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北京产硫酸吗啡控释片的人体相对生物利用度研究邓艳萍 王 凯 刘丽京 孙 莉 刘锐克 蔡志基 楼雅卿(北京大学中国药物依赖性研究所, 北京, 100083)摘要 目的：研究正常人单剂量口服北京产硫酸吗啡控释片的人体相对生物利用度，及多次给药的稳态血药浓度和波动性。方法: 正常健康志愿者19例, 随机自身交叉口服北京产硫酸吗啡控释片和进口片30 mg； 晚期癌痛病人27例次，随机(部分病人自身交叉)多次口服北京产硫酸吗啡控释片和进口片至稳态。采用GC－MS测定血药浓度。结果: 求得北京产硫酸吗啡控释片和进口片的 Cmax为 14.65 ng·ml－1±s 3.08 ng·ml－1和14.71 ng·ml－1±s 2.13 ng· ml－1, Tmax为3.84 h±s 0.50 h和3.84 h±s 0.37 h, 曲线下面积 AUC为 76.67 ng·h·ml－1±s 8.32 ng·h·ml－1和 80.06 ng·h·ml－1±s 10.89 ng·h·ml－1, 北京产硫酸吗啡控释片的相对生物利用度为96.89％±s 15.33 ％；达稳态时谷浓度分别为 15.11 ng·ml－1±s 8.98 ng·ml－1和 12.52 ng·ml－1±s 10.14 ng·ml－1，峰浓度分别为 24.06 ng·ml－1±s 11.18 ng·ml－1和20.32 ng·ml－1±s 13.18 ng·ml－1, 血药浓度的波动系数(％)为47.96±s 19.91和46.89±s 18.77。结论:北京产硫酸吗啡控释片的人体相对生物利用度符合要求，多次给药的稳态血药浓度和波动性与进口片无显著性差异。关键词 硫酸吗啡控释片； 相对生物利用度； GC－MS
吗啡是经典的强效镇痛药, 推荐用于重度疼痛的治疗，为世界卫生组织和我国药政部门所倡导的癌症三阶梯镇痛治疗中的第三阶梯代表药物。吗啡在药代与药效上的个体差异明显，长期使用易产生耐受性, 耐受性也有个体差异[1]。最近几年，口服硫酸吗啡控释或缓释片在我国得到快速发展和广泛应用, 其中有由北京萌蒂医药有限公司生产的硫酸吗啡控释片。本文研究了萌蒂在北京生产的硫酸吗啡控释片(简称北京片)与进口片（MST Continus，NappLaboratories)的人体相对生物利用度，并对生物等效性作出评价。1 材料和方法1.1 仪器和药品
美国惠普公司HP 5890A气相色谱仪和HP 5970B质谱检测器联用仪（GC/ MSD)。12 m×0.2 mm HP－1 交联毛细管柱。
北京产硫酸吗啡控释片由北京萌蒂医药有限公司生产, 批号，规格:每片30 mg。进口片（MST Continus Tablets）,由英国Napp Laboratories Ltd. 生产, 批号05985J, 规格: 每片30 mg。1.2 分析方法
吗啡的测定按文献[2]所述GC－MS方法。血浆样品的最低检出浓度吗啡为 2 ng·ml－1，吗啡在 2－80 ng·ml－1浓度范围内线性关系良好，r=0.9998，日内精密度和日间精密度小于2.26％，回收率为79.9％－83.0％。1.3 单次给药试验
单次给药受试者19例，为健康男性志愿者，年龄在21－ 44 a，其一般情况见表1。进行随机自身交叉对照试验, 在两次试验期间清洗期为一周。本课题经北京大学药物临床试验伦理委员会批准，试验前经受试者同意并签署知情同意书。
受试者进行全面体格检查, 经实验室血、尿常规, 心电图, 肝功能（ALT和HBsAg）、肾功能(BUN)及神经精神系统检查，均在正常范围。受试者无烟、酒嗜好，试验前一周不服用任何药物。服药前24 h以及取血样期间,禁用烟、酒及含咖啡、柯柯碱、茶碱的饮料, 并禁止剧烈体育运动。试验前禁食12 h, 清晨7:30服药, 服药饮水量为150 ml, 服药后2 h及中午12:00各进清淡标准餐一份。试验期间留住观察室。受试者随机进入北京片组或进口片组, 剂量30 mg (30 mg×1), po。
在服药前取空白血样, 服药后于1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 h分别取静脉血5 ml, 肝素抗凝, 离心分离得血浆,血浆标本存于－20℃冰箱保存至待测。1.4 多次给药试验
多次给药受试者为晚期癌症伴重度疼痛住院病人27例次, 男女不限,年龄在28－71 a。病人的一般情况见表2。病人肝功能检查ALT值在正常范围，HBsAg均阴性，肾功能检查BUN值、血常规、尿常规和心电图基本正常，个别情况如BUN值北京片组有两例分别为7.1 mmol·L－1和8.7 mmol·L－1,进口片组有1例为8.7 mmol·L－1，尿常规北京片组有1例蛋白（＋），进口片组有1例蛋白（＋）和1例红细胞（＋）。受试者无精神异常现象。依从性同单次给药试验。
受试者进行随机自身交叉或随机平行对照试验。其中5例完成自身交叉给药，自身交叉受试者两次试验间隔3 d。共完成27例次，其中试验组14例，对照组13例。
试验前一周禁用吗啡类镇痛药。受试者随机进入北京片组或进口片组，每次一片(30 mg×1), 每日2次，po，连续5 d。试验期间, 由静脉采血5 ml。分别在服药d4上午和晚上服药前, d5上午服药前和服药后3, 4, 6, 8 h收集, 标本处理同前。1.5 数据处理
血药浓度－时间曲线下的面积(AUC0－t)用梯形法计算, 血药峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)通过试验数据直接求出，采用双单侧检验法[3]，对北京片和进口片的AUC进行生物等效性评价，消除半衰期(T1/2)和平均驻留时间(MRT)采用3P87药代程序模拟计算，稳态浓度(Css)和波动系数(FI)的计算公式为Css =(Cmax＋Cmin)/2，FI(％)=(Cmax－Cmin)/Css。2 结果2.1 单次给药试验
19例健康志愿者单次po北京片和进口片，吗啡平均血药浓度与时间曲线见图1，平均药代动力学参数见表3。单次po 30 mg北京片和进口片，平均相对生物利用度为96.89％±s 15.33％。2.2 多次给药试验
在多剂量研究中，所有病人在给药d4后血药浓度已达到稳态， 稳态时平均吗啡血药浓度见图2， 以连续3次给药前的浓度均值为平均谷浓度，波动系数以d5的峰浓度和d5的谷浓度计算，稳态数据见表4。其血药浓度的波动系数二者无显著性差异(P&0.05)，其中自身交叉给药的5例受试者中，平均谷浓度分别为14.79 ng·ml－1±s 8.16 ng·ml－1 和11.66 ng·ml－1±s 7.76 ng·ml－1，峰浓度分别为21.95 ng·ml－1±s 9.40 ng·ml－1和17.21 ng·ml－1±s 6.96 ng·ml－1, 稳态浓度分别为18.37 ng·ml－1 ±s 8.57 ng·ml－1 和14.43 ng·ml－1±s 7.27 ng·ml－1,血药浓度的波动系数(％)为 44.21％±s 20.30％和 45.19％±s 21.61％,二者无显著性差异(P&0.05)。3 讨论
19例健康志愿者, 口服北京产硫酸吗啡控释片和进口硫酸吗啡控释片30 mg,平均血药浓度数据接近，北京片的Tmax为3.00－5.00 h之间，Cmax 在9.24－20.44 ng·ml－1之间， AUC0－t在 64.65－96.06 ng·h·ml－1 之间。北京片和进口片两药之间无显著性差异(P&0.05)。北京片的相对生物利用度为96.89％±s 15.33 ％， 经双单侧检验, 北京片和进口片二者等效。正常人单剂量口服硫酸吗啡普通片剂20 mg时，Tmax在0.32－0.81 h之间，Cmax 在15.47－35.50 ng·ml－1之间[4]。控释片与普通片相比，前者药物逐渐释放，吸收相延长，达峰时间较长，峰浓度降低。在多剂量试验中，北京片或进口片达稳态后的稳态浓度Css和波动系数相似。
自身交叉给药试验也未显示北京片与进口片之间有明显差异。以上结果表明，北京生产的硫酸吗啡控释片和英国生产的吗啡控释片（MST Continus）具有同样的质量和效果。致谢：本研究多次给药试验得到海军医院聂舟山大夫、 长峰医院宋冠华大夫、 307医院赵平渝大夫的大力协助， 特此致谢！4 参考文献1 Glare PA , Walsh TD. Clinical pharmacokinetics of morphine. Ther Drug Monit, 1991, 13： 1－23.2 王 凯, 刘静雯， 刘丽京， 等. 测定人血浆中吗啡浓度的GC－MS法及其在药代动力学中的应用. 中国临床药理学杂志，1995， 11： 241－246.3 黄圣凯, 韩可勤. 生物等效性评价的几种统计方法. 中国临床药理学杂志， 1993， 9： 43－46.4 邓艳萍， 王 凯， 刘静雯， 等. 中国健康志愿者一次口服硫酸吗啡普通片药代动力学研究. 中国临床药理学杂志， 1996， 12：160－163.RELATIVE BIOAVAILABILITY OF DOMESTIC CONTROLLED RELEASE MORPHINE SULPHATE TABLET IN CHINESE VOLUNTEERSDENG Yanping, WANG Kai, LIU Lijing, SUN Li, LIU Ruike, CAI Zhiji, LOU Yaqing (National Institute on Drug Dependence, Peking University, Beijing, 100083)ABSTRACT Objective: To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of domestic controlled release morphine sulphate tablet. Method: A single oral dose of domestic tablet and MST Continus were given to 19 Chinese healthy volunteers in an open randomized crossover study. The steady－state level of morphine was studied in 27 cancer Chinese patients with sever pain in an open crossover study or parallel controlled trial. The plasma concentration of morphine was determined by GC－MS. Result: After a single dose 30 mg, peak plasma levels (Cmax) of domestic tablet and MST Continus were 14.65 ng·ml－1±s 3.08 ng·ml－1 and 14.71 ng·ml－1±s 2.13 ng·ml－1, Tmax=3.84 h±s 0.50 h and 3.84 h±s 0.37 h, AUC=76.67 ng·h·ml－1±s 8.32 ng·h·ml－1 and 80.06 ng· h· ml－1 ±s 10.89 ng·h·ml－1, respectively. Following multiple doses, Cmin=15.11 ng·ml－1±s 8.98 ng·ml－1 and 12.52 ng·ml－1±s 10.14 ng·ml－1，Cmax=24.06 ng·ml－1±s 11.18 ng· ml－1 and 20.32 ng·ml－1±s 13.18 ng·ml－1, the peak－to－through fluctuation index (FI)was 47.96％±s 19.91％ and 46.89％±s 18.77％, respectively. Conclusion: The relative bioavailability of domestic tablet is 96.89％±s 15.33％. There is a bioequivalency in comparison with MST Continus made in England.KEY WORDS controlled release morphine sulphate tablet； relative bioavailability； GC－MS 收稿日期：; 修回日期： 芬太尼透皮贴剂与美施康定控制中重度癌痛临床疗效比较A comparison between transdermal fentanyl and MS contin for the treatment of moderate or severe cancer pain张双捷　 刘宝瑞　 钱晓萍　 摘　要：目的:比较芬太尼透皮贴剂(商品名为多瑞吉)与美施康定控制癌痛的疗效和副作用.方法:81例患者随机分为两组,多瑞吉组43例,美施康定组38例,分别就其疗效、生活质量改善情况以及不良反应等方面进行评价.结果:多瑞吉与美施康定治疗中重度癌痛的有效率分别为83.7%和81.6%.两组生活质量改善情况治疗前后均有差异,但便秘、恶心、呕吐、嗜睡等不良反应方面多瑞吉组明显低于美施康定组.结论:两药治疗中重度癌痛疗效可靠,生活质量均可得到改善,但多瑞吉不良反应发生率较低,可作为临床首选用药或口服吗啡替代药.关键词：芬太尼透皮贴剂;美施康定;癌症;疼痛分类号：R73;R971.1;R441.1　文献标识码：A文章编号：04)05-0317-03 作者简介：张双捷(1971-),女,山西太原人,主治医师,医学硕士. 作者单位：张双捷（南京市鼓楼医院,肿瘤科,江苏,南京,210008）　　　　　　刘宝瑞（南京市鼓楼医院,肿瘤科,江苏,南京,210008）　　　　　　钱晓萍（南京市鼓楼医院,肿瘤科,江苏,南京,210008）　参考文献：［1］徐国柱,蔡志基. 镇痛药临床评价方法研究[J]. 中国新药杂志,):20.［2］陈振东,孙燕. 实用肿瘤并发症诊断治疗学[M]. 合肥:安徽科学技术出版社,1997.4.［3］AHMEDZAI S,BROOKS D. Transdermal fentanyl versus sustained release oral morphinein cancer pain:preference,efficacy, and quality of life[J]. J Pain Symptom Manage,):254-261.［4］MEGENS A,ARTOIS K,VERMIERE J,parison of the analgesic and intestinal effects of fentanyl and morphine rats [J]. J Pain Symptom Manage, ):253-258. 收稿日期：日出版日期：日 　美施康定（MS Contin，Continus Tablets，MST），硫酸吗啡控释片
【药理】口服后1h开始显效，由于为特制的控制释放，在血中无峰谷现象，维持12h左右，便于临床应用。　　【适应证】慢性重度疼痛（和吗啡相同）。　　【剂量与用法】每12h 1次，剂量根据疼痛的程度、年龄和既往应用镇痛药的情况而定，以完全止痛24h为准。需整片吞服，不可嚼碎。　　【不良反应】和吗啡相同。主要为恶心、呕吐、便秘和头晕，呼吸抑制较普通吗啡片轻，但可能较持久。本品可有身体依赖，但由于在血中无峰谷很少有精神依赖。美施康定对癌症疼痛的镇痛效果李
坚（暨南大学医学院附一院肿瘤科，广州，510630）摘要
本组54例重度癌痛晚期病人，给予口服美施康定30－90 mg,每12 h一次治疗，有效率96.3％（52/54），完全缓解率达87.0％（47/54）。治疗中同时应用化疗及放疗，从病因上消除癌症所致的疼痛，部分病人因疼痛缓解而停用美施康定。应用美施康定其主要的副作用为便秘、恶心、呕吐、嗜睡等，治疗剂量未出现呼吸抑制及成瘾性发生。美施康定对骨痛、内脏痛、软组织浸润痛的镇痛效果较好，对神经痛效果欠佳，对这类疼痛应联合使用三环类药物，抗惊厥类及皮质类固醇等治疗。美施康定口服给药后，其起效时间及作用时间存在着个体差异，应遵循个体化原则增加剂量及用药间隙时间，以达到最理想的镇痛效果。关键词
癌痛； 美施康定； 镇痛剂
疼痛是癌症患者中常见的主要症状。对于癌症患者来说疼痛是最令人恐惧的并发症，对于医生来说，疼痛目前仍是诊断、治疗过程中棘手的问题。据 WHO统计，全世界每年新发癌症患者700万，其中至少有400万人忍受着癌症疼痛的折磨。为此，WHO将癌症疼痛控制列为癌症综合规划的四个重点之一，并提出到2000 年达到在全世界范围内“让所有癌症患者不痛”的目标[1]。WHO癌痛治疗方案是治疗癌痛的标准方法，控制重度疼痛的代表药物是吗啡。本文总结了我院1995年10月－1997 年1月，在三阶梯止痛治疗中对54例重度癌痛病人服用美施康定的临床观察结果。1
材料与方法1.1病例选择
本组病例为诊断明确的中晚期癌症患者，全部病例都有病理诊断。按口头描述法（verbal rating scale，VRS）[1]疼痛分级均为重度疼痛， 且疼痛与肿瘤直接相关，非治疗等引发；采用WHO推荐的“三阶梯药物止痛法”[1]：第一阶梯应用消炎痛；第二阶梯应用曲马多、可待因、美舒宁；第三阶梯应用美施康定。肝肾功能无严重障碍，能合作评价疼痛症状的患者。本组54例（男34例，女20例），年龄：14－68 a，平均54.5 a。
1.2 原发肿瘤部位
54例病例中肺癌16例，鼻咽癌8例，头颈部其它恶性肿瘤8例（舌癌2例，左颊部鳞癌2例，喉癌2例，甲状腺癌2例），消化道肿瘤14例（肝癌4例，胃癌3例，直结肠癌3例，胆管癌2例，胰腺癌2例），乳腺癌4例，骨肉瘤2例，软组织肉瘤2例。以肺癌最多见，其次为鼻咽癌、肝胆癌、乳腺癌、胃癌、直结肠癌等。1.3 疼痛部位及类型
全身多处疼痛40.7％(22/54)，腹痛22.2％（12/54），头颈部疼痛12.9％（7/54），胸痛11.1％（6/54），髋骶部疼痛3.7％(2/54)， 腰痛1.8％(1/54)。骨痛59.2％（32/54），内脏痛25.9％（14/54），软组织浸润痛11.1％(6/54），神经痛3.7％（2/54）。1.4 治疗方法
患者主诉疼痛明显时给药，均为首次服用美施康定，每12 h一次，按时口服。服药后即开始观察镇痛起效时间、镇痛时间、毒副反应等。镇痛起效时间为首次用药后至疼痛达部分缓解的时间。镇痛时间为疼痛达部分缓解(PR)到下一次疼痛明显时的时间。全部病例初始剂量为30 mg，每12 h一次；用药过程中疼痛未达到 PR 的患者，再加大剂量至60 mg，每12 h一次；如再无效，再加大剂量至90 mg，每12 h一次，无效者不再追加剂量。1.5 疼痛与缓解程度分级[1]1.5.1 疼痛分级（VRS）
0级：无痛；1级（轻度疼痛）：虽有疼痛但可忍受，并能正常生活，睡眠不受干扰；2级（中度疼痛）：疼痛明显不能忍受,要求服用止痛药物,睡眠受干扰；3级(重度疼痛）：疼痛剧烈不能忍受，需要镇痛药物，睡眠严重受到干扰，可伴有植物神经功能紊乱或被动体位。本组病例均为重度疼痛。1.5.2 缓解程度分级
用药后观察患者主观疼痛感觉、面部表情、生活能力的变化以判断疗效。完全缓解（CR）：治疗后完全无痛；部分缓解（PR）：疼痛明显减轻，睡眠不受干扰,能正常生活；轻度缓解（NC）：疼痛有所缓解，仍需加强止痛，睡眠仍受干扰；无效（PD）：与治疗前比较无减轻。
结果2.1 临床疗效
全部病例初始剂量为30 mg，每12 h一次；其中11例轻度缓解者需加大剂量至 60 mg，每12 h一次；11例中有3例轻度缓解者需再加大剂量至90 mg，每12 h一次。调整剂量后CR 47例，PR 5例，NC 2例。总的用药时间：7－180 d，重复用药一月以上者70.4 ％(38/54)。27.8％(15/54)因放、化疗，骨膦等综合治疗后，疼痛缓解而停用美施康定。
调整剂量后，总的完全缓解率为87.0％(47/54)，总有效率为96.3％(52/54)。2例因神经损害引起疼痛的患者未达到满意的止痛效果，1例为舌癌，1例为肺癌累及肋间神经。部分缓解的病人均为终末期和全身多处疼痛的患者。剂量的增加几乎均为病情加重所致。全部病例应用美施康定30 mg,每12 h一次后，镇痛起效时间为15－130 min，平均：69.1 min±s 29.7 min；
镇痛作用时间4－18 h， 平均： 8.8 h±s 3.4 h，即药物的起效时间，镇痛时间存在着个体差异。2.2 副作用
便秘为临床最常见的不良反应占33.3％（18/54），其次为恶心,占22.2％（12/54），呕吐11.1％（6/54），嗜睡7.4％（4/54），排尿困难5.5％（3/54），神志不清、幻觉症状1.8％（1/54，此例病人为鼻咽癌致肝多发性转移者）。治疗剂量未发生呼吸抑制及依赖性发生，剂量增加几乎均为病情加重，疼痛不能完全缓解所致。本组副作用发生的总例数为26例（48.1％），约一半病人没有明显的不良反应。3
美施康定硫酸吗啡控释片，是一种长效的阿片类镇痛药，用于缓解剧烈疼痛和难以消除的慢性疼痛特别有效。
在癌痛治疗中，吗啡为控制重度疼痛的代表药物。普通剂型吗啡镇痛仅能维持2－4 h，临床需反复给药，副作用大，成瘾性大。而自1980年第5 代吗啡制剂─美施康定问世以来， 首次突破了传统普通制剂的治疗方法， 将吗啡镇痛时间延长至8－12 h，口服给药，副作用小，成瘾性小。由于其等时等量释放， 使其缓解疼痛维持时间长，反复给药无药物蓄积作用，这为临床长效、安全、方便给药提供了理论基础。
据国内外文献报道[2－7]美施康定缓解疼痛有效率达90％－98％。本组疼痛缓解率达96.3％，与文献报道相似。因此，通过系统、正确的止痛药物治疗，90％以上的癌痛可得到良好控制。临床用药经验表明：美施康定对神经损害引起的疼痛效果欠佳。近年来，有人推荐联合使用止痛药和辅助药物及皮质类固醇[5]。若再联合放射治疗及化学治疗，则效果更佳。当癌肿压迫或浸润神经引起疼痛时，70％－85％的患者可通过放射治疗使疼痛症状缓解，若原发肿瘤对放射敏感，则疗效更佳，特别对骨转移者，局部放疗，可使疼痛大大减轻。化疗是控制癌痛的必要手段，它从病因上消除癌症所致的疼痛[6]。
本临床观察发现：服用美施康定后，起效时间、缓解疼痛维持时间有很大差异，故临床给药应遵循剂量个体化原则。每12 h一次给药模式不适合全体病人。本组美施康定副作用有便秘、恶心、呕吐、嗜睡、排尿困难，其中以便秘、恶心最多见。本组治疗剂量未出现呼吸抑制、成瘾性发生。上述副作用经采用对症处理得以改善。约1/2的患者未出现任何副反应，提示服用美施康定安全可靠。总之，在控制癌痛的止痛药物治疗中，按阶梯、按时、个体化、尽量口服给药，结合放射及化学治疗等综合治疗，已成功地解除了绝大部分癌症患者的疼痛，改善了他们的生存质量。美施康定的优点是长效、安全、方便，已成为重度癌痛的首选药物。 4
参考文献 1
中华人民共和国卫生部药政管理局. 癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则（内部资料）. 2
Thirlwell MP, Sloan PA, Maroun JA, et al. Pharmacokinetics
and clinical efficacy of
solution and
controlled－release
morphine tablets in cancer patients. Cancer, 5. 3
Bloomfield SS, Cissell GB, Mitchell J, et al. Analgesic
and potency of two oral controlled－release morphine preparations. Clin Pharmacol Ther, . 4
Portenoy RK, Maldonado M, Fitzmartin
R, et al. Oral controlled－release morphine sulfate: analgesic efficacy and side effects of a 100 mg tablet in cancer patients. Cancer, 4.5
Twycross RG. Managing cancer pain. Med Digest,):5.6
张天泽,徐光炜. 肿瘤学. 天津：天津科学技术出版社，.7
睿. 硫酸吗啡控释片控制癌性痛的疗效观察. 中国肿瘤临床,):618.
MANAGING CANCER PAIN WITH MORPHINE SULPHATE CONTROLLED－RELEASE TABLETSLi Ping, Zhuang Chenghai, Liao Yiping, Zheng Jian(Department of Oncology, Affiliated Hospital, Medical College, Jinan University, Guangzhou, 510632)ABSTRACT
Fifty－four patients with severe cancer pain were treated with morphine sulphate controlled－release tablets(MS Contin), 30－90 mg each time,po, twice daily. The total response rate and complete remission rate were 96.3％(52/54) and 87％(47/54) respectively. Chemotherapy and radiotherapy were given stimutaneously.
Some of the patients whose pain released
stopped using MS Contin. The main clinical side－effects were constipation, nausea, vomiting, somnolence etc.
No opium drug addiction and respiratory restraint were found within treatment dosage.KEY WORDS MS C analgesics 药学实践杂志
硫酸吗啡控释片直肠给药治疗癌性疼痛临床观察吗啡的临床应用进展王东文，施永初(解放军第322医院药剂科，大同037006）摘要：目的：介绍吗啡的药学和临床应用进展。方法：对近几年的国内外文献报道进行综述。结果：吗啡的体内过程符合二室开放模型，药动学和药效学有明显的个体差异，国人和白种人有明显的种族差异，应个体化给药。多种给药途径增加了临床应用的可选择性，可提高疗效减少不良反应。结论：吗啡的药学和临床应用方法的新探索，使临床应用更安全有效。关键词：吗啡；临床应用；进展中图分类号：R971文献标识码：B文章编号：00)06-0365-03吗啡及其衍生物是临床解除剧烈疼痛的主要药物。哌替啶止痛作用较吗啡弱，镇痛时间短，仅2.5～3.5h，体内代谢物去甲哌替啶t1/2 13～14h，反复使用易蓄积而产生中枢神经兴奋作用，且注射给药可致局部炎症和组织硬结，因此不宜用于需长期用药的患者。在WHO推荐的“癌症三级止痛阶梯治疗方案”中，提倡对重度疼痛病人使用吗啡，不主张用哌替啶。据统计发达国家的吗啡消耗量（每百万人约定日剂量）为发展中国家的27倍，是我国的91倍［1］。为方便癌症病人的镇痛用药，国家药品监督管理局下发通知，取消癌症病人镇痛使用吗啡的极量限制，由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量。近来对吗啡临床应用的新探索，使吗啡的使用更安全有效，可促进吗啡类药物的应用，达到控制疼痛的目标。1吗啡的药动学和药效学吗啡的药动学和药效学具有明显的个体差异。吗啡的体内过程符合二室开放模型。国人志愿者空腹po 20mg，tlag0.18h，tmax0.35h，t1/2β3.57h［2］。西方人注射给药4mg,Vd 4.4L/kg，t1/2??2.4h，?Cl 21.1ml/(min kg)。主要通过肝脏代谢，与葡萄糖醛酸结合。?国人与白种人有明显的种族差异。静注吗啡国人的血药浓度（?AUC?值）明显低于白种人，对吗啡及其代谢物（吗啡-3-葡萄糖醛酸结合物，吗啡-6-葡萄糖醛酸结合物）的清除率均高于白种人。药效学方面，呼吸抑制程度和降低血压效应白种人强于国人，但国人的消化道不良反应（恶心、呕吐、便秘等）发生率和程度均大于白种人［3］。有人用疼痛程度、剂量及症状、疼痛综合征及精神痛苦状态等参数计算吗啡的升级指数，以此作为临床测算吗啡个体差异和耐受性的指标［4］。2用药方法进展2.1口服给药吗啡口服给药吸收好，0.5～1h发挥镇痛作用，1次给药镇痛作用可持续4～6h。合适的剂量和给药间隔是取得满意效果的前提。吗啡普通片需每4h给药1次，而吗啡控释片可每12h用药1次。临床试验表明，吗啡控释片每12h 1次可有效地控制晚期癌症的慢性中度以上的疼痛，与普通片每4h 1次比较，在疼痛强度差、疼痛缓解度、中度以上疼痛缓解率及镇痛评分等指标，均无明显差异，一般服用3d后可达稳定、有效的镇痛状态。但由于吗啡的耐受性及个体差异，应加强监测，根据疼痛变化及病情变化，调整给药剂量，以达到最佳镇痛效果［5］。2.2直肠给药?有人试验了吗啡控释片直肠给药的镇痛效果。150例各类晚期癌症病人，随机分为两组，分别采用口服和直肠给药，结果显示，直肠给药组止痛效果明显优于口服给药组，经χ2?检验有显著性（P＜0.05＝，显示吗啡控释片直肠给药较口服给药止痛时间长，副作用小［6］。另有人对20例重度以上癌痛且伴有不完全性肠梗阻的癌症患者，直肠给予吗啡控释片，结果镇痛有效率为70%，生活质量明显改善［7］。对不适合口服给药的中度以上疼痛的患者可直肠给予吗啡控释片。2.3肺部给药有实验表明，健康试验者用吗啡水溶液雾化吸入，血药浓度高，并用于临床腹部手术的镇痛。有人研制了AERX TM?肺部给药装置，将吗啡溶液置一可折迭的塑料容器中，在压力作用下，经一系列2.5μm的小孔后形成直径为(2.95±0.06)μm的气溶胶，对这种肺部给药系统的研究表明，tmax?为(2.7±0.8)min，?AUC?(0～360min)近100%，与注射给药相当，并且血药浓度与剂量成正比。因此采用合适的气溶胶给药系统，不仅吸收快，而且能达到全身治疗的作用［8］。2.4糊剂外用给药?耶鲁大学医学院神经外科的Charles Needham研制了一种由甲泼尼松、氨己酸、吗啡及纤维胶原质组成的糊剂，用于需要缓解慢性背痛而施行减压手术的病人，直接涂到手术中暴露的硬膜上。共60例病人分为两组，一组接受安慰剂，一组为试验组。结果：试验组术后疼痛明显减轻，97%病人疼痛完全消失，术后即时镇痛作用明显，住院期间使用止痛剂的量明显减少，这种作用能在术后持续6wk。未发现使用糊剂直接引起的副作用，两组的瘢痕都没有增加。2.5硬膜外给药及注射给药?皮下注射、静脉注射是临床常用的给药方法。近年来人们关注于硬膜外注射吗啡用于手术后镇痛。有人对300例胸、上腹部及妇产科手术病人，随机分为两组各150例，分别术中注入吗啡+0.5%布比卡因混合液与术后硬膜外注入吗啡+0.375%布比卡因混合液，对镇痛其效果及并发症做60h以上的观察对照，结果两组术后镇痛效果无差异，但血压下降、恶心呕吐的并发症术后组明显高于术中组［9］。另有人试验硬膜外注射吗啡复合丁哌卡因对儿童术后镇痛的效果和安全性，选择腹部或下肢手术的患儿23例，术毕以0.125%布比卡因及吗啡5μg/(kg·h)按0.5ml/h进行硬膜外持续注入，结果术后无痛及轻微痛22/23（95.65%），中度痛1/23（4.35%），血压、心率、呼吸稳定，无明显呼吸抑制，恶心、呕吐发生率分别为17.39%、8.70%，认为是儿童较为安全有效的术后镇痛方法之一［10］。参考文献：［1］张继春?镇痛药品医疗消耗量的现状及其建议［J］?中国药房,):4.［2］王凯,刘静雯,刘立京，等?测定人血浆中吗啡浓度的GC-MS法及其在药代动力学研究中的应用［J］?中国临床药理学杂志,):241.［3］Zhou HH,Sheller JR,Nu H,et al,Ethnic differences in response to morphine［J］?Clin Pharmacol Ther,.?［4］Mercadante S,Fulfaro F,Casucio A,et al,Investigation of opiod response categorization in advanced cancer patients［J］?J Pain Symptom Manage,):345.［5］徐国柱，蔡志基，李同度，等?硫酸吗啡控释片对晚期癌症病人镇痛效果临床评价［J］?中国临床药理学杂志,):88.?［6］海宝琴,孙焕银,何清文?硫酸吗啡控释片口服与直肠给药控制晚期癌症疼痛效果观察［J］?山西护理杂志,):36.［7］陈茹琴,许鉴银,蒙善东，等?硫酸吗啡控释片肛门用药治疗癌痛20例报告［J］?中国药物滥用防治杂志,):37.?［8］Schuster J, Rubsamen R,Lloyd P,et al.The AERX??TM? aerosol delivery system［J］?Pharm Res,)354.［9］冯宝祥?术中硬膜外注入吗啡用于术后镇痛150例分析［J］?南通医学院学报，):120.?［10］靳三庆，黄文起，何广芬，等?硬膜外吗啡持续注入用于小儿术后镇痛的研究［J］?中华麻醉学杂志,):113.收稿日期：中国临床药理学杂志 2002 Vol.18 No.2 国产与进口硫酸吗啡控释片用于癌症止痛自身交叉双盲对照试验　　邓艳萍　孙莉　许德凤等　　90p.
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