氟喹诺酮类药物结构活性关系研究及里德堡钾原子在激光场中的相干操纵--《四川大学》2007年博士论文
氟喹诺酮类药物结构活性关系研究及里德堡钾原子在激光场中的相干操纵
【摘要】：
本文由两部分组成：第一部分主要利用主成分分析和分层聚类分析研究了氟喹诺酮类药物分子与革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌之间的结构活性关系，并将所得结果和临床实验进行比较，得到了一致的结果。因此本研究可以为设计活性更高的抗革兰氏菌的氟喹诺酮类药物提供有益的帮助，从而尽可能地降低不必要的财力、人力和物力的耗费。第二部分采用多态展开方法，对静电场中罩德堡钾原子在STIRAP方法和一束频率啁啾的激光场作用下的跃迁特性进行了定量计算。以下就两部分内容分别进行摘要。
结构活性关系研究是药物设计的一个重要手段。研究和阐明药物的构效关系是为了获得药物的生物活性与其结构间依赖关系的规律，以便能解析和认识药物的作用机理和作用方式，预测某一化合物的生物活性。多元统计分析是多变量的统计分析方法，是数理统计中应用广泛的一个重要分支。在QSAR研究中，主成分分析、聚类分析等分析方法在各个领域已经得到了广泛的应用。定量构效关系和多元统计方法相结合可以精确地揭示化合物影响药效学和药代动力学性质的结构因素和物理化学因素，并且可以预测化合物的生物活性与体内命运。
在本论文第一部分，我们利用密度泛函理论研究了18种氟喹诺酮类药物的分子特性，并将这18种氟喹诺酮类药物分为实验组和测试组，首次利用主成分分析和分层聚类分析分别研究了这些氟喹诺酮类药物和脆弱拟杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌等革兰氏阴性菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革兰氏阳性菌之间的结构活性关系。研究表明：主成分分析方法和分层聚类方法得到的结果一致。通过对测试组的分析及与实验的对比，我们发现这两种方法都能够对新的氟喹诺酮类药物的分类提供一个可信的规律。另外我们发现氟喹诺酮类药物的E_(LUMO)、△E_(HL)、μ、Q_2、Q_3、Q_6、Q_B、MP、MR、log P等参量对革兰氏阴性菌的活性起着至关重要的作用。氧氟沙星、左氟沙星、司氟沙星、加替沙星、莫西沙星、格帕沙星、吉米沙星、巴洛沙星这几种药物抗革兰氏阴性菌的活性比较高。而E_(LUMO)、△E_(HL)、μ、Q_3、Q_5、MP、MR、log P等参量对革兰氏阳性菌的活性起着重要的作用。且格帕沙星、吉米沙星、左氟沙星、巴洛沙星、加替沙星对上述三种革兰氏阳性菌的活性都比较大，而诺氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、依诺沙星等对上述三种革兰氏阳性菌的活性都比较小。
通过结构比较发现：对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，1-位N上的取代基对抗菌活性贡献都很大。烷基中以乙基或与乙基体积相似的氟乙基等取代时活性最强。另外在7-位含有未取代的对二氮己环的氟喹诺酮类药物的活性要低于被取代的二氮己环的氟喹诺酮类药物。这些结果与临床实验得到的结果一致，从而为合成新的喹诺酮类抗菌药物提供理论基础。
随着啁啾激光技术的不断发展和成熟，用啁啾激光脉沖和啁啾微波脉冲控制量子态间的布居数迁移，已成为控制化学反应动力学过程和对原子分子进行相干操纵和控制的重要手段。通过更加全面和更加深入的研究，必将进一步加深人们对原子结构及原子与其它微观粒子相互作用过程的认识。对于三态体系来说，在绝热范围内，将布居数从初始态抽运到末态，而没有布居数留在中间态的方法，是实现布居数跃迁的最佳方案。用两束正常次序的π脉冲可以达到同样的效果，但π脉冲技术需要准确控制脉冲面积，对实验条件要求比较苛刻，而STIRAP方法不但能使体系经历绝热过程，而且对激光的脉冲形状，强度，频率调制等要求不太严格，对实验条件要求不高。因此，STIRAP方法受到了广泛的关注。以往的理论和实验所研究的三能级ladder系统都是布局数从较低能级向较高能级的跃迁，从较高能级向较低能级跃迁所进行的实验和理论研究目前还很少，并且这些理论都是在理想情况下，即只考虑所涉及的三个态，而不考虑其他态的影响的情况下得出的。本论文第二部分采用多态展开方法，首次考虑研究对象临近117个态的作用，对静电场中里德堡钾原子在STIRAP方法下的跃迁特性进行了定量计算，研究钾原子从较高能级向较低能级跃迁的布局数转移。结果表明，在STIRAP方法中，布居数的跃迁特性跟脉冲作用时间和脉冲叠加大小有关，当两者数值合适时，布居数可以不经过中间态，直接完全跃迁到末态，并形成了态囚禁；发生布居数完全迁移时，激光频率可以偏离各自单光子共振的值，但Stokes、Pump的组合一定要满足条件△S：△p，即整个过程满足双光子共振。
在STIRAP方案中，要使用两束激光脉冲，那么只使用一束激光脉冲能不能实现原子束的相干控制呢?近年来，使用一束频率啁啾的激光脉冲实现原子束的相干控制在理论和实验方面都受到极大的关注。我们采用多态展开方法，首次考虑研究对象临近117个态的作用，对静电场中里德堡钾原子的三个Stark态在频率啁啾的激光场中从较高能级向较低能级的跃迁特性作定量计算。计算表明，只用一束“正”向频率啁啾(β＞0)的激光脉冲可以使布居数有效的从初始态迁移到末态，但布居数要首先跃迁到中间态。而一束“反”向频率啁啾(β＜0)的激光脉冲可以使布居数直接完全迁移到末态。另外：我们计算了一束“宽带”频率啁啾的激光脉冲和三态体系的作用，这时体系发生了双光子共振跃迁。当一对相同的“宽带”啁啾脉沖相续作用到这个三态体系上，布居数被有效的从初始态迁移到末态。研究还表明，布居数的跃迁跟脉冲作用时间、脉沖振幅、频率啁啾率有关。我们的结果与理论推导得出的结果一致，并将对激光操控原子实验具有一定指导意义。
【关键词】：
【学位授予单位】：四川大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2007【分类号】：R914【目录】：
Abstract8-12
第一部分 氟喹诺酮类药物结构活性关系研究12-82
第一章 引言12-19
1.1 研究背景12-13
1.2 药物结构活性关系的研究历史13-15
1.3 药物结构活性关系的研究意义15-16
1.4 本部分研究内容16-18
参考文献18-19
第二章 定量结构活性关系及其研究方法19-38
2.1 密度泛函理论19-24
2.1.1 Thoms-Fermi模型20-21
2.1.2 Hohenberg-Kohn定理21-23
2.1.3 Kohn-Sham方法23-24
2.2 统计分析方法24-28
2.2.1 主成分分析25-26
2.2.2 聚类分析26-28
2.3 喹诺酮类抗菌药28-32
2.4 常用的结构活性参数32-33
2.4.1 疏水性参数32
2.4.2 电性参数32-33
2.4.3 立体参数33
2.5 生物活性强度33-35
参考文献35-38
第三章 氟喹诺酮类药物与革兰氏阴性菌的结构活性关系38-61
3.1 前言38-41
3.2 氟喹诺酮类药物与脆弱拟杆菌的结构活性关系41-46
3.2.1 主成分分析41-45
3.2.2 分层聚类分析45-46
3.3 氟喹诺酮类药物与大肠杆菌的结构活性关系46-52
3.3.1 主成分分析46-51
3.3.2 分层聚类分析51-52
3.4 氟喹诺酮类药物与肺炎克雷伯氏菌的结构活性关系52-58
3.4.1 主成分分析52-57
3.4.2 分层聚类分析57-58
3.5 小结58-60
参考文献60-61
第四章 氟喹诺酮类药物与革兰氏阳性菌的结构活性关系61-80
4.1 氟喹诺酮类药物与金黄色葡萄球菌的结构活性关系61-66
4.1.1 主成分分析61-65
4.1.2 分层聚类分析65-66
4.2 氟喹诺酮类药物与表皮葡萄球菌的结构活性关系66-71
4.2.1 主成分分析66-69
4.2.2 分层聚类分析69-71
4.3 氟喹诺酮类药物与抗肺炎链球菌的结构活性关系71-77
4.3.1 主成分分析71-76
4.3.2 分层聚类分析76-77
4.4 小结77-79
参考文献79-80
第五章 总结80-82
第二部分 里德堡钾原子在激光场中的相干操纵82-135
第一章 引言82-93
1.1 里德堡原子82-83
1.2 外场中的里德堡原子83-84
1.3 原子和分子的激发84-90
1.4 原子态的囚禁、反转及重要意义90
1.5 本部分研究内容90-91
参考文献91-93
第二章 频率调制场与里德堡原子相互作用的理论和方法93-103
2.1 电磁场与原子相互作用的半经典理论和Schrodinger方程93-95
2.2 求解里德堡原子在频率调制场中含时Schrodinger方程的一般方法95-101
参考文献101-103
第三章 频率调制场中的含时多态展开方法103-112
3.1 引言103-104
3.2 零场下碱金属原子的唯象模型势和波函数104-107
3.3 零场下碱金属原子的唯象模型势和波函数107-111
参考文献111-112
第四章 里德堡钾原子在STIRAP方法下的跃迁特性112-121
4.1 引言112-113
4.2 理论和方法113-115
4.3 计算结果与讨论115-119
4.4 结论119-120
参考文献120-121
第五章 三态体系在频率啁啾的激光场中的跃迁特性121-133
5.1 引言121
5.2 理论和方法121-123
5.3 计算结果与讨论123-131
5.3.1 一束"窄带"、"正向"频率啁啾(β>0)激光脉冲与三态体系的作用123-127
5.3.2 一束"窄带"、"反向"频率啁啾(β<0)激光脉冲与三态体系的作用127-130
5.3.3 一束"宽带"频率啁啾的激光脉冲与三态体系作用130-131
5.4 结论131-132
参考文献132-133
第六章 总结133-135
攻读博士学位期间发表论文目录135-136
致谢136-137
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