慢性病毒性肝炎的治疗原则？_医疗_天涯部落
慢性病毒性肝炎的治疗原则？
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慢性病毒性肝炎的治疗原则？
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病毒性肝炎是一类传染性强、传播途径复杂、传播范围广泛的病毒性传染病，按引起发病的病毒不同可分为甲型肝炎、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎（又称丙型肝炎）和丁型肝炎。临床表现潜伏期，甲型肝炎15～45天，平均30天；乙型肝炎45～160天，一般60～120天；非甲非乙型肝炎经肠道传播者14～60天，平均42天，经肠道外传播者70～145天；丁型肝炎与乙型肝炎类似。临床可分为急性（包括急性黄疸型和急性无黄疸型）、慢性、淤胆型和重症型四个类型，根据病原体的不同命名为急性黄疸型甲型肝炎，淤胆型乙型肝炎等。1、急性肝炎① 急性黄疸型肝炎：以甲型肝炎病者（hav）感染多见，病程可分为质疸前期、黄疸期和恢复期3个阶段，历时2～4月，起病有发热、乏力、纳差、厌油、恶心、腹胀、腹泻、肝区痛、尿色逐渐加重、肝功能异常等。至黄疸期皮肤。巩膜出现黄染，尿如浓茶，亦可有大便色变浅，皮肤痛痒等症。此时肝脏肿大，有压痛及叩击痛，恢复期黄疸消退，症状消失，肝脾回缩，肝功能恢复。②急性无黄疸型肝炎：病程中不出现黄疸，其余症状与急性黄疸型的黄疸前期相似，亦有部分病人症状不明显而仅肝肿大和肝功能改变。hav引起的急性肝炎不转化为慢性，而hav和非甲非乙型肝炎病毒（hnanbv）引起的相当一部分转为慢性肝炎。2、慢性肝炎以hav感染多见，可分为慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎。3、淤胆型肝炎主要表现为长期（2～4个月或更长）肝内梗阻性黄疸，巩膜、皮肤黄染，皮肤痛痒，粪便颜色变浅，肝肿大而自觉症状较轻。4、重症型肝炎①急性重症型肝炎：多有起病后劳累、嗜酒、妊娠，合并感染等诱因，起病后10日内黄疸迅速加深，肝脏迅速缩小，腹水迅速增多，有出血倾向、肝臭，及嗜睡、烦躁不安、昏迷、抽搐等中枢神经系统症状，病程不超过3周；②亚急性重症型肝炎：起病10日以上出现重症型肝炎症状属此型，本型病程可达数月，易发展为坏死后性肝硬化；③慢性重症肝炎：表现同亚急性重症型肝炎，但有慢性活动性肝炎或肝硬化病史、体征及肝功能损害。急性黄疸乙肝根据临床表现，急性黄疸型肝炎似属中医黄疸中的“阳黄”范畴，认为系感受湿热之邪熏蒸肝胆，蕴郁脾胃，迫使胆汁疏泄失常，外溢肌肤所致。且发病急、病程短，临床表现为胁痛、日苦、呕恶、厌油、纳差、痞满、尿黄、身目仅黄、色鲜明、全身乏力等湿热症状。治宜清热利湿，解毒退黄。主要通过血液传播（包括母婴传播），家庭成员应注意避免直接接触患者的血液和各种分泌物。但一般的生活接触如谈话、握手、共用家具、玩具、电器、书籍等、都不会导致传播。乙肝病人急性期和病情活动期，以静养为主；若在黄疸加深阶段，应卧床休息。恢复期和病情静止期，可适当从事各类强度较轻的文体活动或劳动，以不累为度。无症状乙肝病毒感染者可以结婚生育。为保证配偶不会因共同生活而感染上乙型肝炎病毒，健康的一方需注射乙肝疫苗，待体内产生了乙肝表面抗体后再结婚，并选择适当时机生育。对乙肝表面抗原(hbsag)阳性母亲所生的子女，分娩后都立即给新生儿注射乙肝疫苗，以阻止肝炎病毒传染给新生儿。合理饮食，饮食宜清淡可口，控制高脂肪和高糖饮食。应适当增加蛋白质和维生素含量丰富的食物。肝炎饮食治疗（1）保证充足的热量供给，一般每日以千焦（千卡）比较适宜。过去提倡的肝炎的高热量疗法是不可取的，因为高热量虽能改善临床症状，但最终可致脂肪肝，反而会使病情恶化，故弊大于利。?（2）碳水化合物，一般可占总热能的60～70％。过去采用的高糖饮食也要纠正，因为高糖饮食，尤其是过多的葡萄糖、果糖、蔗糖会影响病人食欲，加重胃肠胀气，使体内脂肪贮存增加，易致肥胖和脂肪肝。碳水化合物供给主要应通过主食。?（3）为促进肝细胞的修复与再生、应增加蛋白质供给，一般应占总热能的15％，特别应保证一定数量优质蛋白，如动物性蛋包质、豆制品等的供给。?（4）脂肪摄入一般可不加限制，因肝炎病人多有厌油及食欲不振等症状，通常情况下，不会出现脂肪摄入过多的问题。?（5）保证维生素供给。维生素b1、维生素b2、尼克酸等b族维生素以及维生素c，对于改善症状有重要作用。除了选择富含这些维生素的食物外，也可口服多种维生素制剂。?（6）供给充足的液体。适当多饮果汁、米汤、蜂蜜水、西瓜汁等，可加速毒物排泄及保证肝脏正常代谢功能。?（7）注意烹调方法，增进食物色、香、味、形，以促进食欲。忌油煎、炸等及强烈刺激性食品，限制肉汤、鸡汤等含氮浸出物高的食品，以减轻肝脏负担。?（8）采用少量多餐。
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病毒性肝炎是由肝炎病毒所致的全身性传染病，主要累及肝脏。其临床表现为食欲减退、恶心、乏力、上腹部饱胀不适、肝区疼痛，肝肿大、压痛及肝功能损害等，部分病例出现黄疸。病程一般2￣4个月，大多数能顺利恢复，少数病程迁延转为慢性，极少数呈重症经过。临床可分：一、急性肝炎；二、慢性肝炎；三、重症肝炎；四、瘀胆型肝炎；五、肝炎肝硬化。从病原学上把病毒性肝炎分成五型，即甲型、乙型、丙型、丁型、戊型，分别简称为甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝。其中甲肝和戊肝是通过消化道传染的，一般都能治愈，很少转为慢性。而乙肝、丙肝和丁肝预后较差，一部分病人可转为慢性肝炎，并有可能逐渐演变成肝硬化及原发性肝癌症状体症：一、急性病毒性肝炎 1.近期出现食欲减退，恶心、厌油、茶色尿、腹胀、肝区痛等症状。 2.皮肤巩膜可有黄染，肝肿大，有压痛。 二、慢性病毒性肝炎根据病情可分轻、中、重度。 1.肝炎病程超过半年，目前有轻的或明显的食欲不振、恶心、乏力、腹胀。 2.可有不同程度的黄疸、肝肿大、或伴脾肿大、蜘蛛痣、肝掌。 三、重型病毒性肝炎（一）急性重型（急性肝坏死）急性病毒性肝炎起病后10天以内黄疸进行性加深，迅速出现精神神经症状如行为反常、嗜睡、烦躁不安或昏迷。高度乏力、明显的恶心、呕吐，肝脏缩小，出现腹胀及皮肤瘀点瘀斑。（二）亚急性重型肝炎（亚急性肝坏死）急性病毒性肝炎起病在10天以上，黄疸迅速加深，伴嗜睡、烦躁不安和昏迷，高度乏力，明显的恶心、呕吐、肝脏缩小，出现腹水及皮肤瘀点瘀斑。（三）慢性重型肝炎在慢性肝炎或肝硬化基础上，近期内症状迅速加重，深度黄疸、厌食、呕吐、伴高度乏力、嗜睡或烦躁、昏迷、出血倾向，蜘蛛痣、肝掌、腹水、下肢浮肿等。四、淤胆型病毒性肝炎 乏力、食欲差等自觉症状轻，常有明显肝肿大，皮肤搔痒，大便变白等。 五、肝炎肝硬变 1.代偿期：一般状况较好，或仅有轻度乏力、纳差、腹胀等，肝、脾轻至中度肿大。 2.失代偿期：(1)全身症状：消瘦、疲乏、面色晦暗，尿少或下肢浮肿；(2)消化道症状：纳差、腹胀、恶心、呕吐、腹泻、腹痛；(3)出血倾向及贫血：鼻出血、齿龈出血，紫癜和胃肠道出血及不同程度贫血；(4)内分泌障碍：性功能障碍，睾丸萎缩，男性乳房发育，女性月经失调。皮肤出现蜘蛛痣毛细血管扩张，肝掌及色素沈着；(5)门脉高压；脾轻、中度肿大、脾功能亢进；侧枝回圈的建立，以食管、胃底静脉曲张最常见，其次为腹壁，脐周静脉及痔核形成，腹水，部分病人可合并肝性胸水。诊断依据：1.有流行病学史如密切接触病毒性肝炎患者或近期有输血史，输血制品或不洁注射史以及既往肝炎病史等。 2.有食欲不振、恶心、厌油、乏力、腹胀、巩膜黄染，茶色尿、肝区痛、肝大或脾大体征。 3.血清ALT（丙氨酸转氨梅）活力升高，有黄疸者血 清胆红素升高。 4.血象：白细胞计数正常。 5.病原学检查 甲型：抗HAV－IgM阳性乙型：HBsAg阳性、HBeAg阳性、抗HBc－IgM阳性（1：1nnn）或HBVDNA阳性。 丙型：抗HCV阳性，HCV－RNA阳性。丁型：（1）乙型肝炎病毒标记物阳性；（2）抗HDV－IgM阳性或HDV－RNA阳性。 戊型：抗HEV－IgM阳性。治疗原则：1. 休息：急性肝炎早期应住院或就地隔离治疗休息。慢性肝炎适当休息，病情好转后应注意动静结合，避免过劳以利康复。 2.饮食：急性肝炎患者食欲不振，应进易消化维生素含量丰富的清淡食物。若厌食呕吐者可静滴葡萄糖、维生素C，慢性肝炎患者以高蛋白饮食。所有的肝炎患者禁止饮酒。 3.药物治疗：慢性肝炎：视患者具体情况，采取抗病毒、调整免疫、保护肝细胞、防止纤维化、改善肝功能、改善微循环等中西医结合治疗。 4.重症肝炎：阻断肝细胞继续坏死，促进肝细胞再生。改善肝脏微循环，预防和治疗各种并发症（如肝性脑病、脑水肿、大出血、肾功能不全、继发感染、电解质紊乱、腹水、低血糖等）等综合措施，并加强支援疗法疗效评价：1.治愈（1）急性病毒性肝炎：自觉症状消失，黄疸消失，肝功能化验正常。（2）慢性病毒性肝炎：症状减轻或消失，黄疸消退，肝功能化验正常或肝炎病毒复制指标转阴或肝活动检基本正常。（3）急性重型肝炎：无精神神经症状，食欲不振、乏力基本消失，肝脏大小基本恢复正常，肝功能检查正常，凝血梅原时间或活动度恢复正常。（4）亚急性重型肝炎：主要症状消失或明显好转，腹水消失，肝脏基本恢复正常大小，肝功能及凝血梅原活动恢复正常。 2.好转（1）急性肝炎：自觉症状不同程度减轻，黄疸减轻或消失，肝功能化验有好转。 （2）慢性肝炎：主要症状消失，肝功能正常或轻微异 常。（3）急性重型肝炎：精神神经症状消失，主要症状明显减轻，肝脏由缩小渐增大，出血倾向较前减轻，血清胆红素明显下降，肝功能及其标志明显好转。（4）慢性重型肝炎：主要症状改善，黄疸减轻，肝功能好转。专家提示：病毒性肝炎种类较多，在诊断、治疗前宜先明确分类。现已明确的肝炎病毒有甲、乙、丙、丁、戊（即A、B、C、D、E型）。F型目前尚未能确定为一种独立型别。但1995年又分报告了庚型（G型）肝炎，目前国际上通称为HGV／HGBV－C（以下简称HGV）。HGV为单股RNA，目前确定诊断主要依赖聚合梅链反应（PCR）法对HGV RNA的检测。从以上看出，当诊断病毒性肝炎时应该考虑到有A、B、C、D、E及G型的区别，此外尚有未确定者通常用非－甲－庚（non－A－G）型表示。甲型肝炎，由于不存在病毒携带者也不形成慢性，故诊断较易，血清学检测甲型肝炎病毒抗体IgM（抗－HAV IgM）就可确定诊断。常见乙型肝炎和丙型肝炎的诊断治疗： 一、乙型肝炎的诊断在我国乙型肝炎是最常见、最不易诊断的一型，主要因为乙型肝炎的临床所见由极轻至极重表现不一。此外，还存在大量的所谓病毒携带者，而这些携带者在血清学上又表现了和病人同样的各种抗原抗体反应。表面抗原（HBsAg）和表面抗体（抗－HBs）；e抗原（HBeAg）和e抗体（抗－HBe）及核心抗原（HBcAg）和核心抗体（抗－HBc）的检测，一方面使诊断更加严密，另一方面也给医生向病人解释时带来很大困难，以下简要指出上述指标阳性时的含义。 1.HBsAg：阳性提示已感染乙型肝炎病毒（HBV），当HBsAG虽为阴性而其他HBV指标即使仅有一项为阳性仍说明已感染HBV。 2.抗－HBs：仅在接种乙肝疫苗后出现本抗体时表示接种者获得了预防的免疫力。当肝炎病人出现抗－HBs时不一定说明好转或HBV被清除，该抗体不具备一般“中和抗体”的意义。 3.HBeAg：HBeAg阳性，一般提示HBV有复制或病情有复发的可能性。密切接触者被传染的危险性较大。 4.抗－HBe：抗－HBe的出现，即由HBeAg转为抗HBe时通常称为“血清转换”。血清转换对部分病人表示病情的缓解或趋向康复，但对不少慢性患者提示前C区基因发生变异。 5.抗－HBc：为感染后最难消失的指标，包括IgG抗－HBc及IgM－抗HBc，二者意义类似，都表示已经感染HBV。当抗－HBc及HBsAg均为阳性时，应当考虑慢性肝炎作进一步检查。 6.HBcAg：近年在血清中也检测HBcAg，其意义与HBeAg类似。但尚待进一步积累经验。具备以上的简要认识，可避免在日常诊断中发生误差。 HBsAg为阴性，甚至抗－HBs为阳性时从血清中检出HBV DVA已不是罕见的现象。已经感染HBV而HBsAg为阴性，但检出HBV DNA者在我国高达30％。这是由于病毒前S1、前S2及S区的基因发生变异的缘故。这种血清学HBsAg阴性而HBV DNA阳性者，其HBV在体内逃避了免疫压力，远期有可能发展为严重的后果。因之，在排除了丙型肝炎所致的肝硬化或肝癌时，还要排除此类HBsAg阴性的 HBV感染的可能性。当HBeAg为阴性时应区别是属于自然血清阴转现象，即由于抗－HBs的出现而HBeAg消失，或是由于HBV的前C／C区发生变异所致的HBeAg阴转。这种由于基因变异而出现HBeAg阴性的现象，十分多见，我国慢性肝炎病人中约占70％左右，易被识认为是血清阴转，而实际上是变异所致。二、丙型肝炎的诊断 丙型肝炎的诊断主要依据血清中抗体（抗HCV）和病毒（HCV RNA）的检查。使用市场上供应的所谓第三代试剂盒可以灵敏而特异地检出丙型肝炎的急性和慢性病人，因为试剂盒已包括了丙型肝炎多个基因片断（核心区、和非结构区NS3、NS4、NS5）的抗原。即便抗体为阳性在决定是否需要治疗时还应检查血中HCV RNA的有无及转氨梅（ALT）。少数病例血中HCV RNA和抗体不一致时应重复检查HCV RNA，后者有时不是常时存在的。三、乙型和丙型肝炎的一般治疗原则：乙型肝炎治疗的目的目前主要是防止病毒继续发展（如慢性化、肝硬化和肝癌的发生等），而不是清除抗原或抗体的阳性反应和清除HBV DNA。这和丙型肝炎的治疗目的是清除HCV RNA有重要不同。其原因是由于HBV能和宿主DNA整合，而目前对此尚无有效对策。乙型肝炎病毒携带者即使HBsAg自然阴转后其HBcAg或抗－HBc仍呈阳性，可以说明这一情况。肝炎的治疗中一般非特异性的措施（如休息、营养等）具有重要意义。经常定期检测肝功能，尤其ALT对?解病情有无发展十分重要。 糖皮质激素可抑制人体免疫功能，对治疗极为不利，甚至引起不测后果，故绝不可轻易试用。酒精对HBV和X基因编码产物（X蛋白）有反式启动作用，当乙型与丙型肝炎并存时，X蛋白还促进丙型肝炎的恶性变，故不可忽视。市售治疗肝炎药物品种繁多，诸如有认为能降低转氨梅活力者，有认为可防止纤维化者，或认为可以促进肝细世生长者，或促进机体特异或非特异性免疫者等。虽然这些药物也经过一定的评估审查，但应该认识到肝炎的自然过程既包括有临床自愈也包括缓解与恶化交替，以及病毒变异带来的治疗反应的改变等。这实际上使客观、随机、有可比性成为不可能，因之这些药物只能起到相对的效果。广告媒体宣传的肝炎奇效药，都没经严格的科学验证。鉴于任何药物都要经过肝脏代谢处理，为了对功能已受到若干损害的肝脏不过分增加负担，应该避免多种药物并用，选定一种药物后也应该有一定疗程，按疗程检测肝功能，以决定是否继续使用。干扰素是当前采用较多的药物，应该注意到干扰素不是对每个肝炎病人都适用。适用证选择得当约有25％－30％的病人可以临床治愈（指临床改善）。而由于适应证选择不当造成严重后果，甚至死亡者也屡见不鲜。 一般对乙型和丙型肝炎应用干扰素的适应证是：血清ALT高于正常2－4倍；无黄疸、血清HBV DNA或HCV RNA低水平者。而以下情况不适于干扰素治疗：（1）血清ALT正常或低水平者（正常值1．5倍以下）；（2）血清HBV DNA或HCV RNA水平高者；（3）HBsAg“健康”携带者；（4）HBeAg阴性疑为前C区基因变异者；（5）肝组织学显示非活动性，即坏死炎症改变轻微者；（6）有血清胆红素升高者。 干扰素的用法：300万单位皮下注射，每周3次共24周，可以作为一般常规使用，也可更大剂量或更长疗程。干据素合并抗病毒药物或合并胸腺太的效果尚待明确。此外，应用细胞因数及使用淋巴因数启动杀伤（LAK）细胞或用基因转染的特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）等免疫过继治疗，以及使用反应寡核甘酸治疗等都尚处于体外实验阶段。用药范围：用药指南 : 1.目前治疗肝病的药物多达100余种，但各型病毒性肝炎的药物治疗，必须遵医嘱。，不要滥用。如干扰素的治疗，只适用于慢性乙型肝炎和急性或慢性丙型肝炎，它可阻断病毒的增殖，而终止肝脏炎症的发展，急性乙型肝炎或甲型肝炎不必用干扰素，以免造成药物和经济的浪费。 2.淤胆型病毒性肝炎可加用肾上腺皮质激素治疗。 [A] 常规用药 : 联苯双酯 合三 齐墩果酸 可选用药 : 谷氨酸钠 核糖核酸水飞蓟素 [C] 特选用药 : 干扰素 人白细胞干扰素 人纤维母细胞干扰素预防：a href=&www.nurser/artt/Article_Print.asp?ArticleID=1648& target=&_blank&www.nurser/artt/Article_Print.asp?ArticleID=1648/a.
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慢性病毒性肝炎的治疗原则慢性病毒性肝炎是指名种病因所致的持续肝脏坏死和炎症超过6个月，并伴有血清转氨酶(ALT、AST)增高。在国内以慢性乙型和丙型为最常见的原因之一，但是也应注意到药物、代谢异常(如脂肪肝)、酒精中毒、自身免疫和遗传性疾病(如：肝豆状核变性，α1)抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等)在某个阶段，也属于慢性肝炎的范畴，要做好鉴别诊断。根据世界胃肠学大会和国际肝病学会的建议，慢性肝炎从病因、组织学和临床3方面进行分类和评估。慢性肝炎的药物治疗应包括病因治疗(如抗病毒)，改变病理和病理生理(如：抗肝纤维化，降低门静脉压力)，改善生化指标(如降低ALT，提高血浆白蛋白)；调节免疫(如用激素治疗自身免疫性肝炎)，治疗并发症等。同时，对病人的健康教育和心理治疗也十分重要。当前在慢性病毒性肝炎治疗上由于商业操作的干扰和学术水平的滞后，存在着不少误区。相当多的中西药或治疗方法都声称具有抗病毒和免疫调节作用，实际上这些见于媒体广告中的“药物”大多是保健食品没药审批号，有些保肝药仅有降酶作用，而无实质上的抗病毒效果。有的药在细胞模型中有抗病毒作用，但在临床应用这些药物，需将剂量增加数百倍，才可能达到在细胞实验中抑制病毒的有效浓度。少药物对化学性肝损害模型有效，但病毒性肝炎的病原和发病机制与实验性肝炎截然不同，岂能将动物实验与临床试验混淆。有一些论文声称某种药或疗法有效，但经不起科学的检验和时间的考验。这种貌如客观的论文，实际是伪科学，最后自欺欺人。要克服这些误区和误导，要大力宣传循证医学，遵循药品临床试验管理规范(GCP)的原则，进行客观的、公正的和科学的试验，不受商业操作干扰。作者拟对在肝炎和肝病研究中的GCP问题，在另文中介绍。 　　在治疗慢性肝炎方面，医生应仔细听取病人的主诉和阅读各项检查结果要做到： 　　①全面了解病人患病的过程 　　②对病人目前的状况作一系统评估 　　③估计病人今后发展的趋势和预后 　　④根据以上的了解作出治疗的方案选择，包括基本策略、方法及治疗阶段 　　⑤对治疗的实施进行定期监测，并作出及时和必要的修改。临床医生对病人要具有同情心、责任性和严谨性。医生应从病人的病情、心理状态、生活质量、工作情况和家庭综合考虑，将治疗方案和方法的有效性、安全性、不足之处、可能的不良反应、经济化费等告诉病人和家属，共同商讨，最后作出双方均认可的决定。在整个治疗过程中，要做好病史及病程的记录，作为完善治疗方案的重要证据。 　　1 &慢性乙型肝炎的抗病毒治疗 　　慢性乙型肝炎临床过程和自然史取决于病毒复制周期和宿主免疫应答。其病程一般可概括为：免疫耐受期，免疫标记激活(病毒清除期)和病毒整合于宿主DNA三个阶段，但不能截然分开，有分叉。治疗的目的是能持续抑制或中止病毒的复制，减少肝细胞的损伤，改变性肝炎的自然史，阻止演变为肝硬化和肝癌。目前国际上公认和正式批准的抗乙型肝炎病毒药物为α-干扰素(IFN-α)和拉米夫定，其他一些新药在积极开发中。国内常用的免疫调节剂如：胸腺肽、免疫核粮核酸、胎盘肽、胎盘转移因子、左旋咪唑、卡介苗等，中草药制剂如：甘草酸、苦参素(氧化苦参碱)、苦参碱、猪苓多糖、云芝多糖等，均未能证实确有抗乙肝病毒的效果，需作进一步严格的双盲随机对照的临床试验(RCT)，应用循证医学(EBM)的原则进行考核。 　　1. &1抗乙肝病毒药的现况 　　理想的抗乙型肝炎病毒药，至少应具有下列特点： 　　①具有很强抑制HBV复制的效力。一般来说，服药后病人血清内病毒载量至少下降2log10-3log10以上。 　　②安全性好；长期服用毒性低，药物相关严重不良反应发生率很低，无致癌或致畸作用。 　　③作用持久，停药后发生反跳少。 　　④耐药性低、HBV发生耐药性变异株的机率低。 　　⑤同时具有激活宿主抗病毒的免疫应答。 　　⑥最终清除体内病毒，特别是能清除肝细胞和单个细胞内HBV的cccNDA。目前开发的几种核苷类新药与理想的药物尚有相当差距，但如能合理联合应用，包括与其他免疫调节剂的配合，仍可能取得较好的疗效。到2002年底，进入临床试验的核苷类药物有：阿德伟(Gilead开发)、恩替卡韦(BMS)、依曲西他平(Triangle)、Ly582563(又称MCC-478，Eli &Lilly开发)、克力夫定(Triangle)、L-Fd4C(Achillion)、LdT和valLdC(Idenix)、AM365(Amrad)和DAPD(Triangle)。其中阿德福韦(Adefovir &dipivoxil)最近已被美国FDA批准(2002年9月)上市，在国内由GSK启动，于2002年12月进行临床试验。恩替卡韦(Entecavir)国内已完成I、II期临床试验，准备启动III期临床试验。在国外已基本完成III期临床试验。过去几种曾试用于治疗慢性乙型肝炎的药物如：阿糖腺苷(单磷酸钠)、阿昔洛伟、泛昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸钠，在国外均未进入III期临床试验，已淘汰，无发展前景。国内不宜对此进行低水平重复的研究。 　　1.2 &α-干扰素(IFN-α) 　　α-干扰素系一种细胞因子，它并不直接杀灭或抑制病毒，而是作用于靶细胞的受体，激活细胞的抗病毒和免疫调节作用，发挥效果。干扰素有几种，其抗病毒活力有所不同，要仔细选用。 &　　1.2.1 &IFN的疗效 　　近期疗效：4个月疗程，显效率达30%-40%(指ALT复常，DNA阴转，HBeAg阴转)，20%达到血清转换(HBeAg阳性转为抗-HBe阳性)。1项汇总分析15个RCT共837例的结果提示，HBsAg阴转率为7.8%(对照为1.8%)，HBeAg阴转率为33%(对照为12%)，HBV &DNA转阴率为37%(对照17%)[2、3]。 　　远期疗效：凡达到HBeAg/抗-HBe血清转换病人约80%-90%持续有效，其中约30%病人可获得HBsAg阴转，HBV &DNA(PCR)阴转，但能彻底清除体内病毒者仅占少数。有一项9年长期随访的研究结果，肝硬化和肝癌的发生率降低，生存期比对照组延长。即使未达到血清转换的病人，也有实质上的好处。另一项研究表明，长期持续缓解的病人，肝组织学的进展变慢，肝硬化和肝癌的发生率降低，死于肝病的发生率减少。根据经济学分析，干扰素治疗的成本/效果和成本/效益均优于对照组。 　　影响干扰素疗效的因素：HBeAg阳性，ALT≥2ULN(正常值上限)，肝组织学坏死，炎症活动性较高，HBV &DNA轻中度增高，女性，较近期感染和无肝硬化的病人，治疗应答较好。ALT正常，HBeAg阴性，肝组织学基本正常或轻度活动，新生儿期感染，病程长，肝硬化，合并HIV或HCV者疗效差。 　　1.2.2 &病人的选择 　　①慢性乙型肝炎病人：HBeAg阳性，HBV &DNA阳性(斑点杂交法阳性，或定量法&&105拷贝/ml)，ALT≥2ULN、&&10 &ULN，胆红素小于25μM/L。②HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV &DNA阳性病人，可能为前C区变异，疗效较差，易复发。③处于免疫耐受期病人，ALT正常患者，疗效差，不宜应用。④HBeAg阳性、HBV &DNA阳性，ALT增高者，代偿期肝硬化必要时可考虑，但需慎用，不良反应大。可从小剂量开始逐浙增加。⑤失代偿性肝硬化禁用。 　　1.2.3 &剂量、疗程 　　5MU，每周3次，皮下注射。欧美用10MU，一周3次，或5MU，每日一次。疗程4-6月。 　　1.2.4 &不良反应 　　流感样症状、乏力、厌食、关节疼痛、体重减轻、脱发、白细胞和/或血小板减少、抑郁、睡眠差、激动、自身抗体和自身免疫病等。 　　1.3 &拉米夫定(Lamivudine,3TC,贺普丁) 　　 　　作用机制为抑制病毒DNA聚合酶(反转录酶)，和阻止病毒的复制。但不能清除细胞内HBV的cccDNA，故停药后，又可能出现病毒复制。长期应用，在宿主的免疫应答配合下，可达到长期的稳定，HBeAg/抗-HBe的转换，ALT正常，肝细胞学明显改善。 　　1.3.1 &疗效 　 　　拉米夫定能有效地抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制，减少血液 &和肝脏内病毒的载量，从而减轻肝脏的炎症、坏死和纤维化，清除HBeAg和促进HBeAg/抗-HBe的血清转换，提高病人的生存质量。疗效与治疗前ALT水平、HBV &DNA载量、肝脏病变程度有关。一般来说疗程较长疗效也较好，但是长期治疗导致病毒出现YMDD变异的机率也相对增加。所以要平衡这个矛盾，选择合适的对象是关键。根据作者等III期临床试验3年总结，凡治疗前ALT&&2ULN者，其HBeAg阴转率和血清转换率分别为42%和34%，而ALT正常者，HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV &DNA阳性的病人仅为10%和9%(p&&0.01)。 　　1.3.2 &病人的选择 　　①慢性乙型肝炎病人，HBsAg持续阳性6个月以上，不论HBeAg阳性或阴性，HBV &DNA阳性(或&&105拷贝/ml)，年龄&&12岁，体重&&33kg，治疗前一个月至少1-2次ALT&&2ULN。 　　②非活动性慢性病毒携带者，HBsAg阳性病人，即使HBeAg和/或HBV &DNA阳性，ALT正常者，不宜治疗。应定期随访观察。 　　③慢性乙型肝炎病人，如ALT在1-2ULN之章是否需治疗，尚不明确。最好作肝活检，如组织学有明显坏死和炎症，则治疗效果好。如在过去3-6个月内ALT反复波动，至少有1-2次&&2ULN，则也可考虑治疗，否则暂缓，定期观察。 　　④失代偿性肝硬化准备作肝移植的病人，应在术前4-6周开始用拉米夫定，同时在术中和术后加用高效价乙肝免疫球蛋白。 　　⑤失代偿性肝硬化是否可用拉米夫是一个难题。因为失代偿性肝硬化的每年死亡率约为20%-40%。拉米夫定作用是抑制病毒，不能逆转肝脏的严重病变和门静脉高压。其近期疗效取决于病人肝脏疾病的程度。治疗前血清胆红素增高明显，肌酐异常和HBV &DNA高载量者，疗效差[4]。建议应经有关领导部门及单位伦理委员会批准，在有经验的专科医师指导下，谨慎地进行临床研究和总结经验。 　　1.3.3 &剂量和用法 　　每日一次，每次1片(100mg)。减量可影响疗效。肾功能不全者，根据血清肌酐和肌酐清除率调整剂量。 　　1.3.4 &疗程和停药 　　对于HBeAg阳性病人，疗程至少1年，如无不良反应，可延长到出现HBeAg/抗-HBe血清转换，斑点杂交法HBV &DNA阴性(或PCR定量法病毒载量&&105拷贝/ml)，再继续服用6个月，然后停药，约60%-80%病人可持续有效。对HBeAg阴性病人如果有效，至少需治疗2年或以上，血清病毒载量&&105拷贝/ml的可再用拉米夫定治疗，仍可有效。至于停药后临床与可能出现ALT反跳或病情加重的现象，其结果最终取决于病人治疗前肝脏代偿功能。对一般慢性肝炎而言，即使反跳或复发，经适当处理，能渡过难关。如肝脏病变严重，失代偿者，可发生严重后果。所以治疗前对病人做全面的评估和选择，以及治疗中加强观察，十分重要[5]。 　　1.3.5 &病毒的变异及临床处理 　　长期应用拉米夫定，由于病毒对药物的选择作用，可出现变异，主要的变异是HBV聚合酶的活性区发生YMDD(酪-蛋-门冬-门冬氨酸)，其蛋氨酸(M)被颉氨酸或异亮氯基酸所取代(M552V，M551I)，这往往同时伴有528位亮氨酸被蛋氨酸所取代。HBV发生YMDD变异后对拉米夫定可能发生耐药，临床上可有HBV &DNA增高，ALT反跳伴有临床症状加重。但并不一定有临床恶化和复燃。一般不应停药，仍应继续用拉米夫定，大多数病人仍可持续有效或稳定。对少数病情加重和失代偿的病人，加强支持和对症治疗。 　　1.3.6 &需进一步研究的问题 　　失代偿性肝硬化如有病毒明显复制能否用拉米夫定。首先要明确拉米夫定是抗病毒药，不能逆转肝脏结构终末期的改变及其并发症，肝移植是首选的治疗。其次，失代偿性肝硬化预后差，合理应用拉米夫定可提高近期生存率，但不能改变其结局。另一方面，应用拉米夫定时出现的病毒YMDD变异，可能使病情恶化，使临床处于两难的境地，因此如何合理应用，要权衡利弊，审时度势，经医院行政管理部门和伦理委员会同意，与病人及家属说明后作出明智的选择。 　　1.3.7 &联合用药 　 　　国外几个大系列的随机对照研究并未证明拉米夫定联合干扰素能提高疗效，反之不良反应发生增高。联合用药应有明确的理论依据，遵循我国GCP原则，经有关领导部门的批准，根据循证医学原则设计方案，才可实施。目前已出现不少盲目合并用药的现象，这些没有事实依据的联合用药，如三联、四联、五联疗法等，不仅浪费了资源，并已出现一些严重的不良反应，对此不能给予支持。 &　　2 &慢性丙型肝炎的抗病毒治疗 　　丙型肝炎特别是慢性丙型肝炎的治疗。以重组α干扰素为首选。近10年来，慢性丙型肝炎的治疗历经了5个阶段，疗效显著提高(见表1)。 　　2.1 &病人的选择 　　①抗-HCV阳性，HCV &RNA阳性，ALT增高的慢性丙型肝炎病人。②抗-HCV阳性，HCV &RNA阳性，ALT增高的丙型肝炎所致的代偿性肝硬化。③抗-HCV阳性，HCV &RNA阳性，ALT正常的人一般不宜治疗。可作肝活检如坏死、炎症或肝纤维化明显可考虑治疗。④仅抗-HCV阳性，HCV &RNA阴性病人，不宜治疗。⑤急性丙型肝炎病人，抗-HCV阳性，HCV &RNA阳性，ALT增高者，单用干扰素治疗效果好，疗程一般只需6个月。 治疗方 &持续病毒应答率(SVR) &干扰素3MU &tiw*6月 &12%-15% &干扰素3Mu &tiw*12月 &15%-25% &PGE干扰素180μg/d*12月 &44%-69% &干扰素3Mu &tiw*12月 利巴书林(0.8-1.2g/d)*12月 &33%-47% &PEG干扰素18μg/d*12月 利巴韦林0.8-1.2g/d*12月 &&&45%-75% &　2.2禁忌证 　失代尝性肝硬化，骨髓抑制，未控制的糖尿病，自身免疫或自身免疫性肝炎，忧郁症，甲状腺疾病，肾功能不全，精神病患者。 　　2.3 &疗效及评估 　　疗效评估的终点可分为：治疗结束的疗效(ETR)和停药6个月后的持续疗效(SR)。 　　评估指标包括：肝脏生化功能(ALT)，病毒载量(PCR定性阴性或定量&&50IU/ml)和肝细胞织学评估(METAVIR评分)。以持续病毒应答率(SVR，Sustained &Virological &Response)为最重要的临床疗效指标[6]。凡达到SVR者，其肝功能、肝组织学和生活质量均显著改善，肝硬化和肝癌发生率明显减少。 　2.4 &药物的选择 　国内供应的α-干扰素(IFN-α)有：IFN-α2a,IFN-α2b,IFN-α1b和重组复合干扰素(CIFN)，前3者用量为3MU，后者为9μg或15μg，均为皮下注射、每周3次(tiw),疗程12个月。合并应用口服利巴韦林(800-1200mg/d), &利巴韦林剂量应根据体重适当调整，中国人大多用800-1000mg/d.目前欧美国家以应用聚乙二醇化干扰素(PEGIFN)联合利巴韦林为首选[7]。如病人因明显贫血，不适应利巴韦林，则可单用PEG &IFN。PEG &IFN有2种，为PEG &IFN-α2a(Pegsys)和PEG &IFN-α2b(PEG &Intron &A),分子量分别为40 &kD和12kD，清除半衰期分别为77h-90h和36h-40h,由于PEG &IFN在血内存留时间长，可持续抑制病毒，仅需每周注射1次。PEG &IFN-α2a &的剂量为180μg，PEG &IFN-α2b &剂量为0.5-1.0μg/kg。PEG &IFN在国外已批准治疗慢性丙型肝炎，国内预计在2003年第3季度上市。 　　2.5 &影响疗效的因素 　　年龄、性别、病毒基因型、血液病毒载量、肝纤维化程度、饮酒、合并HIV感染、脂肪肝等，均影响疗效。特别是基因型的影响最大，基因为2、3型的疗效比1、4、5或6型为优，病毒载量&&3.5*106拷贝/ml者的疗效比大于此数字者为好[8]。 　　2.6不良反应 　　干扰素的不良反应见前，但由于疗程长，更应严密观察其不良反应，特别对精神神经系、血液系、甲状腺和自声免疫病。合并用利巴韦林可发生溶血性贫血，如血红蛋白比疗效前减少10%或以上，考虑减量，如血红蛋白减少到≤50g/L,则应停用。 　　2.7几个要研究的问题 　　早期停药：如治疗3个月后，HCV &RNA下降不显著(&&102拷贝/ml)，就应考虑停用。再继续原方案治疗，达到SVR的机会很小，应该改用其他方案。复发和无效病人的再治疗：复发是指ETR有效，停药后又复发，这时再用IFN或PEG &IFN加利巴韦林仍可有效，疗程可延长到18-24个月，需注意不良反应。无效系指在治疗期间，不出现病毒应答的疗效，这时应改换方案。肝移植后发生丙肝的治疗：原则上与慢性丙型肝炎相同，但疗效不一定很好。合并HIV感染；首先应考虑病人的免疫状态，如临床稳定期，CD4&&200μl，用IFN或PEG &IFN加利巴韦林可有效。 　　3.5 &偶然再次给药，又发生肝损害 　 　　3.6 &可出现嗜酸性粒细胞增多(&&6%) 　　3.7 &有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理与临床征象 　　3.8 &药物诱导淋巴细胞转化试验假阴性多，有诱发肝功能衰竭的危险，我国少用。 　　4 &治疗原则 　　4.1 &停用可疑损肝药物 　　4.2 &给予护肝治疗，包括维生素等支持治疗(一般同肝炎)，如病情严重可使用人工肝 　　4.3 &应用特殊解毒剂，如N-2酰半胱氨酸、还原型谷胱甘肽(泰特、古拉丁)、凯西莱、肝泰乐、易善复(必需磷脂)等。N-2酰半胱氨酸可降低扑热息痛所致急性肝衰病死率。 　　4.4 &药物性胆汁淤积，可选用腺苷蛋氨酸(思美泰)500-1000mg静滴，qd,熊去氧胆酸300-600mg/d，短程肾上腺皮质激素，苯巴比妥(酶诱导作用)，消胆胺8-12g/d。可选用。 　　5 &常见引起肝损药物 　　5.1 &抗菌药物 &青霉素G仅有少数报道，半合成青霉素中有可能引起肝损者，如阿莫西林、苯唑西林(青Ⅱ)、羧苄西林钠、红霉素、四环素、磺胺药、呋喃妥因、氯霉素、克林霉素、灰黄霉素、酮康素、异烟肼、利福平、氨苯砜等，PAS能引起5%病例的药物性过敏反应，1%患者表现为淤胆型肝炎。酮康唑引起肝损的报告已千余例，主要是淤胆，有数例引起死亡。氟孢嘧啶也有肝损的报道。 　　5.2 &解热镇痛药 &对乙酰氨基酚、卡马西平、阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康、消炎痛均可引起淤胆性肝炎，水杨酸类可引起脂肪肝。 　　5.3 &镇静类药 &安定、苯巴比妥、氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、丙戊酸、苯妥因钠、三氯双铜等 　　5.4 &心血管药 &肼苯达嗪、巯甲丙脯酸(卡托普利)、硝苯地平、心得安、胺碘酮、洛伐他丁、心舒宁；降脂药中吉非罗齐、非诺贝特 　　5.5 &降糖药 &格列齐特、甲苯磺丁脲(甲糖宁)、氯磺丙脲、氯磺丁脲、优降糖、美他已脲，妥拉磺尿 　　5.6 &抗甲状腺药 &甲(丙)基硫氧嘧啶、甲亢平(卡比巴唑)、他巴唑 　　5.7 &H2受体阴滞剂 &如西米替丁、雷尼替丁等 　　5.8 &抗癌药 &氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺、长春新碱、依托泊甙 　　5.9 &性激素药 &已烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬、孕酮、睾酮等 　　5.10 &麻醉药 &氨烷以及咖啡因、茶碱等。 　　6 &引起肝损中草药 　　6.1 &药物 　　6.1.1 &植物类 &黄药子、川楝子、望江南子、油桐子、苍耳子、蓖麻子、雅胆子、雷公藤、龙葵、番泻叶、大黄、泽泻、山道年蒿、红茴香、桑寄生、姜半夏、棉籽、薄黄、千里光、紫金牛、农吉利(野百合)、白芨、元胡、防已、金不换、艾叶、虎杖、石榴皮、酸枣根皮、五倍子、巴豆、相思子、贯众、欧亚薄荷、地榆、水田七、土三七、苏铁、芸香、冬青叶、四季青、桑树、丁香、合欢皮、土荆芥、大枫子、天花粉、猫尾草、肉豆蔻、麦角、商陆、罂粟、乌头、常山、石蒜、麻黄、黄芩、广豆根、芫花、蛇莓、白果、及已。 &　　6.1.2 &动物类 &红娘子、鱼胆、青娘子、斑蝥、蜈蚣、穿山甲等。 　　6.1.3 &矿物类 &胆矾、黄丹(密陀僧)、硫磺、雄黄、砒霜等。 　　6.1.4 &中成药 &壮骨关节丸服20-40d可发生药物性肝病、大活络丸、六神丸(蟾素)、首乌片、甘草片(30-40片/d-100片/d出现肝损)、复方青黛丸、小柴胡汤、蟾皮胶囊、牛黄解毒片、疳积散、百消丹、消核丸等。 　　6.1.5 &注射液：参麦、复方丹参针、四季青、双黄连等注射液均有报道致肝损。 　　6.1.6 &外用药：虎杖、老虎节、石榴皮、黄沧叶、按叶、地榆、酸枣根皮、五倍子等实验对肝脏有严重损害，近报道老虎节引起重肝5例，故外用药也不容忽视。 　　6.2 &引起肝损的可能原因 　　6.2.1 &中草药本身 &成分十分复杂，产地、种植、采集、加工、炮制、运输、贮存等多环节中均可污染及影响成分变化及药效、剂量、用法(如静注、肌注)，方剂与成药，药味过多成分更复杂，相互作用的产物影响等。 &　　6.2.2 &人为因素 &认为中草药无毒性，长期服用，误导误用，人为扩大偏方、秘方疗效，病人不遵医嘱，自服或误服某些有毒的中草药，机体的状态(营养、年龄、免疫功能、疾病情况、过敏体质、遗传背景等)，个别医生不懂药理，乱配、滥用，几十味组成一方。要慎记“见药三分毒”的古训，中病即止，不滥用、不随意超量使用，不盲目使用“土方”、“秘方”。
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