粒细胞白血病易见到眼眶周围的绿色瘤，先天性白血病常有无色，青灰或紫红色的白血病浸润结节。有人统计了急性白血病患儿常见症状及其发生率，具体见表6。5.发热与感染 &ALL患儿发病时发热较ANLL患儿多见，急性白血病本身多不发热或仅有低热，凡热度＞38.5℃以上者应高度疑有感染。热型多为不规则，热度高低不等，随感染部位及程度而异，常见的有呼吸道、消化道、皮肤、肛周、软组织、泌尿道等。由于患者特异及非特异免疫功能均降低，感染易扩散为败血症。病原体可为细菌、病毒、真菌、结核杆菌等，但常见的仍以大肠埃希杆菌、沙门菌、肺炎链球菌、、等居多，有报告表皮白色葡萄球菌近年有增高的趋势。
1.一般治疗及支持疗法(1)加强护理，卧床休息并加高蛋白高维生素饮食。(2)作好保护性隔离：应与有感染的患者隔离。对粒细胞缺乏的患儿，力争创造条件给予单间病房或层流病室。(3)积极防治继发感染：坚持口腔、会阴部及皮肤清洁护理。当粒细胞≤0.5×109/L时应给予广谱抗生素预防感染。一般多主张自化疗开展即长期口服磺胺甲噁唑/甲氧苄啶()每天25mg/kg，每周服3天停4天，预防卡肺囊虫肺炎。已有感染症状时应送细菌培养后选用恰当的抗生素，对消化道真菌病选用(制真菌素)、等。接触水痘给人血丙种球蛋白每天1.3ml/kg，肌注3天或阿糖胞苷(Ara-C)每天30mg/m2肌注3天。对合并水痘或患儿应停用皮质激素，给予阿糖胞苷(Ara-C)每天(100mg/m2)静滴3～5天或给予阿昔洛韦(无环鸟苷)治疗。(4)尿酸肾病的防治：①对白细胞数极高的患儿在化疗开始前应给予“水化”、“碱化”，即：供给充分液量每天ml/m2；静注或口服，以维持尿量每小时＞100ml/m2。②碱化尿液：静滴或口服，保持尿pH＞7.0。③口服别嘌醇：＞6岁100～200mg/d，＜6岁50mg/d或每天10mg/kg，分2～3次口服，5～7天。(5)输血或成分输血：纠正贫血可输新鲜血或浓缩红细胞，使血红蛋白达70～80g/L。血小板过低可输浓缩血小板，每天可给4～6U(400ml全血中所获血小板为1U)。最好使血小板维持在30×109/L以上。粒细胞过低，可考虑输浓缩白细胞。因粒细胞寿命仅数小时。疗效不确切。目前对此多持否定态度，认为粒细胞含有白细胞抗原。受者会产生抗白细胞抗体。最好粒细胞悬液经过15Gy射线照射后再用。2.化学药物疗法 &为白血病的主要疗法。(1)化疗的主要原则：联合、足量、按型、间歇、长期。①联合用药：协同增效、减少复发。可提高缓解率和长期存活率。②足量给药：在诱导治疗阶段足够大量的投药，尽可能多的杀灭白血病细胞，使骨髓迅速达到抑制状态，对以后减少复发极为重要。③按型治疗：白血病是一组异质性疾病，不同类型的白血病在治疗方案上有所不同，应按型施治。④间歇化疗：两疗程之间应有间歇，以利正常血细胞再生，并使处于G0期白血病细胞进入增殖循环，在下次化疗中易被杀死。⑤长期治疗：防止复发，提高长期生存率。(2)化疗的基本程序：在长达数年的化疗中，可归纳为两大基本程序：①诱导缓解治疗(包括诱导分化治疗)：即用几种不同的药物联合、足量用药，尽可能多的杀灭白血病细胞，力争在较短时间内(一般4周)使病人尽快达到完全缓解，骨髓原始细胞降至＜0.05。②缓解后治疗：A.巩固治疗：在确诊急性白血病时，体内白血病细胞数约为1012，达到完全缓解时仍存有108～9。巩固治疗的目的在于继续杀灭白血病细胞，否则极易复发。此阶段可选用诱导阶段未用过的药物，也可选用与诱导治疗相同的方案。仍采用足量联合用药。B.髓外白血病预防：由于中枢神经系统和睾丸存在血脑屏障和血睾屏障，一般常规剂量化疗不易通过屏障发挥防治作用，故应在治疗过程中定期采用大剂量药物和定期鞘内注射药物来预防。C.维持治疗：经过诱导及巩固治疗后体内仍存在白血病细胞，此阶段治疗目的在于力争彻底消灭白血病细胞，使病人获得长期缓解，以致治愈。一般采用几种药物轮流序贯使用，以防耐药。D.强化治疗：在维持治疗过程中，定期插入较强的化疗方案，来提高维持治疗的疗效。3. &此疗法不仅可提高生存率，而且有可能使白血病根治。4.小儿急性白血病疗效标准 &1982年11月，成都全国小儿血液病座谈会制订。(1)完全缓解(CR)：①临床：无贫血、出血及白血病细胞浸润表现。②血象：Hb≥90g/L，白细胞≥4×109/L，分类无幼稚细胞，血小板≥100×109/L。③骨髓象：原＋早幼(幼稚)≤5%，红细胞系及巨核细胞系正常。(2)部分缓解(PR)：以上3项中有1项或2项未达CR标准，骨髓象中原 早幼(幼稚
饮食宜清淡为主，注意卫生，合理搭配膳食。
1.避免接触有害因素 &孕妇和小儿均应避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施；避免环境污染，尤其是室内环境污染；注意，慎用细胞毒药物等。2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是性疾病。做好预防接种。3.做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。
至今仍不完全清楚，部分病人可能与下列因素有关：1.遗传因素 &某些先天性疾病易并发白血病，如先天性愚型、Bloom综合征、Fanconi贫血、Ataxia telangiectasis约10%～50%可并发急性白血病。同卵孪生儿中的一个如发生白血病，另一个发生白血病的可能性为1/4。2.电离辐射因素 &1945年日本广岛、长崎两地原子弹爆炸后接触射线的幸存者白血病发生率高于其他地区5倍。无论是全身或局部大剂量照射均可增加发生白血病的危险性，其潜伏期为2～16年，尤其是照射后5～10年是最危险时期，与照射剂量有关，与年龄无关。母亲接受放射治疗和小儿在宫内时接受X线诊断可能对胎儿有一定影响。有报告儿童白血病的病因可直接追溯父亲受辐射影响，据认为父亲的泌尿和精子受到辐射的损害，有可能导致下一代的癌变。3.化学因素 &已知一些化学能引起肿瘤，如苯及其衍生物。药物中有环磷酰胺、氯霉素、等可增加并发白血病的危险性。现有数篇报告乙双吗啉引致继发白血病。此外有些农药、亚硝胺类、砷剂、含铅的油漆、焊料等对成年男性的精子有影响，并可遗传给下代。有报告父亲吸烟的孩子比双亲均不吸烟的孩子患白血病、淋巴瘤等的危险性高20%。4.病毒因素 &病毒对某些动物的致癌作用及致白血病作用已得到证实。在人类已证实，成人T细胞白血病病毒(HTLV)可引起成人T淋巴细胞白血病。在小儿白血病尚未证实有特异病毒感染所致。已知儿童Burkitt淋巴瘤与EB病毒感染有关。总之，白血病的紊乱病因是多因素的，有外因有内因，内外因相互作用。外因有理化、病毒等，内因有染色体改变、DNA修复异常、免疫功能失衡等。尽管在先天性综合征中白血病发生率增高，但多数白血病可能是后天获得性的。有关白血病的确切病因，人们还在不断努力探索研究中。
须与类白血病反应、、、骨髓增生异常综合征(MDS)、其他恶性肿瘤(如神经母细胞瘤等)、骨髓外造血反应(雅克什贫血、骨髓纤维化及大理石骨病等)鉴别。临床上出现典型的症状、体征、外周血中查见白血病细胞，骨髓中原始加幼稚细胞≥30%，此时诊断急性白血病并不困难。若是发病初期症状、体征并不典型，外周血不见原幼细胞，此时诊断有一定难度，应与下列疾病进行鉴别诊断。1.类白血病反应 &外周血白细胞增多、显著增多和(或)出现幼稚白细胞者称为类白血病反应，通常有感染、中毒、肿瘤、失血、溶血、药物等原因。粒、单核细胞类白血病反应中常有白细胞显著增加，又有外周血中出现幼稚白细胞，但前者积分显著增高。淋巴细胞性外周血白细胞可轻度增加，但出现幼稚淋巴细胞。一般而言，去除诱因后类白血病反应即可恢复正常，而且通常类白血病反应外周血中红细胞及血小板不受影响，骨髓无白血病样改变。临床上偶有病例的类白血病反应，难与白血病鉴别，此时宜严密观察，辅以免疫、遗传等方法仔细区别。2.再生障碍性贫血 &本病临床有贫血、出血、发热、全血象降低，易与低增生性白血病混淆，但是本病肝、脾、淋巴结不肿大，骨髓增生低下而无原始、幼稚细胞比例增高现象。3.恶性组织细胞病 &本病是单核-系统恶性增殖性疾病，临床上可出现发热，贫血，出血，肝、脾和淋巴结肿大，以及全身广泛浸润性病变，很难与白血病鉴别。外周血象也与白血病相似，出现Hb和BPC下降，白细胞降低者超过半数，且可发现幼稚红细胞和幼稚粒细胞，只是若发现恶性组织细胞则高度提示本病。骨髓增生活跃或减低，网状细胞增多，可见到多少不等的组织细胞，按形态可分为一般异常组织细胞、单核样组织细胞、淋巴样组织细胞、多核巨型组织细胞和吞噬型组织细胞，如果见到大量吞噬型组织细胞且出现一般异常组织细胞，则支持诊断本病。恶性组织细胞增生症缺乏特异性诊断手段，骨髓象支持而临床不符合者不能诊断，反之临床支持而骨髓象不符合者不能排除诊断，所以本病依靠综合分析诊断，有时骨髓及淋巴结等活检可以提供一定证据。4.传染性单核细胞增多症 &本症为EB(Epstein-Barr)病毒感染所致。临床有发热，皮疹，咽峡炎，肝、脾、淋巴结肿大；血象白细胞增高以淋巴细胞升高为主，且变异淋巴细胞常达10%以上。临床表现及血象易与急白相混淆，但本症恢复快，骨髓象无原幼淋巴细胞出现，检测EBV特异性抗体如EBV-VCA-IgM等可确诊。5.骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS) &是一组因造血干细胞受损而致骨髓病态造血和功能紊乱性疾病。本病以贫血为主要表现，可伴有不同程度的出血、肝脾淋巴结肿大，少数病例还有骨痛。MDS不仅应与急性白血病相鉴别，而且有20%～30%的病例最终转变成急性白血病。本症骨髓象呈现三系或二系或任一系的病态造血，红系如比例过高(＞60%)或过低(＜5%)，出现环铁粒幼红细胞、核分叶、碎裂或多核等红细胞。巨核系可出现淋巴样小巨核、单圆核小巨核、多圆核巨核细胞等。粒-单核系可见原粒或幼单核细胞增多和形态改变，但是原始细胞(或原单＋幼单)的比例＜30%，因而不能诊为急性白血病。国外有人提出ANLL的诊断步骤可按图1进行临床考虑，其中包括与MDS的鉴别诊断。
实验室检查：1.血象 &急白患儿血象通常表现为血小板计数(BPC)降低、血红蛋白(Hb)降低，贫血一般为正细胞正色素性。白细胞总数高低不一，白细胞计数(WBC)约半数以上增高，余可正常或降低。白细胞升高者外周血中易见到白血病细胞，是诊断白血病的有力证据。白细胞降低者血中不易见到白血病细胞，又称为非白血性白血病(aleukemic leukemia)。血小板常减少。有报告1024例ALL患儿的血象如下：(1)白细胞：＜10×109/L者占34%，(10～24)×109/L占25%，(25～49)×109/L占22%，＞50×109/L者占19%。(2)Hb水平：＜70g/L占44%，70～110g/L占43%，＞110g/L占14%。(3)BPC：≤20×109/L占29%，(20～49)×109/L占23%，(50～99)×109/L占20%，≥100×109/L占29%。2.骨髓象 &初诊急白患儿的骨髓象绝大部分增生明显活跃或极度活跃，少数病例显示增生低下称为低增生性白血病，后者预后较佳。至今为止骨髓象仍是诊断急白的最确切依据，其中原始加幼稚细胞的比例≥30%方可诊断，ANLL还要去掉红系再计算这个比例。由于骨髓中正常造血细胞的分化成熟障碍，代之而起的是大量停滞于某个阶段的白血病细胞，因之出现成熟过程中的一至多个阶段缺如，称为“裂孔”现象。AML中尤其是原幼粒细胞中，常可见到棒状的Auer小体，在与ALL的鉴别中有一定价值。近年，3-二基联苯胺染色的AML细胞中可见到棒状或纺锤形phi小体，50%以上的急粒中可检出，有助于鉴别诊断。3.受体(glucocorticoid receptor，GCR)测定 &几乎所有ALL的诱导缓解治疗均采用了糖皮质激素，但是治疗结果并不一致，研究发现白血病细胞膜上的GCR数与其对糖皮质激素的敏感度有很大关系，也与预后有很大关系。常用的方法有受体放射配基结合分析法等。4.其他 &白血病的免疫学、细胞化学、细胞遗传学检查前已述及，透射电镜等的使用可帮助诊断M7和急性未分化性白血病，末端脱氧核苷酸转移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT)在B-ALL和AML中明显减低，在T-ALL、C-ALL Pre-B-ALL中均明显增高，因而有一定鉴别意义。其他辅助检查：X线表现：急白的X线多为非特异性，胸片常有肺门淋巴结肿大，白血病浸润肺时可见斑状影。T-ALL常有纵隔肿块影。骨X线常显示和脱钙，有时有局灶性溶骨和层状骨膜反应征，长骨干骨骺端出现密度降低的横纹带称为白血病线。
1.贫血和出血 &贫血进行性加重，可出现心悸、耳鸣。可发生不同程度的出血，皮下血肿；眼底视网膜出血，导致视力减退；消化道和泌尿道出血；颅内出血时颅内压增高，表现为头痛、呕吐、抽搐和昏迷等。消化道和颅内出血可致患儿死亡。可发生溶血，可并发DIC等。2.感染 &常并发感染，易扩散为败血症；常见的感染部位有呼吸系统、皮肤疖肿、肠道炎症，等, 可发生鹅口疮、肛周真菌症、真菌性肠炎和深部等。3.白血病细胞浸润 &可并发骨髓衰竭和全身组织器官被浸润，肝脾、淋巴结肿大；上腔静脉综合征；关节肿痛，使行动受碍；中枢神经系统浸润时可并发中枢神经系统白血病，可表现为颅内压增高，有头痛、呕吐、视盘水肿所致，也可引起面瘫等脑神经损害症，甚至发生癫痫样发作，意识障碍等；两侧腮腺无痛性增大；睾丸白血病；肾脏明显肿大；皮肤、胃肠道、肺、胸膜和心脏浸润时，引起相应脏器功能障碍的症状等。
1.关于儿童ALL &儿童ALL的长期无事件生存率和治愈率，在过去的30年中取得了显著的稳定增长，总体来说这应归功于临床上越来越准确的危险度或预后因素评估以及早期强化疗的使用。就我国的国情而言，全国各地的经济发达程度(病家经济承受能力)，医疗装备情况和检验、治疗水平还存在很大差距，如何立足本地条件尽力使那些本可治好的病儿都能获得满意的疗效这是我们临床医师值得深思的问题。小儿ALL的治疗中下面尤其值得重视：(1)在原有准确分型的基础上，认真提高临床危险度和预后因素评估水平：这是涉及到检验水平和临床水平的问题，因此应该一边在形态、免疫分型和细胞遗传学上下功夫，实际上现在要求的指标已较局限，一边细致查体和认真观察反应，结合临床和实验室资料认真分析后就会得出正确结论，选择最适合的治疗方案。(2)在系统化疗基础上：①强调早期强烈化疗；②重视庇护所治疗；③进行再诱导治疗。实际上国内外优秀的方案基本上都将这些融合进去了，但是侧重点有所不同。以早期强化疗而论，过去主要重视诱导治疗期，但是初治病人治疗前白血病细胞负荷大，机体状态差，能承受的化疗的强度有限，过强的治疗反而导致严重的感染、出血而使治疗方案不能顺利执行，甚或造成病人死亡。Bishop指出取得完全缓解后的病人，其骨髓含有正常比例的造血前体细胞，病人的一般状态较好，适于强烈化疗。我们曾对10例儿童急白(ALL 6例，ANLL 4例)病人，在巩固期使用IDA Ara-C构成的强烈化疗，结果治疗经过顺利，病儿长期生存率高，取得良好疗效。不少临床医师都感觉到，近年来国外优秀方案诱导治疗强度反不及80年代强了，然而巩固和早期强化治疗却得到了加强。以本文列举的ALL-BFM95方案为例，诱导缓解治疗与中危组相同，接下来的6组治疗却相当强烈，可能是这种指导思想的反映。ALL-BFM86方案指出，其他治疗相同但未给予再诱导的110例SR组病人6年EFS仅为58%±5%，而另外给予再诱导治疗的175例则6年EFS达87%±3%，突出地强调了再诱导的重要性。(3)恰当控制化疗强度和给予支持治疗：病人机体状态是不一样的，临床医师要较准确地了解病人情况，根据分型分组的需要恰当地进行强烈化疗，既达到最大程度清除白血病细胞的效果，又能使病人机体经受得住，这是十分重要的。为了帮助病人渡过困难时期，适当的支持治疗也是必要的。2.关于儿童ANLL &儿童ANLL的长期生存和治愈率很低，尤其是M0.M4.M5型，目前多数人主张用HD/MD、Ara-C做巩固期强烈化疗，因此清洁的病房或层流室，恰当的支持包括集落刺激因子的使用等都是必要的，临床医师掌握足够的化疗强度和病人能够耐受之间的平衡。ANLL CR和巩固后，如有条件仍宜作异基因骨髓移植。现代白血病的化疗已有100余年历史，但真正取得迅速进展的还是20世纪70年代以后的事。这一方面是由于基础相关学科的研究进展，使我们对白血病的本质有了更为深刻的认识；另一方面则是由于骨髓移植办法的成功，强烈化疗经验的积累，新的有效药物的不断出现，促使临床上获得了巨大的进步。相信依靠相辅相成的基础与临床研究进展，儿童ALL的彻底解决已为期不远，儿童ANLL亦必将取得迅速的进展。虽然我们现在对儿童急性白血病的本质认识都是相似的，甚至连使用的治疗方案都基本相似，但是疗效却相去甚远。例如ALL-BFM86方案总的6年EFS已达72%±2%，St.Jud儿童研究医院儿童ALL总体5年EFS已达81%±8%，国内各家医院的疗效也相去甚远。现看来要进一步提高我国小儿急性白血病的疗效，必须建立一支高素质的小儿血液病临床医师和血液病检验队伍，其次才是必要的装备，只要我们认真努力去做，认真去赶，相信我国儿童急白治疗事业会迅速进步！幸而我国的儿童血液病医师已经开始联合起来，进行全国性的大协作，小儿ALL的全国协作网已开始运行，并取得了美国儿童癌症协作组(CCG)的支持，协作网的成熟和扩大又会促进小儿急白的治疗事业。 新的疗法在不断出现，如外周血造血干细胞移植、脐血干细胞移植、等，虽然有些现在还不够成熟，但是这些疗法的前景却是广阔的，随着新世纪的到来，还会有更多的药物出现，更有效的疗法出现，这些因素的综合结果，必将最终根治急性白血病。
1.发病机制 &目前研究结果认为白血病发病机制与下列机制有关：(1)造血干细胞增殖调节异常：白血病干细胞增殖与各系血细胞增殖不成比例，无调控制约关系。细胞增殖不稳定，释放无规律。急性白血病细胞集落仅生成较小的丛，而且对CSF反应异常。已知慢性粒细胞白血病是多能干细胞病变。(2)多能干细胞或祖成熟障碍：急性白血病的基本病理改变是原始和早幼细胞的大量堆积，它们不能分化成熟为正常细胞。某些促诱导剂可促进白血病细胞成熟分化。如临床上应用小剂量阿糖胞苷或维A酸等，促使早幼粒细胞白血病患者获得缓解。(3)癌基因活化：近年来通过分子遗传学研究证实，人类肿瘤与癌基因有着密切的关系，几乎所有白血病患者均有c-myc或Ha-ras基因表达。急性白血病和慢性急变时c-myc基因表达增高。急性髓性白血病N-ras活性明显增高。早幼粒及其他急性髓性白血病复发时c-myc基因扩增数十倍等。癌基因活化一般通过3条途径即点突变(原癌基因在编码顺序的特定位置上，一个核苷酸发生突变，使相应一个氨基酸发生变化)、扩增(某些癌基因在原来染色体上复制多个拷贝，结果基因产物增加，导致细胞功能异常)和易位(癌基因在原处正常位置转移到其他染色体上，使其静止的原癌基因变为活化的癌基因)。2.分类和分型(1)按白血病细胞分化程度及病理分类：①急性白血病：小儿期多见，自然病程约半年。②：小儿期少见。自然病程＞1年。(2)按细胞克隆起源分类：①(急淋、ALL)。②急性非淋巴细胞白血病(急非淋、ANLL)或称急性髓性白血病(AML)。③特殊类型白血病：白血病、白血病、组织嗜碱细胞(白血病)、多毛细胞白血病、淋巴瘤白血病、浆细胞白血病、杂合型白血病、难分型(未分化型)白血病等。(3)按FAB(法、美、英协作组)分型：①ALL：L1、L2、L3型：A.L1型：以小原淋巴细胞为主(＞75%)细胞直径＜12μm，核圆形，核仁不明显，核染色质较粗，胞浆较少。B.L2型：大原淋巴细胞较L1多(＞25%)，细胞直径＞12μm，核形不规整，可有折叠，核仁大而明显，核染色质疏松，胞浆丰富。C.L3型：以有空泡的大原淋巴细胞为主，细胞大小一致，核染色质呈细点状，核型较规则，核仁1个或多个，明显。胞浆常呈蜂窝状，似Burkitt淋巴瘤细胞。②ANLL：ML～M7型：A.原粒细胞白血病未分化型(ML)：骨髓中原粒细胞≥90，早幼粒细胞很少，中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。B.原粒细胞白血病部分分化型(M2)：又分为M2a：原粒细胞30%～90%，单核细胞＜20%，早幼粒细胞以下阶段＞10%；M2b：骨髓中异常的原始及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞(胞核常有核仁，有明显核浆发育不平衡)＞30%。C.颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M4)：骨髓中颗粒增多的早幼粒细胞＞30 %，依颗粒大小又分为：粗颗粒型(M3a)；细颗粒型(M3b)。D.粒-单核细胞白血病(M4)：又分为四亚型：M4a：原粒及早幼粒细胞增生为主，原、幼单核细胞及单核细胞＞20%；M4b：原、幼单核细胞增生为主，原粒及早幼粒细胞＞20%；M4c原始细胞既具粒系又具单核系特征，此类细胞＞30%
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