纳库仑一氧化氮分析仪。国际标准化的呼吸系统疾病生化常检技术。韩杰博士。? ? ? ..
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纳库仑一氧化氮分析仪
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空气电弧放电合成医用一氧化氮的等离子体化学动力学研究.doc69页
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华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文
低浓度的一氧化氮（NO）在临床应用方面有着重要的作用，脉冲电弧放电是
获得低浓度医用 NO 的一种有效方法。为了获得高纯度的放电生成物 NO，更有效
的控制放电生成物中 NO2 和其它生成物质，首先必须弄清电弧放电过程中究竟有哪
些物质生成，然后采取宏观和微观的方法，达到抑制放电中不需要物质的生成目
的。为此，本文根据所测量的空气脉冲电弧放电时的发射光谱，以及放电混合气体
中生成物成分，研究了放电过程中出现的活性粒子及其变化，分析并给出了空气放
电中可能发生的等离子体化学反应。在此基础上，运用 MATLAB 进行数值模拟，
建立了相应的化学反应动力学的模型。主要研究结论如下：
研究发现空气脉冲电弧放电的发射光谱类型非常丰富，既有原子、离子发
射的线状光谱，也有分子发射的带状光谱，还有灼热电极端头发射的连续光谱。
电弧放电时灼热电极头 Fe 产生的谱线主要出现在 370-430nm 与 520-
560nm 的波长范围内，而电极头 Mo 产生的谱线强度较弱，主要出现在 700-800nm
之间；在 380-520nm 与 560-700nm 的波长范围内，出现了 OI、OII、NI、NII、CI
和 HI 的线状谱线；但没有观察到某个物种明显特征的带状谱线。
通过便携式气体分析仪检测发现，空气电弧放电的混合气体中含有 H2O、
CO2、CO、NO、NO2、CH4 和 O3，没有发现 N2O。
在实验研究和光谱测量的的基础上，首次给出了放电过程中可能发生的
193 个等离子体基元反应。根据空气电弧放电时弧柱区及其边界层范围内，可能存
在的碰撞离解、碰撞电离、缔合电离、附着反应、电子-离子复合反应、离子-离子
复合反应、转荷反应和在背景条件下
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中国呼吸与危重监护杂志
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呼出气一氧化氮检测技术的前景：阳光灿烂还是阴云密布？
发布时间： 12:06:28
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刘春涛 四川大学华西医院（四川成都 610041） 哮喘是一种慢性气道炎症性疾病的概念早已深入人心，由此奠定了哮喘现代治疗的基础。研究人员数十年进行了不懈的努力，但迄今气道炎症的诸多环节仍未阐明，其复杂性远远超出当初的想象。哮喘的气道炎症表型具有异质性特点，不同的哮喘个体其炎症反应的程度、部位尤其是细胞类型存在很大差异，这也是临床上不同的病人呈现不同治疗反应性的主要原因。临床医生通常依据症状和肺功能来制订和调整治疗方案，如调整抗炎药物的剂量（主要是糖皮质激素）。遗憾的是，气道炎症和症状或肺功能改变并不总是一致，实际上其间的联系非常微弱[1]。由于气道高反应性可以间接反映气道炎症，因此临床医生试图根据支气管激发试验来调整治疗，数个研究取得了肯定的结果。然而，支气管激发试验操作复杂，对部分病人有一定的风险，在临床上普遍应用于哮喘的长期监测和评估并不实际。有鉴于此，近年来无创气道炎症检测技术受到广泛重视，提出了“炎症检测术（inflammometry）”的概念。无创气道炎症检测术包括诱导痰检测、呼出气冷凝物检测、外周血炎性指标和呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）检测等技术。上个世纪90年代早期有研究发现哮喘患者FeNO升高，此后国际呼吸学界对FeNO在哮喘诊断和管理中的价值寄予很大的期望，围绕FeNO的研究成为哮喘领域的热点之一。2003年FDA批准了NIOX NO测定仪（Aerocrine AB，Smidesvagen，Sweden）用于临床，该仪器采用吸气过滤和流速控制技术，测定结果稳定，可重复性高[2]，使FeNO测定技术应用于临床成为现实。在大量临床研究证据的基础上，2005年美国胸科协会（ATS）制订了FeNO应用指南[3]。专家们认为，FeNO测定可用于哮喘的诊断和鉴别诊断，可预测对吸入性糖皮质激素（ICS）的反应性，监测FeNO有助于评估病人对药物治疗的依从性，指导激素的升降级治疗（滴定激素剂量），在ICS停药之后，FeNO升高可预测哮喘复发。有人提出，FeNO测定应当成为哮喘管理的常规手段[4]。然而，FeNO测定术问世以来，质疑和争论就一直没有停止过。近年来发表的多项临床试验，既有阳性的也有阴性的结果，国际呼吸学界研究FeNO的权威专家Robin Talor教授戏称为“mixed salad”。关于FeNO的临床研究大致涉及如下领域。一、哮喘的诊断和鉴别诊断用FeNO诊断哮喘是研究这一技术的最初的目的。迄今数十项关于FeNO诊断价值的临床研究几乎均取得一致的结果，证实这是一项具有较高敏感性和特异性的诊断技术。Smith等[5]对47例疑似哮喘患者同时进行肺功能测定和FeNO测量，以临床症状及支气管激发试验阳性结果或支气管舒张试验阳性作为哮喘诊断的金标准。结果显示FeNO诊断哮喘的ROC曲线下面积为0.864，阈值为20 ppb（1 ppb=1×10-9 mol/L），诊断敏感度为88%，特异度为79%，阳性预测值为70%，阴性预测值92%。Berkman等[6]的研究结果显示FeNO作为诊断性指标，其ROC曲线下面积为0.896，阈值为7 ppb，敏感度为82.5%，特异度为88.9%。在Dupont等[7]的研究中，240例非抽烟、未使用激素的慢性呼吸系统疾病患者，其中有160例符合哮喘的诊断，以16 ppb作为最佳阈值，FeNO诊断敏感度及特异度分别为85%和90%。最近在德国完成的一项研究中，160例患者中诊断为哮喘的75例，COPD 25例，二者合并8例。以46 ppb为阈值，以PD20作为金标准，FeNO诊断哮喘的敏感性为32%（95%CI 23%～43%），特异性为93%（95%CI 85%～97%），阳性预测值为80%（95%CI 63%～91%），阴性预测值为61%（95%CI 52%～69%）。以76 ppb为阈值，特异性和阳性预测值均为100%。以12 ppb为阈值，敏感性为90%，特异性为25%（95%CI 17%～34%）。研究者认为FeNO&46 ppb可以诊断哮喘，FeNO≤12 ppb可以排除哮喘[8]。上述研究对FeNO的敏感度和特异度结论基本一致，但在不同的研究中，采用的诊断阈值（threshold）或临界值（cutoff）不完全相同。一项诊断指标阈值的确定常常要结合正常参考值。对于FeNO，确立正常参考值是一个非常困难也是很有争议的问题。近期我们也完成了一项FeNO诊断价值的临床研究。共纳入101例疑似哮喘的受试者，以临床症状和支气管激发试验或舒张试验作为哮喘诊断的金标准，我们发现哮喘患者FeNO高于非哮喘患者[（68.19±43.00）ppb比（19.52±10.60 ppb，P&0.05]，FeNO诊断哮喘的ROC曲线下面积为0.9，最佳临界点为36.5 ppb，以FeNO≥36.5 ppb为阈值，诊断哮喘的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值，准确度分别为92.7%、83.3%、79.2%、94.3%和87.1%。这是首次将FeNO测定技术用于中国哮喘患者。英国进行的一项为期1年的研究还评估了便携式FeNO测定仪成本效益比。在哮喘的诊断方面，FeNO测定与支气管激发试验、舒张试验及诱导痰嗜酸粒细胞比较，结果表明与标准的诊断技术比较，FeNO测定节省43镑先令[9]。综合现有的资料，在排除了吸烟、鼻炎、呼吸道感染等因素后，FeNO测定诊断哮喘具有较高的敏感性和特异性，但受阈值的影响很大。如何确定FeNO的诊断阈值是一个非常困难的问题，是否与年龄、身高、体重乃至人种有关，尚需要更多的研究。二、评估哮喘控制水平GINA推荐的哮喘控制标准并没有包含气道炎症的指标。FeNO和现有的指标相关性如何？FeNO能否作为反映哮喘控制的替代指标？研究的结果并不一致。Bush等[10]认为，如果病人哮喘控制不良，而FeNO很低，应当怀疑哮喘的诊断是否正确。如果仅仅是FeNO升高，而没有哮喘的其他症状，则有可能是因为病毒感染或环境因素所致。如果一个未控制的哮喘FeNO升高，意味着抗炎治疗和促炎环境之间的不平衡。抗炎治疗不足可能是因为药物剂量偏低，未能正确使用吸入装置，或根本没有用药。Bush等[10]推荐气道炎症的检测作为哮喘管理的重要内容，而当前最有用的技术还是FeNO检测。但Khalili等[11]并不支持这一观点。他们采用ACQ、ACT、NAEPP（美国哮喘教育和预防指南）制订的治疗目标、JTFPP（联合专家组实用参数）哮喘最佳控制指标和GINA推荐的哮喘控制目标，评估6岁以上哮喘患者的控制水平，并和FeNO水平相比较。发现FeNO水平和上述哮喘控制指标并没有显著的相关性。近期我们在临床上对完全控制、部分控制和未控制三个水平的哮喘患者测定其FeNO水平，发现虽然部分未控制哮喘患者FeNO水平较高，但总体上FeNO和控制水平的相关性并不强，部分控制不良甚至急性发作的患者FeNO水平并无升高，提示FeNO并不能作为反映或预测哮喘失去控制的敏感的工具。三、预测治疗反应性哮喘气道炎症以嗜酸粒细胞浸润为主，嗜酸粒细胞性炎症对糖皮质激素反应性较好，因此区别嗜酸粒细胞性炎症和非嗜酸粒细胞性炎症对预测治疗反应性有很大价值。一般认为FeNO增加能够反映气道嗜酸粒细胞性炎症的强度。与诱导痰嗜酸粒细胞一样，FeNO测定用于鉴别哮喘也具有很好的重复性，一些试验显示FeNO能够预测开始或撤离ICS以及口服激素的反应 [12]。与嗜酸粒细胞类似，FeNO也是一项对激素治疗极为敏感的“快速反应”的标志物，激素雾化治疗后6 h或于ICS治疗后2～3天FeNO即明显降低，2～4周达最大效果。但嗜酸粒细胞的降低需要较大剂量的激素剂量，而轻度哮喘患者使用小剂量激素治疗后FeNO水平即可呈剂量依赖性下降，提示FeNO对激素治疗更为敏感。研究发现，激素减量治疗后2周和4周，FeNO分别增高40%和100%，同时伴有肺功能的恶化和症状的出现。FeNO持续升高还与难治性重度哮喘以及过量使用β2受体激动剂有关，口服激素治疗后FeNO无明显降低者，需考虑患者是否存在激素抵抗[13，14]但最近这一观点也受到质疑。FeNO水平是否能够真正地反映嗜酸粒细胞炎症的水平？是否存在假阴性和假阳性的问题？某些研究发现，部分哮喘患者FeNO水平高，但痰中没有嗜酸粒细胞，提示FeNO和气道炎症缺乏关联性[15]。Shaw等[16]也报道，至少有50%的哮喘患者在接受大剂量ICS治疗后诱导痰嗜酸粒细胞很快消失，而FeNO仍然保持在较高的水平（26 ppb）。四、指导治疗药物的调整GINA等指南推荐的哮喘治疗策略主要根据临床症状和肺功能，并没有针对哮喘气道炎症的本质。长期以来，研究者对基于气道炎症检测的哮喘治疗策略寄予很高的期望。既往数项研究根据诱导痰嗜酸粒细胞计数调整ICS剂量，证实这一策略较单纯依据症状或肺功能指标能够更有效的改善哮喘控制[17]。FeNO主要来自气道嗜酸粒细胞，从理论上讲，基于FeNO的哮喘治疗策略应当是是一项理想的方法。但最近进行的几个研究取得的结果并不一致。Smith等[18]在成人哮喘患者当中以FeNO&36 ppb作为调整ICS剂量的cutoff，发现借助于FeNO测定可以显著减少ICS维持剂量而不影响哮喘控制。Pijnenburg等[19]在儿童哮喘患者中采用类似的策略，以FeNO&30 ppb为调整的阈值，证实根据FeNO水平调整激素剂量不会增加激素用量，但可改善气道炎症和气道反应性。但最近发表的几个临床试验的结果却并不支持上述结论。如Shaw等[16]的研究发现，与目前的哮喘指南比较，以FeNO指导的策略并不能显著降低急性发作的频率，也不能减少总的ICS用量。2008年Lancet发表了Stanley Szefler的一项研究结果，引起了广泛的关注。该研究中546例年龄在12～20岁的患者随机按照NAEPP指南标准治疗和FeNO监测指导下治疗，二组效果并无差异，但后一治疗方案使得患者吸入更高剂量的ICS[20]。2009年De Jongste发表了一项研究结果。151例儿童哮喘患者在家中采用便携式FeNO仪每日监测FeNO，通过远程医疗监控手段指导ICS的剂量调整，追踪观察长达30周，结果显示这一方法在改善哮喘控制方面和单纯依据症状进行调整的治疗并无区别[21]。为什么这些研究的结果出现如此大的差异？对5个以FeNO指导临床治疗的随机对照临床试验进行meta分析，显示其结果的不一致主要与方法学的差异有关[22]。其中最主要的原因是每个研究采用的调整剂量的FeNO阈值（cutpoint）不同，从26 ppb、30 ppb到35 ppb不等。不同的阈值显然导致不同的治疗决策和结果，阈值越低，需要的ICS剂量就越高，反之亦然。另外一个重要的混杂因素是在受试者当中有相当一部分使用长效β2受体激动剂（LABA），而LABA对哮喘控制指标，包括急性发作频率，也有非常显著的影响。此外还存在所谓的天花板效应，即在常规治疗策略下大多数哮喘患者已经取得了很好的控制，加上FeNO也难以有进一步改善的空间。尽管这些研究存在研究人群和方法学上的不一致，但给人总的印象是基于FeNO的哮喘治疗策略并不像嗜酸粒细胞策略那样成功，至少说还没有得到充分的证实。这一策略并不优于目前标准的治疗策略，并不能进一步改善哮喘的控制，也不能降低急性发作的风险，因此FeNO的实用价值需要重新评估[23]。上述研究的结果对FeNO的临床价值提出了严峻的挑战，给这一新兴技术的前景蒙上了一层阴影。新西兰的Robin Talyor教授在这一领域作了大量的工作，是FeNO检测术的坚定的倡导者。2007年和2009年他在美国呼吸与危重监护杂志（AJRCCM）发表了2篇述评：《Exhaled NO:Forward，Backward，or Sideway?》和《Exhaled Nitric Oxide：Still Alive，Not Laid to Rest》[24，25]。Taylor教授指出：和嗜酸粒细胞计数不一样，FeNO不可能降到零，同时其水平受到患者自身的生理性和病理性因素以及环境因素的影响，如特应质、是否吸烟、身高、体重、性别等等。对一个哮喘患者而言，很难说什么是FeNO的正常值，更重要的是动态观察治疗前后的变化，连续而不是单次测定FeNO也许对诊断和预后能够提供更多的价值。患者之间的FeNO水平缺乏可比性，这一点和肺功能指标完全不同。从这个角度讲，在25～50 ppb范围内，基于FeNO的策略的确不如基于诱导痰嗜酸粒细胞计数的策略。然而根据现有的研究结果是否就可以否定FeNO的价值呢？Taylor认为这也是一种过于草率的态度。他以前脑钠肽（proBNP）为例，ProBNP是反映心功能的一个生物标记物，对帮助诊断和判断预后有很高的价值，但对于指导心衰病人的治疗却没有什么帮助，这一点对如何应用FeNO也很有启示。现有的研究都企图通过FeNO来指导哮喘治疗以达到更好的效果，也许这并不是FeNO的价值所在。临床上通过症状和肺功能指标调整治疗其实已经取得了很不错的效果，FeNO的价值在于其能够揭示常常与症状及肺功能不吻合的气道炎症，区分炎症的表型，进而预测对抗炎治疗的反应性。以前临床医生有时候采用经验性激素治疗来评估哮喘患者的反应性，现在有更方便的FeNO，为什么不可以试一试呢？Taylor认为，尽管遇到种种质疑和挑战，FeNO技术还活着，还在往前走。从Taylor的观点可见，他也承认以FeNO指导哮喘的治疗并不成功，FeNO的价值似乎更在于诊断、预测反应性和预后。但他也提到FeNO受到多种因素影响，在不同的患者之间缺乏可比性，很难建立一个正常预计值。这一观点又给FeNO的诊断价值大上了一个大大的问号。FeNO检测术问世15年以来，曾给哮喘的防治带来光明的前景，但在近两年其地位受到挑战。在回顾2007年哮喘进展时，Moore[26]教授感叹：2007年对FeNO来说是困难的一年（Exhaled Nitric Oxide had a difficult year）。关于FeNO的争论还没有结束，我们还需要更多的设计更严谨的、样本量更大的临床试验的证据，对不同地区、不同人种、不同年龄的人群需要更可靠的数据。FeNO作为一种新的无创检测技术，是哮喘研究领域的一个重大进步，但不应对其抱有过高的期望值。对于哮喘的长期监测和管理，FeNO仪的价值也许不像血压计对高血压病人、血糖仪对糖尿病病人那样重要，甚至在某些方面不如常规的肺功能仪。如何更合理地利用这一新技术，如何合理地解释FeNO的结果，是目前我们亟待解决的重要问题。近期国内多家医院正在积极购置FeNO测定仪，考虑到上述原因，在取得中国患者第一手资料之前，我们还是应当持以更加谨慎的态度。[]}